一种透皮给药系统及其制备方法与应用与流程

1.本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种透皮给药系统及其制备方法与应用。


背景技术：

2.类风湿关节炎(ra)是一种病因复杂的炎症性自身免疫性疾病。在ra发病过程中，炎性细胞因子、炎性细胞及成纤维滑膜细胞(flss)相互作用，致使血管翳形成及滑膜增生，此外氧化应激在其病理中也发挥重要作用，最终导致软骨下骨质及软骨破坏。
3.甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂，可抑制嘌呤和嘧啶的代谢，具有减少抗原依赖t淋巴细胞增殖，增加细胞外腺苷释放，促进腺苷介导的抑制炎性反应的作用，它服用方便，价格低廉，是现阶段临床上治疗类风湿关节炎的一线用药，但是长期用药会引起肝脏，肾脏损害等副作用。并且，现有甲氨蝶呤通常以注射的方式使用，这种使用方式不仅易带来皮肤创伤，而且容易产生肝脏首过效应。
4.因此，现有技术还有待于改进和发展。


技术实现要素：

5.鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种透皮给药系统及其制备方法与应用，旨在解决现有甲氨蝶呤用于治疗类风湿关节炎时效果较差、且副作用较大的问题。
6.本发明的技术方案如下：
7.一种透皮给药系统的制备方法，其中，包括步骤：
8.提供聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒；
9.制备pdms阴模；
10.将甲氨蝶呤、高分子材料和所述聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒混合后，加入到所述pdms阴模中进行干燥处理，脱模后形成包含甲氨蝶呤和聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒的微针贴片，即制得所述透皮给药系统。
11.所述透皮给药系统的制备方法，其中，所述聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒的制备包括步骤：
12.将氨水、乙醇、去离子水在室温条件下进行搅拌后，再加入盐酸多巴胺和去离子水继续搅拌反应，离心后用去离子水洗涤并干燥，制得聚多巴胺纳米球；
13.将所述聚多巴胺纳米球分散在去离子水中并加入高锰酸钾与浓硫硫酸搅拌，得到混合溶液；
14.在80
‑
100℃条件下对所述混合溶液进行搅拌处理，反应得到聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒。
15.所述透皮给药系统的制备方法，其中，所述pdms阴模的制备包括步骤：
16.按照微针的形状、数量、大小，采用3d打印技术制备微针贴片阳模；
17.将聚二甲基硅氧烷溶液倒入所述微针贴片阳模中进行固化处理，剥离后得到pdms
阴模。
18.所述透皮给药系统的制备方法，其中，所述高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸和透明质酸中的一种或多种。
19.所述透皮给药系统的制备方法，其中，所述聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒的粒径为100
‑
300nm。
20.所述透皮给药系统的制备方法，其中，所述微针贴片由n*m个微针组成，相邻微针之间的中心间距为50
‑
200μm，每个微针的高度为500
‑
700μm，m和n均为大于等于2的整数。
21.所述透皮给药系统的制备方法，其中，所述微针贴片中甲氨蝶呤的含量为10
‑
100mg。
22.所述透皮给药系统的制备方法，其中，所述干燥处理包括在真空干燥箱中以50
‑
70℃干燥2小时或室温下干燥22
‑
26小时。
23.一种透皮给药系统，其中，采用本发明所述透皮给药系统的制备方法制得。
24.一种透皮给药系统的应用，其中，将本发明所述的透皮给药系统用作治疗类风湿关节炎的药物。
25.有益效果：本发明提供了一种透皮给药系统的制备方法，通过将甲氨蝶呤、高分子材料和所述聚多巴胺复合二氧化锰(pda@mno2)纳米颗粒混合后，加入到所述pdms阴模中进行干燥处理，形成包含甲氨蝶呤和聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒的微针贴片，即制得所述透皮给药系统。所述透皮给药系统能够有效将甲氨蝶呤及pda@mno2纳米颗粒递送至皮肤中，不仅可以减轻甲氨蝶呤的副作用，而且可通过pda@mno2纳米颗粒去除活性氧可进一步提升类风湿关节炎的治疗效果，且还可通过锰离子实现mri成像增强，从而实现对类风湿关节炎的成像诊断。
附图说明
26.图1为本发明一种透皮给药系统的制备方法的流程图。
27.图2为本发明实施例1中一种微针透皮给药系统的制备方法示意图。
28.图3为实施例1中制得的微针贴片在猪皮使用后的示意图。
29.图4为实施例1中制得的微针贴片中甲氨蝶呤的紫外吸收图。
30.图5为实施例1中制得的所述纳米颗粒pda@mno2的透射电镜图。
31.图6为实施例1中制得的微针透皮贴片治疗类风湿性关节炎的效果图，其中，各实验组为阴性实验组(control)、阳性实验组(sa)、口服药物组(oral mtx)、微针给药组(mtx mns)、包含粒子给药组(nps mns)。
32.图7为实施例1中制得的微针透皮贴片治疗类风湿关节炎的小鼠血清中炎性因子tnf
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a及il
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1b含量。
具体实施方式
33.本发明提供一种透皮给药系统及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
34.请参阅图1，图1为本发明提供的一种透皮给药系统的制备方法较佳实施例的流程
图，如图所示，其包括步骤：
35.s10、提供聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒；
36.s20、制备pdms阴模；
37.s30、将甲氨蝶呤、高分子材料和所述聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒混合后，加入到所述pdms阴模中进行干燥处理，脱模后形成包含甲氨蝶呤和聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒的微针贴片，即制得所述透皮给药系统。
38.本实施例将治疗类风湿性关节炎的药物甲氨蝶呤和pda@mno2纳米颗粒结合微针透皮给药技术，制得所述透皮给药系统，利用微针贴片穿透皮肤角质层，从而在皮肤表面产生微细管道，最终实现将甲氨蝶呤和pda@mno2纳米颗粒递送至皮肤深层进入全身循环给药系统。本实施例通过微针透皮技术可极大地提高治疗类风湿性关节炎的给药效率，避免肝脏首过消除作用；而且可通过pda@mno2纳米颗粒去除活性氧可进一步提升类风湿关节炎的治疗效果，且还可通过锰离子实现mri成像增强，从而实现对类风湿关节炎的成像诊断。
39.具体来讲，本实施例制备的透皮给药系统是以微针贴片的方式将目标药物(甲氨蝶呤及pda@mno2纳米颗粒)经皮吸收，通过毛细血管进入人体血液循环而发挥治疗作用的给药技术，所述微针贴片通过刺穿人体皮肤角质层而不接触神经末梢，可实现目标药物的无痛透皮给药，本实施例提供的给药方式可以有效的防止肠道副作用并且可以有效避免肝脏首过效应。
40.在本实施例中，用于治疗类风湿关节炎的目标药物除了甲氨蝶呤之外，还包括聚多巴胺，所述聚多巴胺(pda)是一种人工黑色素，其具有多种还原基团包括茶酚和亚胺，可以有效去除活性氧(ros)和cox
‑
2，从而改善类风湿关节炎的微环境，从而达到去氧化效果。进一步地，所述pda具有较强的金属粒子螯合能力，通过在pda表面包裹二氧化锰，在类风湿关节炎微酸环境下，所述锰离子可增强mri对比度，从而实现对ra的成像诊断。
41.在一些实施方式中，所述聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒的制备包括步骤：将氨水、乙醇、去离子水在室温条件下进行搅拌后，再加入盐酸多巴胺和去离子水继续搅拌反应，离心后用去离子水洗涤并干燥，制得聚多巴胺纳米球；将所述聚多巴胺纳米球分散在去离子水中并加入高锰酸钾与浓硫硫酸搅拌，得到混合溶液；在80
‑
100℃条件下对所述混合溶液进行搅拌处理，反应得到聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒。
42.在一些实施方式中，所述pdms阴模的制备包括步骤：按照微针的形状、数量、大小，采用3d打印技术制备微针贴片阳模；将聚二甲基硅氧烷溶液倒入所述微针贴片阳模中进行固化处理，剥离后得到pdms阴模。
43.在一些实施方式中，所述高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸和透明质酸中的一种或多种，但不限于此。
44.在一些实施方式中，所述聚多巴胺复合二氧化锰纳米颗粒的粒径为100
‑
300nm，但不限于此。
45.在一些实施方式中，所述微针贴片由n*m个微针组成，相邻微针之间的中心间距为50
‑
200μm，每个微针的高度为500
‑
700μm，m和n均为大于等于2的整数。
46.在一些实施方式中，所述微针贴片中甲氨蝶呤的含量为10
‑
100mg，但不限于此。
47.在一些实施方式中，所述干燥处理包括在真空干燥箱中以50
‑
70℃干燥2小时或室温下干燥22
‑
26小时。
纳米颗粒。
67.2、pdms阴模的制备：
68.按照微针的形状、数量、大小，采用3d打印技术制备微针贴片阳模；将聚二甲基硅氧烷溶液倒入所述微针贴片阳模中进行固化处理，剥离后得到如图2所示的pdms阴模。
69.3、微针贴片的制备：
70.如图2所示，将甲氨蝶呤及纳米粒子pda@mno2与20％的聚丙烯酸水凝胶混合后加入到所述pdms阴模中，通过抽真空，在
‑
0.1mpa真空处理10min，得到微针阵列；
71.将微针阵列中的气泡使用枪头进行去除后放入真空干燥箱中，60℃下干燥2小时，脱模制成微针贴片，即制得所述透皮给药系统，所述微针贴片由5*5个微针组成，相邻微针之间的中心间距为50μm，每个微针的高度为700μm。
72.实施例3
73.一种透皮给药系统的制备方法
74.1、pda@mno2纳米颗粒的制备：
75.将2ml氨水、40ml乙醇、90ml去离子水在室温条件下搅拌0.5h，然后加入0.5g的盐酸多巴胺(da)、10ml去离子水，搅拌24小时，离心后用妻离子水洗涤3次，70℃干燥24小时，制得聚多巴胺(pda)纳米球；
76.将50mgpda分散在去离子水中加入0.5g高锰酸钾与50ml浓硫硫酸搅拌30min，然后转至烧瓶中继续在90℃下搅拌1h，用去离子水洗涤3次后，70℃干燥24小时，制得pda@mno2纳米颗粒。
77.2、pdms阴模的制备：
78.按照微针的形状、数量、大小，采用3d打印技术制备微针贴片阳模；将聚二甲基硅氧烷溶液倒入所述微针贴片阳模中进行固化处理，剥离后得到如图2所示的pdms阴模。
79.3、微针贴片的制备：
80.如图2所示，将甲氨蝶呤及纳米粒子pda@mno2与20％的透明质酸水凝胶混合后加入到所述pdms阴模中，通过抽真空，在
‑
0.1mpa真空处理10min，得到微针阵列；
81.将微针阵列中的气泡使用枪头进行去除后放入真空干燥箱中，60℃下干燥2小时，脱模制成微针贴片，即制得所述透皮给药系统，所述微针贴片由5*10个微针组成，相邻微针之间的中心间距为100μm，每个微针的高度为600μm。
82.实施例4
83.以实施例1制备的透皮给药系统为例，将实施例1制得的微针贴片在猪皮上按压后，得到如图3所示的结果图，从图3可以看出微针贴片可有效穿破皮肤。
84.对实施例1中制得的微针贴片中甲氨蝶呤进行紫外吸收测试，结果图4所示，从图4可以看出微针中甲氨蝶玲的含药量。
85.对实施例1中制得的pda@mno2纳米颗粒进行透镜电镜拍照，结果如图5所示，从图5可以看出mno2成功附着在pda表面。
86.使用实施例1制得的微针阵列对类风湿性关节炎模型的小鼠进行协同治疗。在实验的2、4、6天将微针阵列在小鼠大腿侧垂直皮肤按压，使得微针插入皮肤内，保持压力10min。每天使用游标卡尺测量小鼠的足厚。根据公式计算肿胀的比值：当天足厚/造模前足厚。结果如图6所示，从图6可以看出使用微针组治疗小鼠足厚的肿胀比例最小，治疗效果最
好。
87.第7天，处死小鼠后取血，测量tnf
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a及il
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1b含量，结果如图7所示，从图7可以看出使用微针组治疗后炎性因子降幅最高，去炎效果最好。
88.应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。