用于眼用制剂的流量控制的装置和方法与流程

用于眼用制剂的流量控制的装置和方法
交叉引用
1.本技术要求2019年3月28日提交的美国临时申请号62/825,176和2020年3月23日提交的美国临时申请号62/993,418的权益，前述申请中的每一个通过引用整体并入本文。


背景技术：

2.本公开总体上涉及用于从包含治疗剂的流体中去除防腐剂和移除防腐剂的系统和方法。
3.在至少一些方面，从包含针对眼睛的治疗剂的流体中去除防腐剂的其他方法可能较不理想。患有慢性疾病的患者可以每天滴注滴眼剂，例如用于治疗青光眼。为了防止细菌生长，市售滴眼剂制剂通常使用防腐剂，以解决可能的细菌污染。
4.尽管已经提出了防腐剂去除装置，但是至少在某些情况下，这样的方法可能较不理想，并且过于复杂。例如，防腐剂的浓度在反复使用后可能不是稳定的。
发明领域
5.本公开涉及用于从包含治疗剂的流体中去除防腐剂的装置和方法。与其他方法相比，这些设备和方法提供了各种优点和改进，用于从包含治疗剂的流体中去除防腐剂。例如，防腐剂去除装置可能过于复杂，并且不经意地降低贮存器中的制剂内的防腐剂的浓度和/或在给药期间去除治疗剂。因此，本文公开了本文提供了提供技术方案的设备和方法，以解决其他方法上述缺点中的至少一些，并在基本上保持治疗剂的同时减少滴眼液中的防腐剂。
6.所述装置可以以多种方式构造并且可以包括喷嘴，所述喷嘴被构造成利用喷嘴将治疗剂递送到眼睛。目前公开的方法和设备可以在基本上保持治疗剂的同时减少滴眼液中的防腐剂，其中瓶中防腐剂的浓度变化很小。这可以用装配在挤压瓶的端部上的喷嘴来实现，该挤压瓶控制到患者的流动滴眼液。尽管参考了用与容器联接的喷嘴对眼睛的治疗，但是本文公开的方法和装置可以以多种方式被构造成例如利用可植入装置、与针头联接的注射器和静脉内药物递送将治疗剂递送到身体的许多位置。
7.在一方面，提供了一种用于可压缩瓶的流量控制装置。所述流量控制装置可以包括：贮存器，所述贮存器包括安设在其中的眼用制剂，所述眼用制剂包括眼用试剂和防腐剂；安设在所述贮存器的嘴处的贮存器接口，所述贮存器接口包括一个或多个孔，在所述贮存器接口中的所述一个或多个孔流体地连接所述贮存器的内部和所述贮存器的外部；喷嘴，所述喷嘴包括出口和喷嘴帽，所述喷嘴帽包括一个或多个孔，所述喷嘴帽中的所述一个或多个孔流体地连接所述出口和所述喷嘴的面向贮存器的表面；以及旋转轴，其中所述喷嘴围绕所述旋转轴相对于所述贮存器的旋转将所述贮存器接口中的所述一个或多个孔与所述喷嘴帽中的所述一个或多个孔对准。
8.在一些实施方式中，所述流量控制装置还包括安设在所述喷嘴的内部容积中的聚合物基质，所述聚合物基质包括来自所述眼用制剂的防腐剂的吸收分子。在一些实施方式
中，所述贮存器接口的旋转防止所述眼用制剂在所述喷嘴的所述内部与所述贮存器之间的流动，从而稳定所述眼用制剂中的所述防腐剂的浓度。在一些实施方式中，所述流量控制装置还包括瓶盖，其中所述瓶盖围绕旋转轴相对于所述贮存器的旋转使所述喷嘴围绕旋转轴相对于所述贮存器旋转。在一些实施方式中，所述喷嘴包括在面向瓶盖的表面上的第一个或多个脊部，所述第一个或多个脊部可以被所述瓶盖接纳。在一些实施方式中，所述瓶盖包括在所述瓶盖的内表面上的一个或多个对准通道，所述喷嘴帽的面向瓶盖的表面上的所述第一个或多个脊部接纳在所述一个或多个对准通道内。在一些实施方式中，所述喷嘴包括在面向贮存器的表面上的第二个或多个脊部，所述第二个或多个脊部可以被所述贮存器接纳。在一些实施方式中，所述贮存器包括一个或多个旋转引导件，在面向贮存器的表面上的所述第二个或多个脊部被所述一个或多个旋转引导件接纳。在一些实施方式中，被所述旋转引导件接纳的在所述瓶面向表面上的所述第二个或多个脊部限制所述喷嘴相对于所述贮存器接口的旋转角度。在一些实施方式中，所述瓶盖包括螺帽。
9.在一些实施方式中，所述贮存器接口还包括一个或多个对准突片，并且其中所述贮存器的所述嘴包括一个或多个对准通道，其中所述一个或多个对准突片接纳在所述一个或多个对准通道内，从而旋转地固定所述贮存器接口相对于所述贮存器的取向。在一些实施方式中，所述喷嘴帽相对于所述喷嘴旋转地固定。在一些实施方式中，所述流量控制装置还包括安设在所述喷嘴内的过滤器。在一些实施方式中，所述聚合物基质包括聚甲基丙烯酸羟乙酯(phema)、聚甲基丙烯酸羟乙酯
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共
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甲基丙烯酸或其组合。在一些实施方式中，所述聚合物基质包括选自甲基丙烯酸羟乙酯(hema)、甲基丙烯酸(maa)、n
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乙烯基吡咯烷酮(nvp)、二甲基丙烯酰胺(dma)、甲基丙烯酸叔丁酯(tbm)以及甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基硅氧烷)硅烷(tris)的至少一个单体。在一些实施方式中，所述眼科药剂包括马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定、比马前列素、盐酸四氢唑林，或奥洛他定中的至少一个。在一些实施方式中，所述眼科药剂包括马来酸噻吗洛尔和酒石酸溴莫尼定。在一些实施方式中，所述防腐剂包括苯扎氯铵、sofzia或pumite中的至少一个。在一些实施方式中，所述贮存器包括小于100毫升的眼用制剂。
10.在另一方面，本公开内容提供了一种控制眼用制剂中防腐剂浓度的方法。所述方法包括：接纳本文任何方面或实施方式所述的瓶并相对于所述贮存器旋转所述喷嘴或所述瓶盖。
11.在另一方面，本公开内容提供了一种制造本文任何方面或实施方式所述的流量控制装置的方法。所述方法可以包括：用所述眼用制剂填充所述贮存器；将所述贮存器接口放在所述贮存器上；将所述喷嘴帽放在所述喷嘴上；并将所述喷嘴放在所述贮存器的所述嘴处。在一些实施方式中，所述方法还包括将瓶盖放在所述喷嘴上。
12.在另一方面，套件包括本文任何方面或实施方式所述的流量控制装置，并且提供了包装。在一些实施方式中，所述套件还包括标签，其中所述标签包括安设在所述贮存器内的所述眼用制剂的内容物的指示。
13.在另一方面，本公开内容提供了一种用于递送眼用制剂的流量控制装置。所述装置可以包括：贮存器，所述贮存器包括安设在其中的眼用制剂，所述眼用制剂包括眼用试剂和防腐剂；喷嘴，所述喷嘴包括：出口，包括防腐剂去除装置的内部容积，和将所述内部容积与所述喷嘴的外部流体地连接的一个或多个喷嘴孔；以及贮存器接口，所述贮存器接口包
括一个或多个贮存器孔，其中在所述喷嘴相对于所述贮存器接口的旋转或平移时，所述一个或多个喷嘴孔与所述一个或多个贮存器孔流体地连接。
14.在一些实施方式中，所述防腐剂去除装置包括聚合物基质，所述聚合物基质包括来自所述眼用制剂的所述防腐剂的吸收分子。在一些实施方式中，在所述喷嘴的旋转或平移时，所述一个或多个喷嘴孔与所述一个或多个贮存器孔流体地断开，从而防止所述眼用制剂在所述喷嘴的所述内部容积与所述贮存器之间的流动，并稳定所述眼用制剂中的所述防腐剂的浓度。
15.在一些实施方式中，所述装置还包括瓶盖，其中所述瓶盖相对于所述贮存器的旋转来使所述喷嘴相对于所述贮存器接口旋转或平移。在一些实施方式中，当移动到闭合状态时，所述瓶盖产生可听见或可触知的咔哒声。在一些实施方式中，所述瓶盖包括封闭组件，所述封闭组件抵抗儿童的操纵。
16.在一些实施方式中，所述喷嘴包括邻近所述出口的出口过滤器。在一些实施方式中，所述出口过滤器包括网格或筛网。在一些实施方式中，所述喷嘴包括邻近所述一个或多个喷嘴孔的入口过滤器。在一些实施方式中，所述入口过滤器包括网格或筛网。
17.在一些实施方式中，所述装置还包括瓶盖，其中当移除所述瓶盖时，一个或多个喷嘴孔与所述一个或多个贮存器孔对准，并且其中当所述瓶盖耦合到所述喷嘴时，一个或多个喷嘴孔不与所述一个或多个贮存器孔对准。在一些实施方式中，当移除所述瓶盖时，所述喷嘴处于对准的旋转位置。在一些实施方式中，所述瓶盖围绕旋转轴相对于所述贮存器的旋转使所述喷嘴围绕旋转轴相对于所述贮存器旋转。在一些实施方式中，所述喷嘴包括在面向瓶盖的表面上的第一个或多个脊部，所述第一个或多个脊部可以被所述瓶盖接纳。在一些实施方式中，所述瓶盖包括在所述瓶盖的内表面上的一个或多个对准通道，所述喷嘴的所述面向瓶盖的表面上的所述第一个或多个脊部接纳在所述一个或多个对准通道内。
18.在一些实施方式中，所述喷嘴包括在贮存器接口面向表面上的第二个或多个脊部，所述第二个或多个脊部可以被所述贮存器接口接纳。在一些实施方式中，所述贮存器接口包括一个或多个旋转引导件，在贮存器接口面向表面上的所述第二个或多个脊部被所述一个或多个旋转引导件接纳。在一些实施方式中，被所述一个或多个旋转引导件接纳的在所述贮存器接口面向表面上的所述第二个或多个脊部限制所述喷嘴相对于所述贮存器接口的旋转角度。
19.在一些实施方式中，当移除所述瓶盖时，所述喷嘴处于对准的平移位置。在一些实施方式中，弹簧安设在所述喷嘴与所述贮存器接口之间，并且其中当移除所述瓶盖时，所述弹簧的恢复力将所述喷嘴平移到所述对准的平移位置。在一些实施方式中，当所述瓶盖处于闭合状态时，所述喷嘴不处于所述对准位置。在一些实施方式中，当所述瓶盖处于闭合状态时，所述弹簧至少部分地压缩。
20.在一些实施方式中，所述装置进一步包括平移止动件。在一些实施方式中，所述平移止动件包括被配置成密封所述一个或多个喷嘴孔的塞子。在一些实施方式中，所述平移止动件包括用于所述瓶盖的旋转止动件。
21.在一些实施方式中，所述喷嘴包括被配置成容纳所述防腐剂去除装置的壳体，其中所述壳体相对于所述贮存器接口的外表面平移。在一些实施方式中，垫圈在所述贮存器接口与所述喷嘴之间提供流体密封。在一些实施方式中，干涉配合在所述贮存器接口与所
述喷嘴之间提供流体密封。
22.在另一方面，本公开内容提供了一种用于递送眼用制剂的流量控制装置。所述装置可以包括：贮存器，所述贮存器包括安设在其中的眼用制剂，所述眼用制剂包括眼用试剂和防腐剂；安设在所述贮存器的嘴处的贮存器接口，所述贮存器接口包括一个或多个孔，在所述贮存器接口中的所述一个或多个孔流体地连接所述贮存器的内部和所述贮存器的外部；喷嘴，所述喷嘴包括出口和喷嘴密封件，所述喷嘴密封件包括一个或多个孔，所述喷嘴帽中的所述一个或多个孔流体地连接所述出口以及朝向所述贮存器接口取向的所述喷嘴的表面；以及旋转轴，其中所述喷嘴围绕所述旋转轴相对于所述贮存器的旋转将所述贮存器接口中的所述一个或多个孔与所述喷嘴密封件中的所述一个或多个孔对准。
23.在一些实施方式中，所述装置包括安设在所述喷嘴的内部容积中的聚合物基质，所述聚合物基质包括来自所述眼用制剂的防腐剂的吸收分子。在一些实施方式中，所述喷嘴的旋转防止所述眼用制剂在所述喷嘴的所述内部与所述贮存器之间的流动，从而稳定所述眼用制剂中的所述防腐剂的浓度。
24.在一些实施方式中，所述装置还包括瓶盖，其中所述瓶盖围绕旋转轴相对于所述贮存器的旋转使所述喷嘴围绕旋转轴相对于所述贮存器旋转。在一些实施方式中，所述喷嘴包括在面向瓶盖的表面上的第一个或多个脊部，所述第一个或多个脊部可以被所述瓶盖接纳。在一些实施方式中，所述瓶盖包括在所述瓶盖的内表面上的一个或多个对准通道，所述喷嘴密封件的所述面向瓶盖的表面上的所述第一个或多个脊部接纳在所述一个或多个对准通道内。
25.在一些实施方式中，所述喷嘴包括在面向贮存器的表面上的第二个或多个脊部，所述第二个或多个脊部可以被所述贮存器接纳。在一些实施方式中，所述贮存器包括一个或多个旋转引导件，在面向贮存器的表面上的所述第二个或多个脊部被所述一个或多个旋转引导件接纳。在一些实施方式中，被所述旋转引导件接纳的在所述瓶面向表面上的所述第二个或多个脊部限制所述喷嘴相对于所述贮存器接口的旋转角度。
26.在一些实施方式中，所述瓶盖包括螺帽。在一些实施方式中，所述贮存器接口还包括一个或多个对准突片，并且其中所述贮存器的所述嘴包括一个或多个对准通道，其中所述一个或多个对准突片接纳在所述一个或多个对准通道内，从而旋转地固定所述贮存器接口相对于所述贮存器的取向。在一些实施方式中，所述喷嘴密封件相对于所述喷嘴旋转地固定。在一些实施方式中，所述装置还包括安设在所述喷嘴内的过滤器。
27.在一些实施方式中，所述聚合物基质包括聚甲基丙烯酸羟乙酯(phema)、聚甲基丙烯酸羟乙酯
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共
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甲基丙烯酸或其组合。在一些实施方式中，所述聚合物基质包括选自甲基丙烯酸羟乙酯(hema)、甲基丙烯酸(maa)、n
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乙烯基吡咯烷酮(nvp)、二甲基丙烯酰胺(dma)、甲基丙烯酸叔丁酯(tbm)以及甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基硅氧烷)硅烷(tris)的至少一个单体。在一些实施方式中，所述眼科药剂包括马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定、比马前列素、盐酸四氢唑林，或奥洛他定中的至少一个。在一些实施方式中，所述眼科药剂包括马来酸噻吗洛尔和酒石酸溴莫尼定。在一些实施方式中，所述防腐剂包括苯扎氯铵、sofzia或pumite中的至少一个。在一些实施方式中，所述贮存器包括小于100毫升的眼用制剂。援引并入
28.在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地且单独地指出通过引用并入。在通过援引并入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容相矛盾的情况下，本说明书旨在代替和/或优先于任何这样的矛盾材料。
附图说明
29.在所附的权利要求书中具体阐述本发明的新颖特征。通过参考以下详细描述以及附图，将更好地理解本发明的特征和优点，以下详细描述阐述了利用本发明的原理的说明性实施方案，在附图(本文也称“图”)中：
30.图1图示了根据一些实施方式的流量控制装置的分解图。
31.图2图示了根据一些实施方式的与可压缩瓶集成的流量控制装置的外视图。
32.图3a和图3b分别图示了根据一些实施方式的处于打开位置的流量控制装置的外视图和剖视图。
33.图4a和图4b分别图示了根据一些实施方式的处于闭合位置的流量控制装置的外视图和剖视图。
34.图5a和图5b分别图示了根据一些实施方式的处于闭合位置的喷嘴和喷嘴帽的外视图和剖视图。
35.图6a和图6b分别图示了根据一些实施方式的处于打开位置的喷嘴和喷嘴帽的外视图和剖视图。
36.图7a和图7b分别图示了根据一些实施方式的处于打开位置和闭合位置的由贮存器上的旋转引导件接纳的喷嘴的面向贮存器的表面上的脊部。
37.图8a和图8b分别图示了根据一些实施方式的喷嘴和瓶盖的外视图和剖视图。
38.图9a和图9b图示了根据一些实施方式的瓶盖的两个视图。
39.图10图示了根据一些实施方式的另一示例流量控制装置的部分分解图。
40.图11图示了根据一些实施方式的与可压缩瓶集成的图10的流量控制装置的外视图。
41.图12图示了根据一些实施方式的与可压缩瓶集成的图10的流量控制装置的剖视图。
42.图13a和图13b图示了根据一些实施方式的与可压缩瓶集成的图10的流动控制装置的喷嘴与贮存器接口之间的相互作用的侧视图。
43.图14图示了根据一些实施方式的另一示例流量控制装置的部分分解图。
44.图15a和图15b图示了根据一些实施方式的图14的流动控制装置有帽和无帽的外视图。
45.图16a、图16b分别图示了根据一些实施方式的有帽和无帽的图14的流动控制装置的剖视图。
46.图17a、图17b分别图示了根据一些实施方式的图14的流动控制装置的喷嘴组件的剖视图和外视图。
47.图18a、图18b分别图示了根据一些实施方式的图14的流动控制装置的喷嘴的剖视图和外视图。
48.图19a、图19b分别示出了根据一些实施方式的图14的流动控制装置的贮存器接口的外视图和剖视图。
49.图20图示了根据一些实施方式的图14的流量控制装置的喷嘴接口的同构视图。
50.图21图示了根据一些实施方式的图14的流量控制装置的喷嘴帽的同构视图。
51.图22a、图22b和图22c示出了根据一些实施方式的图14的流量控制装置的帽。
52.图23a、图23b和图23c示出了根据一些实施方式的图14的流量控制装置的内部帽。
53.图24a和图24b图示了根据一些实施方式的图14的包括o形环密封件的喷嘴设计的变型。
具体实施方式
54.本发明除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。本文引用的所有专利和出版物均通过引用并入本文。
55.除非另有定义，本文所使用的所有技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。如本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一”和“该”包括复数引用，除非上下文另有明确所指。本文中任何提到“或”旨在包含“和/或”，除非另有说明。
56.每当术语“至少”或“大于”或“大于或等于”在一系列两个或更多个数值中的第一个数值之前时，术语“至少”或“大于”或“大于或等于”适用于该系列数值中的每个数值。例如，大于或等于1、2或3等于大于或等于1、大于或等于2，或者大于或等于3。
57.每当术语“不超过”、“小于”，或“小于或等于”在一系列两个或更多个数值中的第一个数值之前时，“不超过”、“小于”，或“小于或等于”适用于该系列数值中的每一个数值。例如，小于或等于3、2或1等于小于或等于3、小于或等于2，或者小于或等于1。
58.如本文所用，并且除非另有指定，否则术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指处于1、2、3或4标准差以内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指处于给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％以内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指处于给定值或范围的40.0mm、30.0mm、20.0mm、10.0mm、5.0mm、1.0mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm或0.1mm以内。
59.如本文所用，术语“包含”、“包括”或其任何其他变体旨在覆盖非排他性包含，使得包含一系列元素的过程、方法、物品或装置不仅仅包括那些元素，而是可以包括未明确列出或者此类过程、方法、物品或装置所固有的其他元素。
60.如本文所用，术语“用户”、“受试者”或“患者”可互换使用。如本文所用，术语“受试者”是指动物(例如，鸟类、爬行动物和哺乳动物)、包括灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)和非灵长类动物(例如，骆驼、驴、斑马、牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)在内的哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物的年龄为0至6个月、6至12个月、1至5岁、5至10岁、10至15岁、15至20岁、20至25岁、25至30岁、30至35岁、35至40岁、40至45岁、45至50岁、50至55岁、55至60岁、60至65岁、65至70岁、70至75岁、75至80岁、80至85岁、85至90岁、90至95岁或95至100
岁。在一些实施方案中，受试者或患者是猪。在某些实施方案中，猪的年龄为0至6个月、6至12个月、1至5岁、5至10岁或10至15岁。猪的自然寿命是10
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15年。
61.术语“治疗”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病理或病况的任何标志，包括任何客观性或主观性参数，诸如消减；缓解；减轻症状或者使损伤、病理或病况对于患者而言更能忍受；减慢恶化或衰退的速度；使恶化的终点不那么虚弱；改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可基于客观性或主观性参数；包括体格检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其词形变化包括损伤、病理、病况或疾病的预防。
62.在一些实施方案中，与疾病或病症有关的“预防”可以指这样的化合物，在统计学样本中，相对于未经治疗的对照样本，该化合物可减少经治疗的样本中病症或病况的发生，或者相对于未经治疗的对照样本，该化合物可延缓病症或病况的一种或多种症状的发作或降低病症或病况的一种或多种症状的严重程度。
63.术语“有效量”是相对于不存在化合物而言，该化合物足以实现既定目的的量(例如，达到其所施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少信号通路或减少疾病或病况的一种或多种症状)。“治疗有效量”的一个示例是足以有助于治疗、预防或减少疾病的一种或多种症状的量，其也可被称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减少”(以及该短语的语法等同物)是指症状的严重程度或频率降低，或者症状的消除。具体的量可取决于治疗的目的，并且可由本领域技术人员使用已知技术来确定。
64.本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或者其他问题或并发症，且相称有合理收益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
65.术语“取代的”是指在结构的一个或多个碳或杂原子上有取代基取代氢的部分。应当理解，“取代”或“被
……
取代”包括隐含条件，即该取代根据被取代原子和取代基的允许价态，且该取代产生稳定化合物，例如其不会自发地进行诸如重排、环化、消去等转化。如本文所用，设想术语“取代的”包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环、有支链和无支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个相同或不同的取代基。为了本公开内容的目的，诸如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子价态的有机化合物的任何允许取代基。
66.在下面的详细描述中，参考了形成其一部分的附图。在图中，除非上下文另有说明，否则相同的符号通常标识相同的部件。在详细说明书、附图和权利要求中描述的说明性实施方式并不意味着是限制性的。在不脱离本文呈现的主题的范围的情况下，可以利用其他实施方式，并且可以做出其他改变。将容易理解，如本文通常描述的并在图中图示的，本公开内容的方面能够以各种不同的配置布置、替换、组合、分离和设计，所有这些均明确地设想在本文中。
67.本公开内容的方面涉及用于控制眼用制剂通过递送装置的流动的系统、方法、装置和套件。本公开内容的方面可以减少、防止或消除眼用制剂内防腐剂浓度随时间的不稳定性。本公开内容的方面可以包括可压缩瓶，诸如滴眼液瓶，或可以与可压缩瓶结合使用。
68.本文公开了一种用于递送眼用制剂的流量控制装置。装置可以包括贮存器。贮存器可以包括与贮存器一起安设的眼用制剂。眼用制剂可以包括眼用试剂和防腐剂。流动控
制装置可以包括喷嘴。喷嘴可以包括出口。喷嘴可以包括内部容积，该内部容积包括防腐剂去除装置。喷嘴可以包括将内部容积与喷嘴的外部流体地连接的一个或多个喷嘴孔。该装置可以包括贮存器接口。贮存器接口可以包括一个或多个贮存器孔。在喷嘴相对于贮存器接口的旋转或平移时，一个或多个喷嘴孔与一个或多个贮存器孔流体地连接。
69.图1图示了根据一些实施方式的示例流量控制装置的分解图。图1的示例流量控制装置的其他视图和部件在图2、图3a、图3b、图4a、图4b、图5a、图5b、图6a、图6b、图7a、图7b、图8a、图8b、图9a和图9b中图示。图10图示了根据一些实施方式的另一示例流量控制装置的部分分解图。图10的示例流量控制装置的其他视图和部件在图11、图12、图13a和图13b中图示。图14图示了根据一些实施方式的另一示例流量控制装置的分解图。图14的示例流量控制装置的其他视图和部件在图15a、图15b、图16a、图16b、图17a、图17b、图18a、图18b、图19a、图19b、图20、图21、图22a、图22b、图22c、图23a、图23b和图23c中图示。图24a和图24b图示了根据一些实施方式的另一示例流量控制装置的横截面视图。
70.除非上下文有冲突，否则本公开内容的流量控制装置的各个部分可以由各种材料制成，诸如塑料、金属、玻璃等。塑料零件可以包括各种聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯等中的一种或组合。零件可以模制、机加工、挤出、3d打印、浇铸、真空成型等，并视塑料类型而定。对准特征、突片、脊部和弹簧元件可以根据需要，例如作为加强，可选地用聚碳酸酯加强。
71.本公开内容的装置、系统和方法可以与各种几何形状的分流器组合，例如，如国际公开号wo2019/195734中公开的，其通过引用并入本文。例如，如本文所公开的喷嘴的内部容积可以包括安设在容积内的wo2019/195734的分流器的示例。
72.图1图示了根据一些实施方式的示例流量控制装置的分解图。流动控制装置可以包括喷嘴100。贮存器可以包括安设在其中的眼用制剂。眼用制剂可以包括如本文别处，例如在“眼用试剂”和“防腐剂”部分中，所述的眼用试剂和防腐剂。眼用制剂可以包括本文，例如在“溶液、乳液或悬浮液”部分中，公开的任何示例制剂。贮存器100可以包括可压缩瓶，例如市售滴眼液瓶的贮存器。在一些情况下，贮存器100可以使用通常可获得的市售瓶。在其他情况下，贮存器100可以是为特定应用(诸如本文公开的系统、方法、装置和套件)而设计的专用瓶。
73.本公开内容的贮存器可以包括内部容积，该内部容积可以包含如本文公开的眼用制剂。贮存器可以包括约2.5cc的内部容积。贮存器可以包括约8cc的内部容积。贮存器可以包括至少约0.2立方厘米(cc)、至少约0.5cc、至少约1cc、至少约1.5cc、至少约2cc、至少约2.5cc、至少约3cc、至少约4cc、至少约5cc、至少约6cc、至少约7cc、至少约8cc、至少约10cc或更多的内部容积。贮存器可以包括约0.1cc至约10cc之间、约1cc至约10cc之间、约2cc至约10cc之间、约2.5cc至约10cc之间等的内部容积。例如，8cc瓶可分配约5cc的眼用制剂。例如，2.5cc瓶可分配约2cc的眼用制剂。
74.在一些情况下，眼用制剂可以至少部分地填充贮存器的内部容积。眼用制剂可以填充贮存器内部容积的至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或更多。眼用制剂可以填充贮存器内部容积的约1％至约99％、约10％至约98％、约25％至约50％、约10％至约50％等。
75.本公开内容的贮存器可由塑料制成。塑料可以是可压缩的。塑料可以包括各种聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯等中的一种或组合。贮存器可以包括低密度聚乙烯(例如，nalgene
tm
)。
贮存器可以包括可压缩瓶的贮存器。瓶可由足够柔软的材料制成，使人能够至少部分地使贮存器的侧面塌缩，从而增加贮存器内的压力。贮存器100可以包括螺纹106。
76.流量控制装置可以包括贮存器接口150，其安设在贮存器的嘴108处。贮存器接口可以包括一个或多个孔152。贮存器接口中的一个或多个孔可以将贮存器的内部与贮存器的外部流体地连接。一个或多个孔可以包括至少1个孔、至少2个孔、至少约5个孔、至少约10个孔、至少约20个孔、至少约50个孔、至少约100个孔或更多。在一些情况下，一个或多个孔包括过滤器的开口。一个或多个孔可以包括在从约1个到约100个、从约1个到约50个、从约1个到约10个、从约5个到约100个、从约10个到约100个、从约2个到约20个的范围内的孔数目。
77.一个或多个孔可以包括至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米、至少约500微米、至少约1毫米、至少约2毫米、至少约5毫米、至少约10毫米或更大的直径。一个或多个孔可以包括约10微米与约5000微米之间、约10微米与约2500微米之间、约10微米与约1000微米之间、约10微米与约500微米之间等的孔直径。
78.如图1所图示，贮存器接口150可以包括一个或多个对准突片154。贮存器的嘴108可以包括一个或多个对准通道102，其可以接纳一个或多个对准突片。当对准突片被接纳在一个或多个对准通道内时，贮存器接口相对于贮存器的取向可以旋转地固定。
79.流动控制装置可以包括喷嘴200。喷嘴可以包括至少一个出口202和喷嘴帽250。喷嘴可以包括内部容积，该内部容积可以包括防腐剂去除装置。防腐剂去除装置可以包括如本文公开的防腐剂去除装置的任何示例，例如本文其他地方的“防腐剂去除试剂”部分中公开的防腐剂去除试剂和基质。喷嘴可以包括约0.5cc的内部容积。喷嘴可以包括约0.1cc的内部容积。喷嘴可以包括约1cc的内部容积。喷嘴可以包括至少约0.05立方厘米(cc)、至少约0.1cc、至少约0.2cc、至少约0.3cc、至少约0.4cc、至少约0.5cc、至少约0.6cc、至少约0.7cc、至少约0.8cc、至少约1cc、至少约1.5cc、至少约2cc、至少约5cc或更多的内部容积。贮存器可以包括约0.01cc至约5cc之间、约0.1cc至约5cc之间、约0.5cc至约1.5cc之间、约0.5cc至约5cc之间等的内部容积。
80.]在一些情况下，防腐剂去除装置可以至少部分地填充喷嘴的内部容积。例如，防腐剂去除装置可以包括聚合物基质。防腐剂去除装置可以填充贮存器内部容积的至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或更多。防腐剂去除装置可以填充贮存器内部容积的约1％至约99％、约10％至约98％、约25％至约50％、约10％至约50％等。
81.喷嘴200可以包括出口202。出口可以包括至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米、至少约500微米、至少约1毫米、至少约2毫米、至少约5毫米、至少约10毫米或更大的直径。出口可以包括约10到约5000微米之间、约10到约2500微米之间、约10到约1000微米之间、约10到约500微米之间等的孔直径。
82.喷嘴帽250可以包括一个或多个孔252。喷嘴帽中的一个或多个孔可以流体地连接出口202和喷嘴的外部。喷嘴帽中的一个或多个孔可以流体地连接到喷嘴的面向贮存器的表面。一个或多个孔可以包括至少1个孔、至少2个孔、至少约5个孔、至少约10个孔、至少约
20个孔、至少约50个孔、至少约100个孔或更多。在一些情况下，一个或多个孔包括过滤器的开口。一个或多个孔可以包括在从约1个到约100个、从约1个到约50个、从约1个到约10个、从约5个到约100个、从约10个到约100个、从约2个到约20个的范围内的孔数目。
83.一个或多个孔可以包括至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米、至少约500微米、至少约1毫米、至少约2毫米、至少约5毫米、至少约10毫米或更大的直径。一个或多个孔可以包括约10与约5000微米之间、约10与约2500微米之间、约10与约1000微米之间、约10与约500微米之间等的孔直径。
84.在一些情况下，喷嘴帽250相对于喷嘴200旋转地固定。在一些情况下，喷嘴帽通过一个或多个保持特征254相对于喷嘴旋转地固定。保持特征254可以包括卡扣配合、干涉配合、压入配合、螺钉等。喷嘴帽的旋转固定可以通过胶水、焊接、热封等辅助。在一些情况下，喷嘴帽可以是可移除的。喷嘴帽可以有助于将防腐剂去除装置保持在喷嘴的内部容积内。
85.在一些情况下，喷嘴帽可以包括过滤器220。过滤器可以包括网格或筛网。过滤器可以包括聚酯网。过滤器可以包括纸网。过滤器220可以安设在喷嘴帽250内。过滤器可以邻近喷嘴帽250安设。过滤器可以包括约25微米的网格大小。过滤器可以包括至少约1微米、至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米或更大的网格大小。过滤器可以包括至多约1mm、至多约500微米、至多约250微米、至多约100微米、至多约50微米、至多约25微米或更小的网格大小。过滤器可以包括约1到约50微米之间、约10到约50微米之间、约1到约30微米之间、约20到约30微米之间等的网格大小。
86.在一些实施方式中，喷嘴200可以包括在喷嘴外表面上的一个或多个保持特征。保持特征206、208可以与贮存器的嘴接合以将喷嘴保持在贮存器的嘴中。保持特征206、208可以包括卡扣配合、干涉配合、压入配合、螺钉等。在一些情况下，保持特征可以允许喷嘴相对于贮存器界面旋转。在一些情况下，喷嘴可以是可移除的。喷嘴在喷嘴帽就位的情况下可以是可移除的。
87.图2图示了根据一些实施方式的与可压缩瓶集成的流量控制装置的外视图。图2图示了贮存器100和帽300。如所图示，帽300可以拧在贮存器100的螺纹106上，或从贮存器100的螺纹106拧下。
88.图3a和图3b分别图示了根据一些实施方式的处于打开位置的流量控制装置的外视图和剖视图。图4a和图4b分别图示了根据一些实施方式的处于闭合位置的流量控制装置的外视图和剖视图。喷嘴的旋转可以防止眼用制剂在喷嘴的内部与贮存器之间的流动，从而稳定眼用制剂中的防腐剂的浓度。在一些情况下，流量控制装置可以包括旋转轴400。喷嘴围绕旋转轴相对于贮存器的旋转可以将贮存器接口中的一个或多个孔152与喷嘴帽中的一个或多个孔252对准。查看图3b中的孔152和孔252，图示了两个孔对准以允许贮存器100与喷嘴200之间的流体通过。查看图4b中的孔152和孔250，图示了两个孔没有对准从而妨碍贮存器100与喷嘴200之间的流体通过。图3b图示了通过装置的流体路径425。
89.图3b中还图示了出口过滤器800。过滤器可以包括网格或筛网。过滤器可以包括聚酯网。过滤器可以包括纸网。过滤器800可以安设在出口帽850内。过滤器可以邻近出口帽850安设。过滤器可以包括约25微米的网格大小。过滤器可以包括至少约1微米、至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微
米或更大的网格大小。过滤器可以包括至多约1mm、至多约500微米、至多约250微米、至多约100微米、至多约50微米、至多约25微米或更小的网格大小。过滤器可以包括约1微米到约50微米之间、约10微米到约50微米之间、约1微米到约30微米之间、约20微米到约30微米之间等的网格大小。
90.出口过滤器800可以通过出口帽850保持就位。在一些情况下，出口帽250相对于喷嘴200旋转地固定。在一些情况下，出口帽通过一个或多个保持特征相对于喷嘴旋转地固定。保持特征可以包括卡扣配合、干涉配合、压入配合、螺钉等。出口帽的旋转固定可以通过胶水、焊接、热封等辅助。在一些情况下，出口帽可以是可移除的。出口帽可以有助于将防腐剂去除装置保持在喷嘴的内部容积内。在一些情况下，出口帽850可以插入模制到喷嘴中。
91.此外，图3b中图示的是保持特征206、208与贮存器的嘴108之间的相互作用以将喷嘴保持在贮存器的嘴中。保持特征206、208可以包括卡扣配合、干涉配合、压入配合、螺钉等。在一些情况下，保持特征可以允许喷嘴相对于贮存器界面旋转。在一些情况下，喷嘴可以是可移除的。喷嘴在喷嘴帽就位的情况下可以是可移除的。贮存器100可以包括一个或多个保持特征110以有助于喷嘴与贮存器之间的配合。图3b图示了贮存器100与喷嘴200之间的干涉配合。贮存器100与喷嘴200之间的密封可以是防水的。
92.图5b和图5b分别图示了根据一些实施方式的处于闭合位置的喷嘴和喷嘴帽的外视图和剖视图。图6a和图6b分别图示了根据一些实施方式的处于打开位置的喷嘴和喷嘴帽的外视图和剖视图。在一些情况下，流量控制装置可以包括旋转轴400。喷嘴围绕旋转轴相对于贮存器的旋转可以将贮存器接口中的一个或多个孔152与喷嘴帽中的一个或多个孔252对准。
93.图5a、图5b、图6a和图6b图示了喷嘴200、喷嘴帽250和贮存器接口150之间的相互作用。如所图示，喷嘴帽250可以相对于喷嘴200旋转地固定，而贮存器接口150可以相对于喷嘴200旋转自由。在一些情况下，贮存器接口150可以相对于喷嘴200轴向固定但旋转自由。在一些情况下，喷嘴200、喷嘴帽250和贮存器接口150可以包括喷嘴组件的部分，其可从贮存器移除以填充贮存器。喷嘴帽250可以通过卡扣配合、干涉配合、压入配合、螺钉等轴向固定到喷嘴200。在一些情况下，一旦贮存器接口150附接到喷嘴200，就不能被移除。过滤器220可以安设在贮存器接口150与喷嘴200之间，从而固定过滤器220。查看图5b中的孔152和喷嘴帽250，图示了两个孔没有对准从而妨碍贮存器100与喷嘴200之间的流体通过。查看图6b中的孔152和孔252，图示了两个孔对准以允许贮存器100与喷嘴200之间的流体通过。
94.图7a和图7b分别图示了根据一些实施方式的处于打开位置和闭合位置的由贮存器上的旋转引导件接纳的喷嘴的面向贮存器的表面上的脊部。在一些实施方式中，喷嘴包括在面向贮存器的表面上的第二个或多个脊部203，该第二个或多个脊部可以被贮存器接纳。在一些实施方式中，贮存器包括一个或多个旋转引导件104，在面向贮存器的表面上的第二个或多个脊部被所述一个或多个旋转引导件接纳。在一些实施方式中，被旋转引导件接纳的在瓶面向表面上的第二个或多个脊部限制喷嘴相对于贮存器接口的旋转角度。
95.旋转引导件104和脊部203的相互作用可以用于限制喷嘴组件可以旋转的角度。在图示示例中，旋转角度可以限制为大约30度。可以基于喷嘴帽中孔的几何形状和数量限制旋转角度。例如，在完全打开和完全闭合位置可能存在旋转止动件。例如，如果喷嘴帽具有围绕旋转轴径向等距间隔开的4个孔，则旋转角度可以限制为45度。查看图7a中相对于旋转
引导件104的脊部203，喷嘴的位置可以在第一旋转止动件处，使得喷嘴处于打开位置。查看图7b中相对于旋转引导件104的脊部203，喷嘴的位置可以在第二旋转止动件处，使得喷嘴处于闭合位置。
96.图8a和图8b分别图示了根据一些实施方式的喷嘴和瓶盖的外视图和剖视图。在一些实施方式中，流量控制装置还包括瓶盖300。瓶盖围绕旋转轴400相对于贮存器的旋转可以使喷嘴200围绕旋转轴400相对于贮存器旋转。在一些实施方式中，瓶盖包括螺帽。贮存器的外部可以包括螺纹106。瓶盖的内部可以包括螺纹306。如所图示，喷嘴200的盖面向表面上的脊部204可以被接纳在瓶盖300的内部内的对准通道304内。当帽被拧上时，对准通道304可以抓住脊部204从而旋转喷嘴组件，将流动控制装置置于旋转闭合位置。如所图示，当帽完全拧上时，帽可以密封出口202。
97.图9a和图9b图示了根据一些实施方式的瓶盖的两个视图。在一些实施方式中，喷嘴包括在面向瓶盖的表面上的第一个或多个脊部204，该第一个或多个脊部可以被瓶盖接纳。在一些实施方式中，瓶盖300包括在瓶盖的内表面上的一个或多个对准通道304，该喷嘴帽的面向瓶盖的表面上的第一个或多个脊部接纳在一个或多个对准通道内。瓶盖300也可以包括螺纹306。
98.图10图示了根据一些实施方式的另一示例流量控制装置的部分分解图。如所图示，流量控制装置可以包括贮存器100’、喷嘴200’和帽300’。流动控制装置可以包括喷嘴接口600’。如所图示，喷嘴接口600’可以具有一个或多个对准引导件604’。如所图示，一个或多个对准引导件604’可以被配置成由瓶盖300’内部内的螺纹接纳。当拧上帽300’时，对准引导件604’可以提供旋转停止。对准引导件604’可以提供引导以允许喷嘴接口600’相对于贮存器100’紧固。喷嘴200’可以包括出口202’。喷嘴200’可以在帽面向侧具有一个或多个脊部204’。一个或多个脊部204’可由瓶盖300’内部上的一个或多个对准通道接纳以相对于贮存器100’旋转喷嘴。
99.图11图示了根据一些实施方式的与可压缩瓶集成的图10的流量控制装置的外视图。图11图示了贮存器100’和帽300’。
100.图12图示了根据一些实施方式的与可压缩瓶集成的图10的流量控制装置的剖视图。
101.流动控制装置可以包括贮存器100’。贮存器可以包括安设在其中的眼用制剂。眼用制剂可以包括如本文别处，例如在“眼用试剂”和“防腐剂”部分中，所述的眼用试剂和防腐剂。眼用制剂可以包括本文，例如在“溶液、乳液或悬浮液”部分中，公开的任何示例制剂。贮存器100’可以包括可压缩瓶，例如市售滴眼液瓶的贮存器。在一些情况下，贮存器100’可以使用通常可获得的市售瓶。在其他情况下，贮存器100’可以是为特定应用(诸如，本文公开的系统、方法、装置和套件)而设计的专用瓶。
102.本公开内容的贮存器可以包括内部容积，该内部容积可以包含如本文公开的眼用制剂。贮存器可以包括约2.5cc的内部容积。贮存器可以包括约8cc的内部容积。贮存器可以包括至少约0.2立方厘米(cc)、至少约0.5cc、至少约1cc、至少约1.5cc、至少约2cc、至少约2.5cc、至少约3cc、至少约4cc、至少约5cc、至少约6cc、至少约7cc、至少约8cc、至少约10cc或更多的内部容积。贮存器可以包括约0.1cc至约10cc之间、约1cc至约10cc之间、约2cc至约10cc之间、约2.5cc至约10cc之间等的内部容积。例如，8cc瓶可分配约5cc的眼用制剂。例
如，2.5cc瓶可分配约2cc的眼用制剂。
103.在一些情况下，眼用制剂可以至少部分地填充贮存器的内部容积。眼用制剂可以填充贮存器内部容积的至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或更多。眼用制剂可以填充贮存器内部容积的约1％至约99％、约10％至约98％、约25％至约50％、约10％至约50％等。
104.本公开内容的贮存器可由塑料制成。塑料可以是可压缩的。塑料可以包括各种聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯等中的一种或组合。贮存器可以包括低密度聚乙烯(例如，nalgene
tm
)。贮存器可以包括可压缩瓶的贮存器。瓶可由足够柔软的材料制成，使人能够至少部分地使贮存器的侧面塌缩，从而增加贮存器内的压力。
105.流量控制装置可以包括贮存器接口500’，其安设在贮存器的嘴处。贮存器接口可以包括一个或多个孔502’。贮存器接口中的一个或多个孔可以将贮存器的内部与贮存器的外部流体地连接。一个或多个孔可以包括至少1个孔、至少2个孔、至少约5个孔、至少约10个孔、至少约20个孔、至少约50个孔、至少约100个孔或更多。在一些情况下，一个或多个孔包括过滤器的开口。一个或多个孔可以包括在从约1个到约100个、从约1个到约50个、从约1个到约10个、从约5个到约100个、从约10个到约100个、从约2个到约20个的范围内的孔数目。
106.一个或多个孔可以包括至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米、至少约500微米、至少约1毫米、至少约2毫米、至少约5毫米、至少约10毫米或更大的直径。一个或多个孔可以包括约10与约5000微米之间、约10与约2500微米之间、约10与约1000微米之间、约10与约500微米之间等的孔直径。
107.如图12所图示，贮存器接口500’可以包括一个或多个保持特征510’和518’。贮存器的嘴可以包括一个或多个保持特征110’，其可以接纳贮存器接口500的一个或多个保持特征510’。当贮存器接口在贮存器的嘴内就位时，贮存器接口相对于贮存器的取向可以旋转固定。保持特征510’可以包括卡扣配合、干涉配合、压入配合、螺钉等。贮存器接口的旋转固定可以通过胶水、焊接、热封等辅助。在一些情况下，贮存器接口可以是可移除的。贮存器接口500’可以包括喷嘴200’可以在其中旋转的空腔。
108.流动控制装置可以包括喷嘴200’。喷嘴可以包括至少一个出口202’和喷嘴帽250’。喷嘴可以包括内部容积，该内部容积可以包括防腐剂去除装置。防腐剂去除装置可以包括如本文公开的防腐剂去除装置的任何示例，例如本文其他地方的“防腐剂去除试剂”部分中公开的防腐剂去除试剂和基质。喷嘴可以包括约0.5cc的内部容积。喷嘴可以包括约0.1cc的内部容积。喷嘴可以包括约1cc的内部容积。喷嘴可以包括至少约0.05立方厘米(cc)、至少约0.1cc、至少约0.2cc、至少约0.3cc、至少约0.4cc、至少约0.5cc、至少约0.6cc、至少约0.7cc、至少约0.8cc、至少约1cc、至少约1.5cc、至少约2cc、至少约5cc或更多的内部容积。贮存器可以包括约0.01cc至约5cc之间、约0.1cc至约5cc之间、约0.5cc至约1.5cc之间、约0.5cc至约5cc之间等的内部容积。
109.]在一些情况下，防腐剂去除装置可以至少部分地填充喷嘴的内部容积。例如，防腐剂去除装置可以包括聚合物基质。防腐剂去除装置可以填充贮存器内部容积的至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或更多。防腐剂去除装置可以填充贮存器内部容积的约1％至约99％、约10％至约98％、约25％至约50％、约10％至约50％等。
110.喷嘴200’可以包括出口202’。出口可以包括至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米、至少约500微米、至少约1毫米、至少约2毫米、至少约5毫米、至少约10毫米或更大的直径。出口可以包括约10到约5000微米之间、约10到约2500微米之间、约10到约1000微米之间、约10到约500微米之间等的孔直径。
111.出口250’可以包括一个或多个孔252’。喷嘴帽中的一个或多个孔可以流体地连接出口202’和喷嘴的外部。喷嘴帽中的一个或多个孔可以流体地连接到喷嘴的面向贮存器的表面。一个或多个孔可以包括至少1个孔、至少2个孔、至少约5个孔、至少约10个孔、至少约20个孔、至少约50个孔、至少约100个孔或更多。在一些情况下，一个或多个孔包括过滤器的开口。一个或多个孔可以包括在从约1个到约100个、从约1个到约50个、从约1个到约10个、从约5个到约100个、从约10个到约100个、从约2个到约20个的范围内的孔数目。
112.一个或多个孔可以包括至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米、至少约500微米、至少约1毫米、至少约2毫米、至少约5毫米、至少约10毫米或更大的直径。一个或多个孔可以包括约10与约5000微米之间、约10与约2500微米之间、约10与约1000微米之间、约10与约500微米之间等的孔直径。
113.在一些情况下，喷嘴帽250’相对于喷嘴200’旋转地固定。在一些情况下，喷嘴帽通过一个或多个保持特征相对于喷嘴旋转地固定。保持特征可以包括卡扣配合、干涉配合、压入配合、螺钉等。喷嘴帽的旋转固定可以通过胶水、焊接、热封等辅助。在一些情况下，喷嘴帽可以是可移除的。喷嘴帽可以有助于将防腐剂去除装置保持在喷嘴的内部容积内。
114.在一些情况下，喷嘴帽可以包括过滤器。过滤器可以包括网格或筛网。过滤器可以包括聚酯网。过滤器可以包括纸网。过滤器可以安设在喷嘴帽250’内。过滤器可以邻近喷嘴帽250’安设。过滤器可以包括约25微米的网格大小。过滤器可以包括至少约1微米、至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米或更大的网格大小。过滤器可以包括至多约1mm、至多约500微米、至多约250微米、至多约100微米、至多约50微米、至多约25微米或更小的网格大小。过滤器可以包括约1到约50微米之间、约10到约50微米之间、约1到约30微米之间、约20到约30微米之间等的网格大小。
115.在一些实施方式中，喷嘴200’可以包括在喷嘴外表面上的一个或多个保持特征。保持特征210’可以邻接贮存器接口500’的搁板506’。在一些情况下，保持特征可以允许喷嘴相对于贮存器界面旋转，同时限制喷嘴沿旋转轴的平移。在一些情况下，喷嘴可以是可移除的。喷嘴在喷嘴帽就位的情况下可以是可移除的。
116.图12中还图示了出口过滤器800’。过滤器可以包括网格或筛网。过滤器可以包括聚酯网。过滤器可以包括纸网。过滤器800’可以安设在出口帽850内。过滤器可以邻近出口帽安设。过滤器可以邻近喷嘴帽安设。过滤器可以包括约25微米的网格大小。过滤器可以包括至少约1微米、至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米或更大的网格大小。过滤器可以包括至多约1mm、至多约500微米、至多约250微米、至多约100微米、至多约50微米、至多约25微米或更小的网格大小。过滤器可以包括约1到约50微米之间、约10到约50微米之间、约1到约30微米之间、约20到约30微米之间等的网格大小。
117.图12中还图示了喷嘴接口600’。喷嘴接口600’可以包括内螺纹606’，其可以拧到
贮存器100’的螺纹106’上。当喷嘴接口600’拧到位时，喷嘴接口可以限制喷嘴200’沿旋转轴400’的轴向平移。当喷嘴接口600’拧到位时，喷嘴接口可以允许喷嘴200’沿旋转轴400’的旋转。喷嘴接口可以向保持特征110’提供保持力。在一些情况下，喷嘴接口可以拧上或拧下。在一些情况下，一旦将喷嘴接口拧到贮存器上，就很难移除喷嘴接口。图12还图示了通过装置的流体路径425’。
118.图13a和图13b图示了喷嘴200’与贮存器接口500’之间的相互作用。如所图示，贮存器接口500’可以相对于喷嘴200’自由旋转。在一些情况下，贮存器接口500’可以相对于喷嘴200’轴向固定但旋转自由。在一些情况下，喷嘴200’和贮存器接口500’可以包括喷嘴组件的部分，其可从贮存器移除以填充贮存器。在一些情况下，一旦贮存器接口500’附接到喷嘴200’，就不能被移除。贮存器接口500’可以包括保持特征510’和518’。贮存器接口500’可以包括一个或多个孔502’。当喷嘴200’绕轴400’旋转时，喷嘴200’中的一个或多个入口孔可以与贮存器接口中的一个或多个孔502’对准。
119.贮存器接口中的一个或多个孔502’可以经由喷嘴帽中的一个或多个孔252’以及喷嘴中的一个或多个入口孔212’流体地连接入口202’和喷嘴的外部。贮存器接口中的一个或多个孔可以包括至少1个孔、至少2个孔、至少约5个孔、至少约10个孔、至少约20个孔、至少约50个孔、至少约100个孔或更多。在一些情况下，一个或多个孔包括过滤器的开口。一个或多个孔可以包括在从约1个到约100个、从约1个到约50个、从约1个到约10个、从约5个到约100个、从约10个到约100个、从约2个到约20个的范围内的孔数目。
120.贮存器接口中的一个或多个孔可以包括至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米、至少约500微米、至少约1毫米、至少约2毫米、至少约5毫米、至少约10毫米或更大的直径。一个或多个孔可以包括约10与约5000微米之间、约10与约2500微米之间、约10与约1000微米之间、约10与约500微米之间等的孔直径。
121.喷嘴200’中的一个或多个入口孔212’可以包括至少1个孔、至少2个孔、至少约5个孔、至少约10个孔、至少约20个孔、至少约50个孔、至少约100个孔或更多。在一些情况下，一个或多个孔包括过滤器的开口。一个或多个孔可以包括在从约1个到约100个、从约1个到约50个、从约1个到约10个、从约5个到约100个、从约10个到约100个、从约2个到约20个的范围内的孔数目。
122.喷嘴200’中的一个或多个入口孔212’可以包括至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米、至少约500微米、至少约1毫米、至少约2毫米、至少约5毫米、至少约10毫米或更大的直径。一个或多个孔可以包括约10与约5000微米之间、约10与约2500微米之间、约10与约1000微米之间、约10与约500微米之间等的孔直径。
123.图13a和图13b还分别图示了处于打开位置和闭合位置的贮存器接口500’中的旋转引导件。在一些实施方式中，喷嘴包括一个或多个对准特征220’，该一个或多个对准特征可接纳在旋转引导件520’内。在一些实施方式中，贮存器接口包括一个或多个旋转引导件520’。在一些实施方式中，可接纳在旋转引导件520内的一个或多个对准特征限制喷嘴相对于贮存器的旋转角度。
124.旋转引导件520’和对准特征220’的相互作用可以用于限制喷嘴组件可以旋转的
角度。在图示示例中，旋转角度可以限制为大约20度。可以基于喷嘴帽中孔的数量和几何形状来限制旋转角度。例如，在完全打开和完全闭合位置可能存在旋转止动件。例如，在图示示例中，可能存在两个等距间隔开的孔212’，因此旋转角度可能小于180度。查看图13a中相对于旋转引导件520’的对准特征220’，喷嘴的位置可以在第一旋转止动件处，使得喷嘴处于打开位置。查看图13b中相对于旋转引导件520’的对准特征220’，喷嘴的位置可以在第二旋转止动件处，使得喷嘴处于闭合位置。
125.图14图示了根据一些实施方式的另一示例流量控制装置的部分分解图。如所示出的，示例流量控制装置可以包括贮存器1000、贮存器接口5000、喷嘴2000、喷嘴帽2500、弹簧元件7000、喷嘴接口6000和包括外部3000和内部3500的两件式帽。如图示示例中所示，喷嘴可以平移而不是旋转，以控制通过装置的流量。流动控制装置可以包括弹簧元件7000，其可提供回复力以抵抗沿平移轴的压缩运动。弹簧元件可以是金属，例如合金钢、铬硅、碳钢、钴镍、铜合金、镍合金、不锈钢、钛等。
126.图15a和图15b图示了根据一些实施方式的，图14的流量控制装置的外视图。图15a和图15b图示了贮存器1000和帽3000。如所图示，帽3000可以拧在贮存器1000的螺纹1060上，或从贮存器100的螺纹106拧下。当帽就位时，帽3000可以覆盖喷嘴2000的出口2020。帽3000可以具有外部特征3100，其可能有助于移除或施加帽。在一些情况下，帽3000包括封闭组件，该封闭组件抵抗儿童的操纵。在一些情况下，当移动到闭合状态时，帽3000产生可听见或可触知的咔哒声。
127.图16a和图16b分别图示了根据一些实施方式的有帽和无帽的图14的流动控制装置的剖视图。图16a和图16b图示了根据一些实施方式的处于闭合位置和处于打开位置的流动控制装置的剖视图。喷嘴的平移可以防止眼用制剂在喷嘴的内部与贮存器之间的流动，从而稳定眼用制剂中的防腐剂的浓度。在一些情况下，流量控制装置可以包括平移轴4500。
128.喷嘴组件可以包括珠状密封件配置。如所示出的，当帽3000就位时，喷嘴2000可以沿平移轴4500滑动，压缩弹簧元件7000。在一些情况下，当帽完全就位时，喷嘴的面向贮存器接口的表面上的珠状密封元件2160与贮存器接口5000的面向喷嘴的壁接触。在一些情况下，当帽完全就位时，贮存器接口的面向喷嘴的表面上的珠状密封元件5060、5080与喷嘴2000的面向贮存器接口壁接触。珠状密封元件2160和5060、5080可以包括流体密封。在一些情况下，流体密封可以包括喷嘴帽2500的底表面与贮存器接口5000的表面5160之间的接触。
129.平移距离4750图示在图16b中。在一些情况下，表面5160可以包括第一平移止动件。在一些情况下，珠状密封元件2160和5060可以包括第一平移止动件。在一些情况下，帽3000的螺纹可以包括第一平移止动件。第二平移止动件可以包括出口2020与帽3000的密封帽3120之间的相互作用。第二平移止动件可以包括喷嘴2000的面向储器密封件的表面上的保持特征2100与喷嘴接口6000之间的相互作用。喷嘴接口6000可以包括保持环。喷嘴接口6000可以被超声焊接、热密封、胶合或结合到贮存器接口5000。在一些情况下，喷嘴接口6000可以是可移除的。在一些情况下，喷嘴接口6000可以包括螺纹、卡扣配合、压入配合等。弹簧元件7000可以在保持特征2100与贮存器接口的搁板5200之间被压缩。
130.喷嘴沿平移轴4500相对于贮存器的平移可以将贮存器接口5000中的一个或多个孔5020与喷嘴帽2520中的一个或多个孔流体地连接。查看图16b中的孔5020和孔2520，图示
了两个孔流体地连接以允许贮存器1000与喷嘴2000之间的流体通过。查看图16b中的孔5020和喷嘴2000，图示了喷嘴帽2500邻接贮存器接口的底表面5160，从而阻碍贮存器1000与喷嘴2000之间的流体通过。图16b图示了通过装置的流体路径4250。
131.16b还图示了贮存器接口5000与贮存器1000之间的相互作用。贮存器接口5000可以包括一个或多个保持特征5100和5180。贮存器的嘴可以包括一个或多个保持特征1120，其可以接纳贮存器接口5000的一个或多个保持特征5100。当贮存器接口在贮存器的嘴内就位时，贮存器接口相对于贮存器的取向可以旋转固定。保持特征5100、5180可以包括卡扣配合、干涉配合、压入配合、螺钉等。贮存器接口的旋转固定可以通过胶水、焊接、热封等辅助。在一些情况下，贮存器接口可以是可移除的。贮存器接口5000可以包括喷嘴2000可以在其中旋转的空腔5140。
132.如所图示的，流动控制装置可以包括贮存器1000。贮存器可以包括安设在其中的眼用制剂。眼用制剂可以包括如本文别处，例如在“眼用试剂”和“防腐剂”部分中，所述的眼用试剂和防腐剂。眼用制剂可以包括本文，例如在“溶液、乳液或悬浮液”部分中，公开的任何示例制剂。贮存器1000可以包括可压缩瓶，例如市售滴眼液瓶的贮存器。在一些情况下，贮存器1000可以使用通常可获得的市售瓶。在其他情况下，贮存器1000可以是为特定应用(诸如本文公开的系统、方法、装置和套件)而设计的专用瓶。
133.本公开内容的贮存器可以包括内部容积，该内部容积可以包含如本文公开的眼用制剂。贮存器可以包括约2.5cc的内部容积。贮存器可以包括约8cc的内部容积。贮存器可以包括至少约0.2立方厘米(cc)、至少约0.5cc、至少约1cc、至少约1.5cc、至少约2cc、至少约2.5cc、至少约3cc、至少约4cc、至少约5cc、至少约6cc、至少约7cc、至少约8cc、至少约10cc或更多的内部容积。贮存器可以包括约0.1cc至约10cc之间、约1cc至约10cc之间、约2cc至约10cc之间、约2.5cc至约10cc之间等的内部容积。例如，8cc瓶可分配约5cc的眼用制剂。例如，2.5cc瓶可分配约2cc的眼用制剂。
134.在一些情况下，眼用制剂可以至少部分地填充贮存器的内部容积。眼用制剂可以填充贮存器内部容积的至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或更多。眼用制剂可以填充贮存器内部容积的约1％至约99％、约10％至约98％、约25％至约50％、约10％至约50％等。
135.本公开内容的贮存器可由塑料制成。塑料可以是可压缩的。塑料可以包括各种聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯等中的一种或组合。贮存器可以包括低密度聚乙烯(例如，nalgene
tm
)。贮存器可以包括可压缩瓶的贮存器。瓶可由足够柔软的材料制成，使人能够至少部分地使贮存器的侧面塌缩，从而增加贮存器内的压力。
136.图17a和图17b分别图示了根据一些实施方式的喷嘴组件的剖视图和外视图。喷嘴2000可以在贮存器接口5000内作为活塞平移。在一些情况下，喷嘴2000和贮存器接口5000可以包括喷嘴组件的部分，其可从贮存器移除以填充贮存器。在一些情况下，一旦贮存器接口5000附接到喷嘴2000，就不能被移除。贮存器接口5000可以包括一个或多个孔5020。在一些情况下，贮存器接口5000的外部可以包括对准特征5120，以辅助装置的组装，例如贮存器接口5000相对于贮存器1000的旋转和/或平移。
137.图17a还图示了喷嘴帽2500内的过滤器2800。在一些情况下，喷嘴帽可以包括过滤器2800。过滤器可以包括网格或筛网。过滤器可以包括聚酯网。过滤器可以包括纸网。过滤
器2800可以安设在喷嘴帽2500内。过滤器可以邻近喷嘴帽2500安设。过滤器可以包括约25微米的网格大小。过滤器可以包括至少约1微米、至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米或更大的网格大小。过滤器可以包括至多约1mm、至多约500微米、至多约250微米、至多约100微米、至多约50微米、至多约25微米或更小的网格大小。过滤器可以包括约1到约50微米之间、约10到约50微米之间、约1到约30微米之间、约20到约30微米之间等的网格大小。
138.图18a和图18b分别图示了根据一些实施方式的喷嘴2000的剖视图和外视图。流动控制装置可以包括喷嘴2000。喷嘴可以包括至少一个出口2020。在一些实施方式中，喷嘴2000可以包括在喷嘴外表面上的一个或多个保持特征。保持特征2100可以邻接弹簧7000，弹簧7000可以转而邻接贮存器接口5000的搁板5020。在一些情况下，喷嘴可以是可移除的。喷嘴在喷嘴帽就位的情况下可以是可移除的。在一些情况下，喷嘴2000的外部可以包括对准特征2180，以辅助装置的组装，例如喷嘴2000相对于贮存器接口5000的旋转和/或平移。
139.喷嘴2000可以包括内部容积，该内部容积可以包括防腐剂去除装置。防腐剂去除装置可以包括如本文公开的防腐剂去除装置的任何示例，例如本文其他地方的“防腐剂去除试剂”部分中公开的防腐剂去除试剂和基质。喷嘴可以包括约0.5cc的内部容积。喷嘴可以包括约0.1cc的内部容积。喷嘴可以包括约1cc的内部容积。喷嘴可以包括至少约0.05立方厘米(cc)、至少约0.1cc、至少约0.2cc、至少约0.3cc、至少约0.4cc、至少约0.5cc、至少约0.6cc、至少约0.7cc、至少约0.8cc、至少约1cc、至少约1.5cc、至少约2cc、至少约5cc或更多的内部容积。贮存器可以包括约0.01cc至约5cc之间、约0.1cc至约5cc之间、约0.5cc至约1.5cc之间、约0.5cc至约5cc之间等的内部容积。
140.在一些情况下，防腐剂去除装置可以至少部分地填充喷嘴的内部容积。例如，防腐剂去除装置可以包括聚合物基质。防腐剂去除装置可以填充贮存器内部容积的至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或更多。防腐剂去除装置可以填充贮存器内部容积的约1％至约99％、约10％至约98％、约25％至约50％、约10％至约50％等。
141.喷嘴2000可以包括出口2020。出口可以包括至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米、至少约500微米、至少约1毫米、至少约2毫米、至少约5毫米、至少约10毫米或更大的直径。出口可以包括约10到约5000微米之间、约10到约2500微米之间、约10到约1000微米之间、约10到约500微米之间等的孔直径。
142.图18a中还图示了出口过滤器8000。过滤器可以包括网格或筛网。过滤器可以包括聚酯网。过滤器可以包括纸网。过滤器8000可以安设在出口帽8500内。过滤器可以邻近出口帽8500安设。过滤器可以包括约25微米的网格大小。过滤器可以包括至少约1微米、至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米或更大的网格大小。过滤器可以包括至多约1mm、至多约500微米、至多约250微米、至多约100微米、至多约50微米、至多约25微米或更小的网格大小。过滤器可以包括约1到约50微米之间、约10到约50微米之间、约1到约30微米之间、约20到约30微米之间等的网格大小。
143.出口过滤器8000可以通过出口帽8500保持就位。在一些情况下，出口帽250相对于喷嘴2000旋转地固定。在一些情况下，出口帽通过一个或多个保持特征相对于喷嘴旋转地
固定。保持特征可以包括卡扣配合、干涉配合、压入配合、螺钉等。出口帽的旋转固定可以通过胶水、焊接、热封等辅助。在一些情况下，出口帽可以是可移除的。出口帽可以有助于将防腐剂去除装置保持在喷嘴的内部容积内。在一些情况下，出口帽8500可以插入模制到喷嘴中。
144.图19a和图19b分别示出了根据一些实施方式的贮存器接口5000的外视图和剖视图。如本文所述，喷嘴2000可以在贮存器接口5000内作为活塞平移。贮存器接口5000可以包括珠状密封元件5080和5060。贮存器接口5000可以包括一个或多个孔5020。在一些情况下，贮存器接口5000的外部可以包括对准特征5120，以辅助装置的组装，例如贮存器接口5000相对于贮存器1000的旋转和/或平移。
145.如本文所述，喷嘴组件可以包括珠状密封件配置。当帽3000就位时，喷嘴2000可以沿平移轴4500滑动，压缩弹簧元件7000。在一些情况下，当帽完全就位时，喷嘴的贮存器接口面向表面上的珠状密封元件2160与贮存器接口5000的喷嘴面向壁接触。在一些情况下，当帽完全就位时，贮存器接口的喷嘴面向表面上的珠状密封元件5060、5080与喷嘴2000的贮存器接口面向壁接触。珠状密封元件2160和5060、5080可以包括流体密封。在一些情况下，流体密封可以包括喷嘴帽2500的底表面与贮存器接口5000的表面5160之间的接触。贮存器接口5000可以包括一个或多个保持特征5100和5180。
146.贮存器接口可以包括一个或多个孔5020。贮存器接口中的一个或多个孔可以将贮存器的内部与贮存器的外部流体地连接。一个或多个孔可以包括至少1个孔、至少2个孔、至少约5个孔、至少约10个孔、至少约20个孔、至少约50个孔、至少约100个孔或更多。在一些情况下，一个或多个孔包括过滤器的开口。一个或多个孔可以包括在从约1个到约100个、从约1个到约50个、从约1个到约10个、从约5个到约100个、从约10个到约100个、从约2个到约20个的范围内的孔数目。
147.一个或多个孔可以包括至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米、至少约500微米、至少约1毫米、至少约2毫米、至少约5毫米、至少约10毫米或更大的直径。一个或多个孔可以包括约10与约5000微米之间、约10与约2500微米之间、约10与约1000微米之间、约10与约500微米之间等的孔直径。
148.图20图示了根据一些实施方式的喷嘴接口6000的同构视图。喷嘴接口6000可以包括保持环。喷嘴接口6000可以将喷嘴2000固定在储器接口5000内。喷嘴接口6000可以包括配合表面6040。喷嘴接口6000可以在配合表面6040处被超声焊接、热密封、胶合或结合到贮存器接口5000。在一些情况下，喷嘴接口6000可以是可移除的。在一些情况下，喷嘴接口6000可以包括螺纹、卡扣配合、压入配合等。在一些情况下，喷嘴接口6000的外部可以包括对准特征6020，以辅助装置的组装，例如喷嘴接口6000相对于贮存器5000的旋转和/或平移。
149.图21图示了根据一些实施方式的喷嘴帽2500的同构视图。喷嘴帽2500可以包括一个或多个孔2520。喷嘴帽中的一个或多个孔可以流体地连接到喷嘴2000的外部，该喷嘴2000的外部可以流体地连接到出口2020和喷嘴的内部。喷嘴帽中的一个或多个孔可以流体地连接到喷嘴的贮存器接口面向表面。一个或多个孔可以包括至少1个孔、至少2个孔、至少约5个孔、至少约10个孔、至少约20个孔、至少约50个孔、至少约100个孔或更多。在一些情况下，一个或多个孔包括过滤器的开口。一个或多个孔可以包括在从约1个到约100个、从约1
个到约50个、从约1个到约10个、从约5个到约100个、从约10个到约100个、从约2个到约20个的范围内的孔数目。
150.一个或多个孔可以包括至少约1微米、至少约2微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约50微米、至少约100微米、至少约500微米、至少约1毫米、至少约2毫米、至少约5毫米、至少约10毫米或更大的直径。一个或多个孔可以包括约10微米与约5000微米之间、约10微米与约2500微米之间、约10微米与约1000微米之间、约10微米与约500微米之间等的孔直径。
151.在一些情况下，喷嘴帽2500相对于喷嘴2000旋转地固定。在一些情况下，喷嘴帽通过一个或多个保持特征2540相对于喷嘴旋转地固定。保持特征2540可以包括卡扣配合、干涉配合、压入配合、螺钉等。喷嘴帽的旋转固定可以通过胶水、焊接、热封等辅助。在一些情况下，喷嘴帽可以是可移除的。喷嘴帽可以有助于将防腐剂去除装置保持在喷嘴的内部容积内。
152.图22a、图22b、图22c、图23a、图23b和图23c示出了根据一些实施方式的帽3000。帽3000可以包括内部帽3500。图22a示出了帽3000的同构视图。帽3000的外部分是透明的并且内部帽3500是实心的。帽3000可以包括弹簧元件3540，当帽就位时，该弹簧元件可以产生可听见和/或可触知的咔嗒声。图22b示出了帽3000的外视图。外部可以具有外部特征3100，其可能有助于移除或施加帽。在一些情况中，帽3000包括封闭组件，该封闭组件抵抗儿童的操纵。在一些情况下，当移动到闭合状态时，帽3000产生可听见或可触知的咔哒声。图22c示出了帽3000的外部分的剖视图。帽3000可以包括可以保持内部帽3500的保持元件3020。保持元件3020可以成形为允许帽部分滑动到一起但可以抵抗从彼此移除。帽3000可以包括棘爪元件3080，其可以产生用于弹簧元件3540的止动件，从而产生棘爪。帽3000可以包括可接纳出口延伸部的密封帽3120。当密封帽3120接纳出口延伸部时，出口2020可被密封。密封帽3120可以提供气密和/或水密密封。一个或多个膜或涂层可沉积在密封帽内部以有助于密封质量。
153.图23a、图23b和图23c图示了根据一些实施方式的内部帽3500的内部视图。图23a图示了内部帽3500的同构视图。内部帽3500可以包括弹簧元件3540和脊部3520。弹簧元件3540在它横穿棘爪元件3080时可以产生棘爪。脊部3520可以加强内部帽的下壁，这可以有助于防止帽3000的内部和外部分离。图3b和图3c分别图示了内部帽3500的外视图和剖视图。内部帽3500可以包括螺纹3560，其可以与贮存器1000的螺纹1060接合。
154.图24a和图24b图示了在图15a、图15b、图16a、图16b、图17a、图17b、图18a、图18b、图19a、图19b、图20、图21、图22a、图22b、图22c、图23a、图23b和图23c中图示的喷嘴设计的变型。鉴于图14至图23c的流量控制装置示出了珠状密封件设计，图24a和图24b的装置包括o形环密封件。o形环密封件设计的贮存器接口5000’和喷嘴2000’可以不同于珠状密封件设计，而其他元件可以与珠状密封设计保持基本相同。相同的附图标记指代相同的元件。
155.喷嘴组件可以包括o形环密封件配置。喷嘴2000’可在贮存器界面5000’内沿平移轴4500’滑动。喷嘴的平移可以防止眼用制剂在喷嘴的内部与贮存器之间的流动，从而稳定眼用制剂中的防腐剂的浓度。o形环密封件可能有附加零件；然而，o形环密封件可以提供更可靠的密封和/或可以解决制造公差的问题。珠状密封件可以包括更少的零件和/或更容易制造。
156.如所示出的，当帽3000就位时，喷嘴2000’可以沿平移轴4500’滑动，压缩弹簧元件7000。在一些情况下，当帽完全就位时，o形环9020’和9040’可以接触喷嘴2000’的面向贮存器接口的表面并接触贮存器接口5000’的面向喷嘴的壁。o形环9020’和9040’可以包括流体密封件。o形环可以包括天然橡胶、合成橡胶、弹性聚合物、ptfe、腈化物(丁钠橡胶)、氯丁橡胶、epdm橡胶和碳氟化合物(氟橡胶)等。
157.平移距离4750’图示在图24b中。在一些情况下，表面5160’可以包括第一平移止动件。在一些情况下，帽3000的螺纹可以包括第一平移止动件。第二平移止动件可以包括出口2020’与帽3000的密封帽3120之间的相互作用。第二平移止动件可以包括喷嘴2000’的面向储器密封件的表面上的保持特征2100’与喷嘴接口6000之间的相互作用。喷嘴接口6000可以包括保持环。喷嘴接口6000可以被超声焊接、热密封、胶合或结合到贮存器接口5000’。在一些情况下，喷嘴接口6000可以是可移除的。在一些情况下，喷嘴接口6000可以包括螺纹、卡扣配合、压入配合等。弹簧元件7000可以在保持特征2100’与贮存器接口的搁板5200’之间被压缩。
158.喷嘴沿平移轴4500’相对于贮存器的平移可以将贮存器接口5000’中的一个或多个孔5020’与喷嘴帽2520’中的一个或多个孔流体地连接。查看图24b中的孔5020’和孔2520’，图示了两个孔流体地连接以允许贮存器1000与喷嘴2000’之间的流体通过。查看图24a中的孔5020和喷嘴2000，图示了喷嘴帽2500邻接贮存器接口的底表面5160，从而阻碍贮存器1000与喷嘴2000之间的流体通过。图24b图示了通过装置的流体路径4250’。
159.图24b还图示了贮存器接口5000’与贮存器1000之间的相互作用。贮存器接口5000’可以包括一个或多个保持特征5100’。贮存器的嘴可以包括一个或多个保持特征1120，其可以接纳贮存器接口5000’的一个或多个保持特征5100’。当贮存器接口在贮存器的嘴内就位时，贮存器接口相对于贮存器的取向可以旋转固定。保持特征5100’可以包括卡扣配合、干涉配合、压入配合、螺钉等。贮存器接口的旋转固定可以通过胶水、焊接、热封等辅助。在一些情况下，贮存器接口可以是可移除的。贮存器接口5000’可以包括喷嘴2000’可以在其中平移的空腔。
160.在另一方面，本公开内容提供了一种控制眼用制剂中防腐剂浓度的方法。该方法可以包括：接纳任何方面或实施方式所述的瓶并相对于贮存器旋转喷嘴或瓶盖。
161.在另一方面，本公开内容提供了一种制造方面或实施方式所述的流量控制装置的方法。该方法可以包括：用眼用制剂填充贮存器；将贮存器接口放在贮存器上；将喷嘴帽放在喷嘴上；并将喷嘴放在贮存器的嘴处。在一些实施方式中，该方法还包括将瓶盖放在喷嘴上。该方法还包括在喷嘴的内部容积内提供防腐剂去除装置。防腐剂去除装置可被制成部分填充喷嘴容积的塞子。在一些情况下，防腐剂去除装置可以填充为可以在内部容积内固化的液体。在一些情况下，防腐剂去除装置可以是在内部容积内被压缩的粉末。
162.在另一方面，本公开内容提供了使用本文公开的任何方面或实施方式所述的流量控制装置的方法。使用方法可以包括移除帽，允许流量控制装置行进到打开位置，以及向可压缩瓶施加压力以形成眼用制剂。眼用制剂可以包含减少量的防腐剂。使用方法还可以包括形成眼用制剂的后续滴剂，其中贮存器内的防腐剂的浓度基本不变。防腐剂的浓度可以基本不变至约50％以内、约10％以内、约5％以内、约1％以内或更少。使用方法可以包括向受试者提供任何方面或实施方式的流量控制装置，其中贮存器内的防腐剂的浓度被配置成
在多次滴注中基本不变。防腐剂的浓度可以基本不变至约50％以内、约10％以内、约5％以内、约1％以内或更少。在一些情况下，根据本文公开的方法以及设备和装置，在至少5次、至少10次、至少15次、至少20次、至少30次、至少40次或至少50次滴注后，与初始浓度相比，贮存器内的防腐剂的浓度可以基本不变至约50％以内、约40％以内、约30％以内、约20％以内、约15％以内、约10％以内、约9％以内、约8％以内、约7％以内、约6％以内、约5％以内，约4％以内、约3％以内、约2％以内，约1％以内或更少。
163.在另一方面，套件包括任何方面或实施方式所述的流量控制装置，并且提供了包装。在一些实施方式中，套件还包括标签，其中标签包括安设在贮存器内的眼用制剂的内容物的指示。防腐剂去除剂
164.本公开内容提供了防腐剂去除剂(本文中也称为防腐剂去除装置(例如，基质))。防腐剂去除剂可以从包含眼用试剂的溶液、乳液或悬浮液中快速地且选择性地去除本公开的防腐剂。防腐剂去除剂可以快速地且选择性地提取防腐剂，使滴眼剂制剂以最小的压降流过塞子，而仍然具有足够的时间以去除防腐剂并且具有足够的表面积和化学反应以吸附防腐剂。基质可以包含对防腐剂例如苯扎氯铵(bak)具有高亲和力，而同时对药物或其他眼科试剂具有低亲和力的材料，特别是当该药物也处于具有封端剂的络合物中时。防腐剂去除剂可以具有足够的选择性，使得至少50％的防腐剂被去除并且至少50％的药物被溶液保留。bak(苯扎氯铵)也有许多同义词：烷基苄基二甲基氯化铵、烷基二甲基苄基氯化铵、苄基氯化铵等等。它还由诸如化学式：c6h5ch2n(ch3)2rcl(r＝c8h
17
到c
18
h
37
)的结构定义，cas编号:63449
‑
41
‑
2。对于眼科应用和制剂中的大多数用途，使用医药级别、ep、usp、jp，在适当的gmp控制下制造用于制药或生物制药生产。
165.防腐剂去除剂的非限制性示例可以包括固体、凝胶和/或颗粒基质。防腐剂去除剂可以充当物理屏障或过滤器。附加地或替代地，防腐剂去除剂可以化学去除防腐剂，诸如通过将防腐剂吸附到基质上。防腐剂去除剂可以安设在容器的出口处，该容器可以包含溶液、乳液或悬浮液。
166.在一些实施方案中，布置在喷嘴内的基质可以是多孔聚合物基质。多孔聚合物基质可以包含多种材料。此类材料可以是安全的并且是生物相容性的。此类材料可以包括但不限于，例如，聚(甲基丙烯酸2
‑
羟基乙酯)(phema)、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯
‑
共
‑
甲基丙烯酸)、交联聚丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、有机硅和/或前述物质的任何组合。
167.在一些实施方案中，基质可以是高度多孔的。基质中的孔可以足够小，使得最初可能远离基质中聚合物的表面的分子可以朝着聚合物扩散并吸附。基质可以具有大的互连孔，其可以允许溶液流动并将防腐剂吸附到孔中。基质可以形成为多孔凝胶、填充床和/或通过3d打印软光刻、静电纺丝或任何其他合适的方法形成的结构。在一些实施方案中，基质可以包含微孔凝胶。在一些实施方案中，基质是水凝胶。在一些实施方案中，基质可以包含phema或交联聚丙烯酰胺或其他聚合物颗粒的填充床。颗粒可以是大孔的。颗粒可以是球形或非球形的。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含纳米或微米尺寸的聚合物颗粒(例如，纳米凝胶或微凝胶)。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含晶胶。在一些实施方式中，聚合物基质可以称为水凝胶，是亲水的并且容易吸水。在一些实施方案中，颗粒本身可
以直接赋予防腐作用，例如，胶体银纳米颗粒。
168.在一些实施方案中，本文所述制剂的颗粒的平均直径为约1nm至约10μm、约1nm至约10μm、约1nm至约5μm、约1nm至约2μm、约1nm至约1μm、约1nm至约900nm、约1nm至约800nm、约1nm至约700nm、约1nm至约600nm、约1nm至约500nm、约1nm约400nm、约1nm至约300nm、约1nm至约200nm、或甚至约1nm至约100nm。在一些实施方案中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。
169.在一些实施方案中，制剂中多于80％的颗粒，例如多于90％或多于95％的颗粒的平均最大粒径为约1nm至约1000μm、约1nm至约10μm、约1nm至约5μm、约1nm至约2μm、约1nm至约1μm、约1nm至约900nm、约1nm至约800nm、约1nm至约700nm、约1nm至约600nm、约1nm至约500nm、约1nm至约400nm、约1nm至约300nm、约1nm至约200nm或甚至约1nm至约100nm。在一些实施方案中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。
170.在一些实施方案中，本文所述多孔聚合物基质的颗粒的平均直径为约100nm至约10μm、约100nm至约10μm、约100nm至约5μm、约100nm至约2μm、约100nm至约1μm、约100nm至约900nm、约100nm至约800nm、约100nm至约700nm、约100nm至约600nm、约200nm至约500nm、约250nm约600nm、约300nm至约600nm、约350nm至约700nm、约450nm至约550nm、约475nm至约525nm或约400nm至约700nm。在一些实施方案中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。
171.在一些实施方案中，多于80％的多孔聚合物基质的颗粒，多于90％的多孔聚合物基质的颗粒，或多于95％的多孔聚合物基质的颗粒的平均直径为约100nm至约10μm、约100nm至约10μm、约100nm至约5μm、约100nm至约2μm、约100nm至约1μm、约100nm至约900nm、约100nm至约800nm、约100nm至约700nm、约100nm至约600nm、约200nm至约500nm、约250nm至约600nm、约300nm至约600nm、约350nm至约700nm、约450nm至约550nm、约475nm至约525nm或约400nm至约700nm。在一些实施方案中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。
172.在一些实施方式中，制剂中多于80％的多孔聚合物基质的颗粒，多于90％的多孔聚合物基质的颗粒，或多于95％的颗粒的平均直径为约10μm至约100μm、约50μm至约200μm、约90μm至约180μm、约150μm至约250μm、约200μm至约350μm、约250μm至约500μm、约350μm至约800μm、约500μm至约1000μm。在一些实施方式中，平均直径是平均最大直径或平均当量直径。颗粒可以是不规则的、规则的、球形的、卵形的，或者通常具有任何形状，并且大小可以定义为通过一定大小的分离筛。
173.基质可以包括曲折度，使得溶液、乳液或悬浮液通过喷嘴的流路可以显著增加。在基质是大孔颗粒的填充床的实施方案中，大孔颗粒的填充床可以具有三个等级的孔隙率：颗粒之间的空间、颗粒中的大孔和聚合物的固有孔隙率。在此类实施方案中，所有三个等级的孔隙率都可以有助于基质的曲折度。
174.在一些实施方案中，布置在喷嘴内的基质可以是多孔聚合物基质。在喷嘴后面施加压力可以导致流体通过流路流经喷嘴，沿着该流路可以通过将防腐剂吸附到基质上来去除防腐剂。聚合物材料、水力渗透率、分配系数、吸附速率和孔的组合可以有助于从溶液中吸收所有或大部分防腐剂，从而有助于患者滴眼剂。减少了防腐剂的溶液随后可被直接递送至眼睛。多孔聚合物基质可以快速地且选择性地提取防腐剂，从而使滴眼剂制剂以最小的压降流过塞子，而仍然具有足够的时间来去除防腐剂并且具有足够的表面积以吸附防腐
剂。基质可以包含对防腐剂例如苯扎氯铵(bak)具有高亲和力，而对药物或其他眼科试剂具有低亲和力的材料。多孔聚合物基质可以包括对防腐剂的高亲和性，使得至少50％的防腐剂可以被去除并且至少50％的药物可以被溶液保留。在一些情况下，本文公开的方法和装置被配置成在滴注或递送滴眼液制剂期间去除至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％或更多的防腐剂，同时还保留至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％，或更多的药物。
175.多孔聚合物基质可以包括多种材料。这样的材料可以是安全的且生物相容的。本公开内容的聚合物可以包括各种单体，例如，聚(甲基丙烯酸
‑2‑
羟基乙酯)(phema)和/或丙烯酰胺(am)、二甲基丙烯酰胺(dma)和/或甲基丙烯酸甲酯(mma)和/或n
‑
乙烯基吡咯烷酮(nvp)和/或2
‑
丙烯酰胺基
‑2‑
甲基丙磺酸(amps)和/或聚乙烯醇(pva)和/或聚甲基丙烷磺酸(pamps)和/或2
‑
磺乙基甲基丙烯酸酯(sem)和/或丙烯酸(aa)和/或乙烯基膦酸(vp)和/或甲基丙烯酸叔丁酯(tbm)和/或甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(tris)和/或甲基丙烯酸叔戊酯和/或甲基丙烯酸正辛酯和/或甲基丙烯酸异癸酯和/或甲基丙烯酸正癸酯和/或丙烯酸正十二酯和/或丙烯酸正己酯和/或丙烯酸正十二酯和/或十八烷基丙烯酰胺和/或有机硅和/或前述材料的任何组合。聚合物基质还可以包括交联剂。交联剂可以包括n，n
’‑
亚甲基双(丙烯酰胺)(mbam)和/或三丙烯酰胺三嗪(tatz)和/或sr 351和/或sr9035和/或前述材料的任何组合。
176.在一些实施方式中，基质材料是共聚物。共聚物可以包括多于一种的单体。共聚物可以是支化的。共聚物可以是线性的。共聚物可以包括交联剂。共聚物可以是嵌段共聚物，可以是交替共聚物，可以是周期共聚物，可以是梯度共聚物，可以是统计共聚物，可以是立体嵌段共聚物。共聚物可以表现出不同疏水性或亲水性的相。一种或多种单体或交联剂的疏水性和/或亲水性可以控制治疗剂或防腐剂与栓塞材料的结合。
177.在一些实施方式中，聚合物基质是用柠檬酸或其他合适的交联剂交联的聚乙烯醇以使其成为亲水性水凝胶。在一些实施方式中，聚合物基质是交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚环氧乙烷、交联聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸、聚丙烯酸和诸如聚(丙烯酸
‑
共
‑
丙烯酰胺)或聚(甲基丙烯酸
‑
共
‑
丙烯酰胺)的共聚物的交联共聚物。
178.本公开内容的聚合物通常可以遵循a/b/c式，其中a和b是单体，c是一种或多种交联剂，并且a和b不是相同的单体。在一些实施方式中，a可以是阴离子亲水单体。在a/b/c式中，a型单体可以包括am或nvp。在一些实例中，b可以是离子亲水单体。在a/b/c式中，b型单体可以包括maa、amps、sem、aa或vp。在一些实施方式中，c可以是交联剂。在a/b/c式中，c型单体可以包括mbam、tatz或sr 351中的一种或多种。本公开内容的聚合物通常可以遵循a/c式，其中a是上述单体且c是如上所述的一种或多种交联剂。本公开内容的聚合物通常可以遵循b/c式，其中b是上述单体且c是是如上所述的一种或多种交联剂。
179.本公开内容的聚合物还可以包括接枝共聚物，使得诸如单体a等和带有交联剂c的组分首先共聚以形成可以作为小珠粒或其他形状的颗粒分离的交联共聚物。继而可以将这些珠粒或颗粒在水中再溶胀，并且可以添加b型单体，继而通过使用自由基“接枝”聚合而将其聚合到珠粒或颗粒中或珠粒或颗粒上。在该实施方式中，颗粒由具有“接枝”b聚合物作为共聚物结构的一部分的a/c共聚物构成。
180.以下是本公开内容的聚合物的示例的非详尽列表。以下包括分别由斜线分隔的聚合物组分和百分比组成，以及对应于以下列表中的示例聚合物的标识符。本公开内容的聚合物可以包括：amps/mbam/tatz 7.5/82.5/10(d
‑
322
‑
018
‑
aw),amps/mbam/tatz 7.5/77.5/15(d
‑
322
‑
020
‑
aw),amps/mbam 7.5/92.5(d
‑
322
‑
022
‑
aw),biorad beads/amps 1g/0.5(d
‑
322
‑
028
‑
c
‑
aw),amps/mbam 7.5/92.5(d
‑
322
‑
002
‑
ag
‑
w),amps/mbam/tatz 7.5/87.5/5.0(d
‑
322
‑
006
‑
aw),sem/mbam 7.5/92.5(d
‑
322
‑
010
‑
aw),am/2
‑
磺乙基ma(sem)/mbam 30/10/60(d
‑
298
‑
132
‑
a),amps/mbam 7.5/92.5(d
‑
298
‑
190
‑
aw)；amps/mbam 7.5/92.5(d
‑
298
‑
196
‑
a),amps/mbam 7.5/92.5(d
‑
298
‑
196
‑
aw),amps/mbam 7.5/92.5(d
‑
298
‑
178
‑
aw),pva/pamps/ca 4.8/1.2/2.4ipn(d
‑
298
‑
182
‑
a),amps/mbam 7.5/92.5isp(d
‑
298
‑
184
‑
aw),nvp/amps/mbam/tatz 30/10/30/30(d
‑
298
‑
186
‑
a),amps/mbam 7.5/92.5(d
‑
298
‑
152
‑
aw),n
‑
乙烯基吡咯烷酮/amps/mbam 30/10/60(d
‑
298
‑
120
‑
aw),aa/sr351 40/60(d
‑
298
‑
146
‑
a),aa/mbam/sr351 60/30/10(d
‑
298
‑
148
‑
a),am/2
‑
磺乙基ma(sem)/mbam 15/25/60(d
‑
298
‑
134
‑
a),aa/mbam 40/60(d
‑
298
‑
140
‑
a),aa/mbam 50/50(d
‑
298
‑
142
‑
a)，以及vp/aa/mbam 10/45/45(d
‑
298
‑
144
‑
a)。
181.可以使用与络合物相关联的任何基质材料和任何药物，使得药物/络合物在基质中的分配系数可以比基质对防腐剂的亲和力低至少一个数量级或两个数量级。例如，取决于bak浓度和基质的结构以及这些基团的％浓度，phema，或者聚合物(或基质)上的so3
‑
或po3h
‑
或coo
‑
基团可以约100
‑
500，或在一些实施方式中1000的分配系数结合bak。在一些实施方案中，基质对来自溶液、乳液或悬浮液中的防腐剂的分配系数可以为例如至少10、至少50、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500、至少600、至少700、至少800、至少900、至少1000、至少2000、至少3000、至少4000、至少5000、至少6000、至少7000、至少8000、至少9000、至少10,000或在由前述值中的任何两个所限定的范围内。另外地或可替选地，吸附速率常数可以足够高，使得药物分子吸附到聚合物上的时间可以少于形成液滴的时间。形成液滴的时间可以包括0.1秒至10秒范围内的时间。
182.基质可显示出高的水力渗透率，使得分配流体可以需要相对较小的压力。水力渗透率可以取决于过滤器的设计。对于给定的压降，基质中较大的孔可以允许较高的流量。在一些实施方案中，水力渗透率可以大于约0.01达西。喷嘴可以具有约0.1达西的渗透率。1达西至10达西的水力渗透率可以在形成液滴之后压力可能降低时，允许将流体保留在过滤器中。较大的水力渗透率可以允许相同的塞子适用于大范围的制剂，包括例如高粘度制剂，例如再润湿滴眼剂。在一些实施方案中，多孔聚合物基质具有例如0.01da、0.1da、1da、10da、100da、1000da的水力渗透率或在由前述值中的任何两个所限定的范围内的水力渗透率。
183.在一些实施方案中，基质可以是高度多孔的。基质中的孔可以足够小，使得最初可能远离基质中聚合物的表面的分子可以朝着聚合物扩散并吸附。基质可以具有大的互连孔，其可以允许溶液流动并将防腐剂吸附到孔中。基质可以形成为多孔凝胶、填充床和/或通过3d打印软光刻、纤维的静电纺丝或任何其他合适的方法形成的结构。在一些实施方案中，基质可以包含微孔凝胶。在一些实施方案中，基质可以包含phema，或具有阴离子部分或作为聚合物的一部分起作用的交联聚丙烯酰胺，或其他聚合物颗粒的填充床。颗粒可以是大孔的。颗粒可以是球形或非球形的。在一些实施方案中，聚合物基质可以包含纳米或微米尺寸或者10s微米或100s微米的聚合物颗粒(例如，纳米凝胶或微凝胶)。在一些实施方案
中，聚合物基质可以包含晶胶。在一些实施方案中，颗粒本身可以直接赋予防腐作用，例如胶体银纳米颗粒。
184.在一些实施方案中，可能需要将颗粒稳定地保持在喷嘴中并防止其从喷嘴中洗脱出来。颗粒可以通过长聚合物链和/或通过将过滤器放置在装置的出口处而附着到容器壁上。另外地或可替选地，容器的壁或其他表面可以包括附着在其上和/或结合在其中的防腐剂。在此类实施方案中，防腐剂源包含phema膜，该膜的1
‑
10体积％用bak平衡。在一些实施方案中，基质包含预先装载的bak，其浓度可抑制微生物随时间的生长。
185.在一些实施方式中，多孔基质材料可以具有曲折度，使得溶液、乳液或悬浮液通过喷嘴的流路增加。在其中基质包括大孔颗粒的填充床的一些实施方案中，大孔颗粒的填充床可以具有三个等级的孔隙率：颗粒之间的空间、颗粒中的大孔和聚合物的固有孔隙率。在此类实施方案中，所有三个等级的孔隙率都可以有助于基质的曲折度。与几何形状分流器本身结合的多孔材料的曲折度可以根据与由喷嘴几何形状限定的流量相对应的第一流路长度和与多孔材料的曲折度相对应的第二流路长度的乘数来增加流路。
186.产生液滴所需的压力可以超过在液滴产生期间的杨
‑
拉普拉斯压力，杨
‑
拉普拉斯压力可以为约2σ/r
d
，其中σ是表面张力，r
d
是液滴的半径。基于30微升(μl)的液滴体积估算r
d
约为0.5mm，并使用水的表面张力可以得出约100pa的杨
‑
拉普拉斯压力。形成液滴的压力还可以超过排出30μl体积所需的压力。典型的液滴体积可以包括在1μl至100μl范围内的体积。根据使用在大气压下的3ml瓶的理想气体估算值，形成液滴的最小压力可以为约0.01atm(1000pa)，但对于在不同压力下的较大的瓶可能会更低。形成液滴的最大压力可以受到患者力量的限制。形成液滴的压力可以在0.01atm至0.5atm的范围内。
187.通过塞子的液体流速可以取决于所施加的压力以及基质的设计参数，基质的设计参数包括但不限于长度、面积、孔隙率、水力渗透率、流路长度等。可以单独或组合考虑这些设计参数以去除防腐剂而无需过大的挤压压力。液体流速可以影响形成液滴的时间。溶液、乳液或悬浮液
188.本文提供了包含眼用试剂、络合剂和防腐剂的眼用制剂。在一些实施方案中，本文提供的眼用制剂是眼用试剂、络合剂和防腐剂的溶液、乳液和/或悬浮液。在一些实施方案中，本文提供了包含治疗有效量的本公开内容的防腐剂、眼用试剂和/或络合剂中的任一种的任何眼用治疗性化合物或盐的组合物。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可用于本文所述的任何方法。溶液、乳液或悬浮液还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
189.在一些实施方案中，络合剂、治疗剂和/或防腐剂的组合物可用于治疗治疗性病症，诸如干眼症、细菌感染、青光眼、高血压、炎症、过敏性结膜炎、睫毛稀毛症、真菌感染等。另外地或可替选地，在预防性、诊断性或治疗性眼科过程(例如，局部麻醉、瞳孔扩张等)期间可以使用防腐剂、治疗剂和/或络合剂的组合物。施用至眼部的溶液、乳液或悬浮液可局部施用，例如用滴眼剂施用。在一些实施方案中，可将具有低水溶性的本公开内容的化合物或其盐配制为水性悬浮液。眼用试剂
190.本公开内容的实施方案可以提供用于递送至眼部的眼用试剂。眼用试剂可以是治疗剂。治疗剂可以包含一种或多种眼用试剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了防腐剂、络合剂和眼用试剂的溶液、乳液或悬浮液。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以
包含防腐剂去除剂(例如，在这些实施方案中，防腐剂去除剂可以包含含有眼用试剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液的一部分)。在其他实施方案中，防腐剂去除剂可以与包含眼用试剂、络合剂和防腐剂的溶液、乳液或悬浮液分开(例如，在这些实施方案中，防腐剂去除剂可以位于瓶的颈部内)。眼用试剂可以包含用于治疗眼科疾病的化合物和盐。任选地，在任何实施方案中，溶液、乳液或悬浮液还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。所公开的化合物和盐可用于例如治疗或预防视觉障碍，并且/或者在用于预防和/或治疗眼科病症的眼科过程期间使用。下列示例并非旨在进行限制。
191.可以将眼用试剂整合到流体中，流体可以通过可压缩瓶的出口从容器流入眼部。在一些实施方案中，该流体可以包含含有眼用试剂的溶液、乳液或悬浮液。溶液、乳液或悬浮液可以包含眼用试剂。可以与可压缩瓶结合使用的示例眼用试剂包括但不限于：噻吗洛尔、多佐胺、地塞米松磷酸酯、地塞米松、betimol、奥洛他定、溴莫尼定、四氢唑林、拉坦前列素硝酸酯、拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素以及其中任何两种或更多种的组合。眼用试剂可以包括品牌药物和制剂，包括但不限于timoptic、xalatan、combigan、lumigan、pataday、pazeo、trusopt、cosopt、alphagan、visine、vyzulta、vesneo以及诸如下表中本文所述的其他试剂。眼用试剂可以溶解在水溶液中。可以对溶液进行灭菌并缓冲至合适的ph。在一些实施方案中，溶液可以包含非活性成分，诸如氯化钠、柠檬酸钠、羟乙基纤维素、磷酸钠、柠檬酸、磷酸二氢钠、聚乙二醇40氢化蓖麻油、氨丁三醇、硼酸、甘露醇、依地酸甘油二钠、氢氧化钠和/或盐酸。在一些实施方案中，该流体除眼用试剂外还包含防腐剂。示例性防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵(bak)、醇类、对羟基苯甲酸酯类、对羟基苯甲酸甲酯、聚对羟基苯甲酸酯、edta、氯己定、季铵化合物、稳定化的氧氯络合物、山梨酸、过硼酸钠、聚季铵盐
‑
1、氯丁醇、西曲氯铵、依地酸二钠等。
192.在一些实施方案中，眼用试剂是拉坦前列素。在一些实施方案中，眼用试剂是比马前列素。在一些实施方案中，眼用试剂是曲伏前列素。在一些实施方案中，眼用试剂是拉坦前列素，并且防腐剂是苯扎氯铵(bak)。在一些实施方案中，眼用试剂是比马前列素，并且防腐剂是苯扎氯铵(bak)。在一些实施方案中，眼用试剂是曲伏前列素，并且防腐剂是苯扎氯铵(bak)。
193.可以将用于治疗例如干眼症、细菌感染、青光眼、高血压、炎症、过敏性结膜炎、睫毛稀毛症、真菌感染等的眼用试剂和用于局部麻醉、瞳孔扩张等的眼用试剂作为通过可压缩瓶、滴瓶或类似的递送机构而局部递送至眼部的溶液、乳液或悬浮液施用至患者。溶液、乳液或悬浮液可能会受到诸如微生物、真菌或微粒的污染，这可能对患者的健康不利。为了防止这种污染，可以将防腐剂添加到溶液、乳液或悬浮液中。然而，患者暴露于防腐剂可能会对眼部健康产生不利影响。通过提供可以从溶液、乳液或悬浮液中去除防腐剂的防腐剂去除装置来限制患者暴露于防腐剂可以是有利的。
194.在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自环孢素和立他司特的活性成分。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗干眼症的活性成分。
195.在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自磺胺乙酰钠、氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、莫西沙星、妥布霉素、左氧氟沙星、醋酸泼尼松龙、硫酸多粘菌素b和甲氧苄啶的活性成分。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分磺胺乙酰钠和醋酸泼尼松龙。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分硫酸多粘菌素b和甲氧苄啶。在
这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗细菌感染的活性成分。
196.在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自酒石酸溴莫尼定、比马前列素、盐酸左布诺洛尔、布林佐胺、盐酸倍他洛尔、盐酸匹鲁卡品、阿可乐定、曲伏前列素、马来酸噻吗洛尔、拉坦前列素、盐酸多佐胺、马来酸噻吗洛尔和他氟前列素的活性成分。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分酒石酸溴莫尼定和马来酸噻吗洛尔。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分布林佐胺和酒石酸溴莫尼定。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗青光眼或高血压的活性成分。
197.在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自酮咯酸氨丁三醇、氟米龙、醋酸泼尼松龙、二氟孕甾丁酯、醋酸氟米龙、奈帕芬胺、地塞米松、双氯芬酸钠、溴芬酸、庆大霉素、妥布霉素、新霉素和硫酸多粘菌素b的活性成分。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分庆大霉素和醋酸泼尼松龙。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分妥布霉素和地塞米松。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分新霉素、硫酸多粘菌素b和地塞米松。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗炎症的活性成分。
198.在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自奈多罗米钠、盐酸依匹斯汀、阿卡他定、洛度沙胺氨丁三醇、富马酸依美斯汀(emedastine difumarate)和盐酸奥洛他定的活性成分。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗过敏性结膜炎的活性成分。
199.在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自盐酸丙美卡因和盐酸丁卡因的活性成分。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是局部麻醉剂。
200.在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自盐酸环喷托酯、硫酸阿托品和托吡卡胺的活性成分。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分盐酸环喷托酯和盐酸去氧肾上腺素。在这样的实施方案中，眼用试剂可以使瞳孔扩张。
201.在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含活性成分纳他霉素。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗真菌感染的活性成分。
202.在一些实施方案中，待分配的眼用试剂包含选自硫辛酸胆碱酯氯化物、瑞巴派特、匹鲁卡品、酮咯酸、乙酰克里定、托吡卡胺、透明质酸钠、双氯芬酸钠、盐酸匹鲁卡品和酮咯酸的活性成分。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分乙酰克里定和托吡卡胺。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分透明质酸钠和双氯芬酸钠和盐酸匹鲁卡品。在一些实施方案中，待分配的眼科制剂包含活性成分匹鲁卡品和酮咯酸。在这样的实施方案中，眼用试剂可以是治疗老花眼的活性成分。
203.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何眼用试剂的化合物或盐，其中该眼用试剂的化合物或盐基本上不含杂质，例如纯度为至少约按重量计80％(wt％)、至少约81％、至少约82％、至少约83％、至少约84％、至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％或至少约99.9％。
204.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何眼用试剂的化合物或盐，其中该眼用试剂约70％至约99.99％、约80％至约99.9％、约85％至约99％、约90％至约99％、约95％至约99％、约97％至约99％、约98％至约99％、约98％至约
99.9％、约99％至约99.99％、约99.5％至约99.99％、约99.6％至约99.99％、约99.8至约99.99％或约99.9％至约99.99％不含杂质。
205.可以将本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中的眼用试剂的化合物或盐的量测定为每体积质量的百分比。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如，水溶液)包含约0.05重量％至约10重量％的本文公开的任何眼用试剂的化合物或盐。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如，水溶液)包含约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％、约3重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的本文所述的眼用试剂的化合物或盐。
206.本文所述的眼用试剂的化合物或盐可以例如约500纳摩尔(nm)、约600nm、约700nm、约800nm、约900nm、约1微摩尔(μm)、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约6μm、约7μm、约8μm、约9μm、约10μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm、约500μm、约550μm、约600μm、约650μm、约700μm、约750μm、约800μm、约850μm、约900μm、约1毫摩尔(mm)、约5mm、约10mm、约15mm、约20mm、约25mm、约30mm、约35mm、约40mm、约45mm、约50mm、约55mm、约60mm、约65mm、约70mm、约75mm、约80mm、约85mm、约90mm、约95mm或约100mm的浓度存在于本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中。本文所述的眼用试剂的化合物可以以一定范围的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中，该范围由选自任何前述浓度的上限值和下限值定义。例如，本公开内容的眼用试剂的化合物或盐可以约1nm至约100mm、约10nm至约10mm、约100nm至约1mm、约500nm至约1mm、约1mm至约50mm、约10mm至约40mm、约20mm至约35mm或约20mm至约30mm的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中。防腐剂
207.本公开内容提供了包含一种或多种防腐剂的制剂，该防腐剂用于本公开内容的眼用试剂的溶液、乳液或悬浮液。防腐剂可以包含化合物和盐，用作眼用试剂的溶液、乳液或悬浮液的防腐剂。一种或多种防腐剂可以例如防止微生物和/或真菌生长。一种或多种防腐剂可以例如防止眼用试剂的物理或化学退化。
208.防腐剂的非限制性示例包括苯扎氯铵，乙二胺四乙酸(edta)，氯丁醇，醋酸苯汞，硝酸苯汞，醋酸氯己定，硫柳汞，苄索氯铵，山梨酸，醇类，对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯，聚对羟基苯甲酸酯)，氯己定，季铵化合物，西曲溴铵，西曲酰胺，十六烷基三甲基溴化铵(cetyltrimethylammonium bromide)，十六烷基三甲基溴化铵(hexadecyltrimethylammonium bromide)，聚季铵盐
‑
1稳定化的氧氯络
合物硼酸盐、山梨醇、丙二醇和锌的溶液过硼酸钠西曲氯铵，依地酸二钠等。在一些实施方案中，本公开内容的制剂包含季铵化合物防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵(bak)。
209.在一些实施方式中，微粒塞可以进一步包含去除防腐剂的化合物或使防腐剂失活的化合物。去除防腐剂的化合物或使防腐剂失活的化合物可以通过典型的分离方法降低待递送的制剂的毒性，这些分离方法包括但不限于吸附、离子交换、化学沉积或溶剂萃取。去除防腐剂的化合物或使防腐剂失活的化合物可以包括但不限于活性炭、抗氧化剂、乙二胺四乙酸(edta)、阴离子水凝胶、阳离子化合物、中和剂或其组合。
210.防腐剂体系包括稳定化的氧氯络合物(soc)，二氧化氯、亚氯酸盐和氯酸盐的组合。当暴露于光时，soc分解为水、氧、钠和氯自由基，这些自由基导致细胞内脂质和谷胱甘肽氧化，干扰重要酶的细胞功能和维持。对于产生氯自由基的防腐剂(诸如)，本公开内容的微粒塞可以包括对自由基具有高亲和力的材料，诸如活性炭或抗氧化剂，诸如维生素e。
211.travatan z(爱尔康实验室(alcon laboratories)，沃斯堡市，德克萨斯州)中的体系含有硼酸盐、山梨醇、丙二醇和锌。不受理论的束缚，据信防腐作用来自硼酸盐和锌的组合。对于包括硼酸盐和锌的防腐剂(诸如)，本公开内容的微粒塞可以包括金属螯合剂(诸如edta)、可通过静电相互作用提取锌阳离子的阴离子水凝胶、可通过静电相互作用提取硼酸根阴离子的阳离子水凝胶或树脂或可中和硼酸的中和剂。
212.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何防腐剂的化合物或盐，其中该防腐剂的化合物或盐基本上不含杂质，例如纯度为至少约80％、至少约81％、至少约82％、至少约83％、至少约84％、至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％或至少约99.9％。
213.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何防腐剂的化合物或盐，其中该防腐剂约70％至约99.99％、约80％至约99.9％、约85％至约99％、约90％至约99％、约95％至约99％、约97％至约99％、约98％至约99％、约98％至约99.9％、约99％至约99.99％、约99.5％至约99.99％、约99.6％至约99.99％、约99.8至约99.99％或约99.9％至约99.99％不含杂质。
214.可以将本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中的防腐剂的化合物或盐的量测定为每体积质量的百分比。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如水溶液)包含约0.05重量％至约10重量％的本文公开的任何防腐剂的化合物或盐。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如水溶液)包含约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重
量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％、约3重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的本文所述的防腐剂的化合物或盐。
215.本文所述的防腐剂的化合物或盐可以例如约500nm、约600nm、约700nm、约800nm、约900nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约6μm、约7μm、约8μm、约9μm、约10μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm、约500μm、约550μm、约600μm、约650μm、约700μm、约750μm、约800μm、约850μm、约900μm、约1mm、约5mm、约10mm、约15mm、约20mm、约25mm、约30mm、约35mm、约40mm、约45mm、约50mm、约55mm、约60mm、约65mm、约70mm、约75mm、约80mm、约85mm、约90mm、约95mm或约100mm的浓度存在于本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中。本文所述的防腐剂的化合物可以一定范围的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中，该范围由选自任何前述浓度的上限值和下限值定义。例如，本公开内容的防腐剂的化合物或盐可以约1nm至约100mm、约10nm至约10mm、约100nm至约1mm、约500nm至约1mm、约1mm至约50mm、约10mm至约40mm、约20mm至约35mm或约20mm至约30mm的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中。络合剂
216.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液还包含络合剂。在一些实施方案中，本公开内容的眼用试剂的化合物或盐对基质材料表现出高亲和力，添加络合剂降低了眼用试剂对基质材料的亲和力。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液包含环糊精、亚油酸、脂质混合物、油酸、胆固醇、花生四烯酸、鱼肝油、脂肪酸等。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液是包含络合剂的水溶液。在一些实施方案中，用于局部施用至眼部的溶液、乳液或悬浮液包含络合剂。
217.在一些实施方案中，眼用试剂是疏水性的。在一些实施方案中，聚合物基质材料被设计用于吸收诸苯扎氯铵(bak)的防腐剂，也可以吸收疏水性眼用试剂。络合剂可以降低眼用试剂对基质材料的亲和力。基质材料可以选择性地从溶液、乳液或悬浮液中去除防腐剂。络合剂可用于调节眼用试剂与基质之间的相互作用。利用络合剂(诸如环糊精)可以改变眼用试剂相对于聚合物基质材料的相对疏水性(亲水性)，从而降低眼用试剂对基质的亲和力。利用络合剂可以使眼用试剂保持在水相中可溶，使得它不会被吸收在聚合物基质材料之上或之中。
218.作为次级作用，封端剂(也称为络合剂)可以增加眼用试剂的溶解性。由于本文所用的眼用试剂的浓度相对较低，即使不使用络合剂，溶解度通常也不会成为问题。作为附加的次级作用，封端剂可以增加包含眼科药剂和防腐剂的溶液的稳定性。作为附加的次要作用，封端剂可以改善眼用试剂向身体某些区域的递送。
219.在一些实施方案中，络合剂(或封端剂)与眼用试剂形成主
‑
客络合物。络合剂可以具有疏水内部和亲水外部。在一些实施方案中，络合剂是环糊精。在一些实施方案中，络合剂是冠醚。在一些实施方案中，络合剂是沸石。
220.在一些实施方案中，络合剂是环糊精。环糊精可以包含吡喃葡萄糖亚单元。环糊精可以包含6、7、8或更多个吡喃葡萄糖单元。包含6个吡喃葡萄糖单元的环糊精可以是α
‑
环糊精。包含7个吡喃葡萄糖单元的环糊精可以是β
‑
环糊精。包含8个吡喃葡萄糖单元的环糊精可以是γ
‑
环糊精。环糊精可以是环形的，其中c2
‑
羟基和c3
‑
羟基形成较大的开口，并且c6
‑
羟基形成较小的开口。环的内部可以是疏水性的。环糊精内的疏水腔的大小可以是吡喃葡萄糖单元的数目的函数。
221.典型的环糊精由6
‑
8个吡喃葡萄糖苷单元构成。这些亚单元由1,4糖苷键连接。环糊精具有环形形状，其中环的较大和较小的开口分别暴露于溶剂仲羟基和伯羟基。由于这种布置，环内部的疏水性不高但比水性环境的亲水性低得多，因此能够容纳其他疏水性分子。相反，外部具有足够的亲水性以赋予环糊精(或其络合物)水溶性。在一些实施方案中，可以通过化学取代吡喃葡萄糖单元的羟基对环糊精进行改性。每个吡喃葡萄糖单元具有3个可进行反应并被取代的羟基。在一些实施方案中，这些羟基中的多个可进行反应，其被称为取代度。取代度(ds)描述了已进行反应的羟基的数目(平均)。羟丙氧化是此类取代反应的一个示例，其根据反应的羟基的多少而生成不同ds的所谓羟丙基环糊精。在一些实施方案中，环糊精可以是(2
‑
羟丙基)
‑
β
‑
环糊精。环糊精可以是(2
‑
羟丙基)
‑
α
‑
环糊精、(2
‑
羟丙基)
‑
γ
‑
环糊精、α
‑
环糊精、β
‑
环糊精、γ
‑
环糊精、甲基
‑
α
‑
环糊精、甲基
‑
β
‑
环糊精或甲基
‑
γ
‑
环糊精或另一取代的环状葡萄糖聚合物。在其他实施方案中，环糊精选自二甲基
‑
β
‑
环糊精、高度硫酸化的β
‑
环糊精、6
‑
单脱氧
‑6‑
n
‑
单(3
‑
羟基)丙基氨基
‑
β
‑
环糊精。在其他实施方案中，环糊精的羟基被任何化学物质随机或选择性地取代，并且达到α、β或γ或任何环大小的环糊精的任何所需程度。在其他实施方案中，环糊精环上的其他类型和取代度也是已知和可能的。这些物质均可用作络合剂。在一些实施方案中，可以使用商业产品，例如w7hp pharma，其是来自瓦克化学股份有限公司(wacker chemie ag)的药用级羟丙基
‑
β
‑
环糊精。w7hp pharma是高度可溶性β
‑
环糊精衍生物。hydroxypropyl betadex是该相同商业类型的环糊精的另一示例。
222.在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以包含以5000％摩尔过量超过眼用试剂的环糊精(例如，环糊精与眼用试剂的比例为50比1)。溶液、乳液或悬浮液可以包含浓度大于眼用试剂的环糊精。溶液、乳液或悬浮液可以包含摩尔过量大于100％、大于500％、大于1000％、大于2000％、大于5000％、大于10000％或更多的环糊精。环糊精的浓度可以比眼用试剂大10倍以上、20倍以上或更多。
223.在本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中，本公开内容的络合剂与眼用试剂的摩尔比可以为约200:约1、约175:约1、约150:约1、约125:约1、约100:约1、约75:约1、约65:约1、约60:约1、约55约1、约50:约1、约45:约1、约40:约1、约30:约1、约25:约1、约10:约1、约9.5:约1、约9.0:约1、约8.5:约1、约8.0:约1、约7.5:约1、约7.0:约1、约6.5:约1、约6.0:约1、约5.5:约1、约5.0:约1、约4.5:约1、约4.0:约1、约3.5:约1、约3.0:约1、约2.5:约1、约2.0:约1、约1.9:约1、约1.8:约1、约1.7:约1、约1.6:约1、约1.5:约1、约1.4:约1、约1.3:约1、约1.2:约1、约1.19:约1、约1.18:约1、约1.17:约1、约1.16:约1、约1.15:约1、约1.14:约1、约1.13:约1、约1.12:约1、约1.11:约1。在本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中，络合剂与眼用试剂的比例可以在约100:约1至约10:约1、约80:约1至约10:约1、约100:约1至约20:约1的范围内。
224.在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以包含浓度为127μm(微摩尔)的环糊精。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以包含浓度大于1μm、2μm、5μm、10μm、20μm、50μm、100μm或更大的环糊精。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液可以包含浓度小于500μm的环糊精，或者环糊精的浓度可以为1mm(毫摩尔)、2mm、5mm、10mm、20mm、50mm、100mm或更小。
225.在一些实施方案中，络合剂可以包含含有本文其他地方公开的一种或多种环糊精的环糊精混合物。
226.在一些实施方案中，络合剂可以包含胶束形成化合物。在一些实施方案中，络合剂可以包含表面活性剂。络合剂通常可以包含两亲性化合物。胶束形成化合物可以包含亲水性头部基团和疏水性尾部。亲水性头部基团可以形成胶束的外表面，而疏水性尾部形成胶束的内表面。疏水性药物可以位于胶束的内部。
227.络合剂可以包含亚油酸、脂质混合物、油酸、胆固醇、花生四烯酸、鱼肝油、脂肪酸等中的一种或多种。在一些实施方案中，脂肪酸可以包括辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸或二十六烷酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、顺式
‑6‑
十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反式亚油酸、α
‑
亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸等。
228.在一些实施方案中，本公开内容的防腐剂可以是表面活性剂。例如，包含季铵化合物的防腐剂可以是表面活性剂。purite可以是表面活性剂。西曲溴铵可以是表面活性剂。在一些实施方案中，苯扎氯铵可以是阳离子表面活性剂。苯扎氯铵可以形成胶束。添加苯扎氯铵可以稳定和/或增加疏水性眼用试剂(例如，拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素等)在溶液中的溶解性。因此，疏水性眼用试剂可以在包含苯扎氯铵的制剂中充分溶解和/或稳定。包含环糊精的疏水性眼用试剂的制剂可包含约1：1的比例(试剂与环糊精)或可以完全不包含环糊精，因为疏水性眼用试剂无需环糊精即可充分溶解。例如，市售的拉坦前列素的眼用制剂可以不包含环糊精作为增溶剂。
229.不受理论限制，通过防腐剂去除装置去除苯扎氯铵可以降低疏水性眼用试剂在制剂中的溶解性。在这种情况下，可能减少可通过防腐剂去除装置的疏水性试剂的量，这可能降低一定剂量的眼用试剂的浓度。添加本公开内容的环糊精可以降低疏水性试剂与本公开内容的基质材料之间的相互作用。添加本公开内容的环糊精可以在疏水性试剂通过本公开内容的基质材料时保持其在制剂中的溶解性。
230.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何络合剂的化合物或盐，其中该络合剂的化合物或盐基本上不含杂质，例如纯度为至少约80重量％、至少约81％、至少约82％、至少约83％、至少约84％、至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％或至少约99.9％。
231.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含本公开内容的任何络合剂的化合物或盐，其中该络合剂约70％至约99.99％、约80％至约99.9％、约85％至约99％、约90％至约99％、约95％至约99％、约97％至约99％、约98％至约99％、约98％至约
99.9％、约99％至约99.99％、约99.5％至约99.99％、约99.6％至约99.99％、约99.8至约99.99％或约99.9％至约99.99％不含杂质。
232.可以将本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中的络合剂的化合物或盐的量测定为每体积质量的百分比。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如，水溶液)包含约0.05重量％至约10重量％的本文公开的任何络合剂的化合物或盐。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液(诸如，水溶液)包含约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％、约3重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的本文所述的络合剂的化合物或盐。
233.本文所述的络合剂的化合物或盐可以以例如约500nm、约600nm、约700nm、约800nm、约900nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约6μm、约7μm、约8μm、约9μm、约10μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm、约500μm、约550μm、约600μm、约650μm、约700μm、约750μm、约800μm、约850μm、约900μm、约1mm、约5mm、约10mm、约15mm、约20mm、约25mm、约30mm、约35mm、约40mm、约45mm、约50mm、约55mm、约60mm、约65mm、约70mm、约75mm、约80mm、约85mm、约90mm、约95mm或约100mm的浓度存在于本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中。本文所述的络合剂的化合物可以以一定范围的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中，该范围由选自任何前述浓度的上限值和下限值定义。例如，本公开内容的络合剂的化合物或盐可以以约1nm至约100mm、约10nm至约10mm、约100nm至约1mm、约500nm至约1mm、约1mm至约50mm、约10mm至约40mm、约20mm至约35mm或约20mm至约30mm的浓度存在于溶液、乳液或悬浮液中。赋形剂
234.本公开内容的装置和方法可以包括用一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂配制溶液、乳液或悬浮液。液体组合物包括例如其中溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳液或含有包含如本文所公开的眼科制剂的脂质体或胶束的溶液。这些组合物还可以包含少量无毒的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、ph缓冲剂、张度剂和其他药学上可接受的添加剂。
235.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液还包含一种或多种生理上可接受的载体，包括赋形剂和助剂，其有助于将药物试剂加工成可药用的制剂。适当的制剂取决于所选的给药途径。
236.药学上可接受的载体包括例如水溶液(诸如，水或生理缓冲盐水)或其他溶剂或媒介物(诸如，乙二醇、丙三醇)、油(诸如，橄榄油)或有机酯。可以选择赋形剂，例如以实现试
剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。该组合物也可以存在于适合局部施用的溶液，诸如滴眼剂中。
237.可用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、methocel、甲基纤维素、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和和豆油；(10)二醇类，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
238.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液可以包括一种或多种额外的赋形剂。本公开内容的药物制剂中的赋形剂的量按质量计可以为溶液、乳液或悬浮液中化合物的约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％。本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中的赋形剂的量按质量计可以为溶液、乳液或悬浮液中化合物的0.01％至1000％、0.02％至500％、0.1％至100％、1％至50％、0.01％至1％、1％至10％、10％至100％、50％至150％、100％至500％或500％至1000％。
239.本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中的赋形剂的量按质量计或按体积计可以为单位剂型的约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或约100％。溶液、乳液或悬浮液中的赋形剂的量按质量计或按体积计可以为单位剂型的0.01％至1000％、0.02％至500％、0.1％至100％、1％至50％、0.01％至1％、1％至10％、10％至100％、50％至150％、100％至500％或500％至1000％。
240.本公开内容的眼科制剂的化合物与本公开内容的药物制剂中的赋形剂的比例可以为约100:约1、约95:约1、约90:约1、约85:约1、约80:约1、约75:约1、约70:约1、约65:约1、约60:约1、约55:约1、约50:约1、约45:约1、约40:约1、约35:约1、约30:约1、约25:约1、约20:约1、约15:约1、约10:约1、约9:约1、约8:约1、约7:约1、约6:约1、约5:约1、约4:约1、约3:约1、约2:约1、约1:约1、约1:约2、约1:约3、约1:约4、约1:约5、约1:约6、约1:约7、约1:约8、约1:约9或约1:约10。在本公开内容的溶液、乳液或悬浮液中，眼科制剂的化合物与赋形剂的比例可以在约100:约1至约1:约10、约10:约1至约1:约1、约5:约1至约2:约1的范围内。
241.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液包含用于调节制剂的ph的
试剂。在一些实施方案中，用于调节ph的试剂可以是酸(例如，盐酸或硼酸)或碱(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)。在一些实施方案中，用于调节ph的试剂是酸，诸如硼酸。制剂可以包含约0.05重量％至约5重量％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3重量％、约0.1重量％至约2重量％或约0.1重量％至约1重量％的用于调节ph的试剂。
242.可以将本公开内容的溶液、乳液或悬浮液配制成处于任何合适的ph。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的ph为约4、约4.05、约4.1、约4.15、约4.2、约4.25、约4.3、约4.35、约4.4、约4.45、约4.5、约4.55、约4.6、约4.65、约4.7、约4.75、约4.8、约4.85、约4.9、约4.95、约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9或约9ph单位。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的ph为约4至约10、约4.75至约7.40、约5至约9、约6至约8、约6.5至约8、约7至约8、约7.2至约8、约7.2至约7.8、约7.3至约7.5或约7.35至约7.45。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液的ph为约7.4。
243.在一些实施方案中，向本公开内容的药物制剂中添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施方案中，向本公开内容的药物制剂中添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低不超过5％、不超过10％、不超过15％、不超过20％、不超过25％、不超过30％、不超过35％、不超过40％、不超过45％、不超过50％、不超过55％、不超过60％、不超过65％、不超过70％、不超过75％、不超过80％、不超过85％、不超过90％、不超过95％或不超过99％。可以通过组合前述百分比中的任意两项以产生粘度变化落入的范围的示例。例如，添加赋形剂可以使组合物的粘度增加或降低5％至99％、10％至95％、20％至70％或35％至55％。
244.在一些实施方案中，增加粘度的赋形剂可以包括聚乙烯醇、泊洛沙姆、透明质酸、卡波姆和多糖(即纤维素衍生物、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、methacel、结冷胶和黄原胶)。在一些实施方案中，可以添加增加粘膜粘附性质的赋形剂。增加粘膜粘附的赋形剂可以包括聚丙烯酸、透明质酸、羧甲基纤维素钠、凝集素和壳聚糖。
245.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液还包含用于调节溶液、乳液或悬浮液的摩尔渗透压浓度的试剂，例如甘露醇、氯化钠、硫酸钠、右旋糖、氯化钾、甘油、丙二醇、氯化钙和氯化镁。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液包含约0.1重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约1重量％至约3重量％的用于调节溶液、乳液或悬浮液的摩尔渗透压浓度的试剂。在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液具有约10milliosomols(mosm)至约1000mosm、约100mosm至约700mosm、约200mosm至约400mosm、约250mosm至约350mosm或约290mosm至约310mosm的摩尔渗透压浓度。
246.在一些实施方案中，本公开内容的溶液、乳液或悬浮液还包含缓冲剂，诸如氨丁三醇、磷酸钾、磷酸钠、盐水柠檬酸钠缓冲液(ssc)、醋酸盐、盐水、生理盐水、磷酸盐缓冲液盐水(pbs)、4
‑2‑
羟乙基
‑1‑
哌嗪乙磺酸缓冲液(hepes)、3
‑
(n
‑
吗啉代)丙磺酸缓冲液(mops)和哌嗪
‑
n,n
’‑
双(2
‑
乙磺酸)缓冲液(pipes)、醋酸钠
‑
硼酸储备溶液、硼酸
‑
碳酸钠与氯化钠溶
液、硼酸
‑
硼酸钠缓冲液、磷酸钠和磷酸钾缓冲液、硼酸
‑
碳酸钠和氯化钾溶液或其组合。在一些实施方案中，溶液、乳液或悬浮液包含约0.05重量％至约5重量％、约0.1重量％至约4重量％、约0.1重量％至约3重量％、约0.1重量％至约2重量％或约0.1重量％至约1重量％的用于缓冲溶液、乳液或悬浮液的试剂。
247.在一些实施方案中，本文提供的溶液、乳液或悬浮液包含醇类作为赋形剂。醇类的非限制性示例包括乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、氯丁醇、异丙醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、乳糖醇及其组合。盐
248.可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以产生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以产生盐的有机酸包括例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以产生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以产生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，具体诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
249.可以使用常规技术合成化合物。有利地，这些化合物方便地由容易获得的起始材料合成。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和方法学是本领域已知的。
250.本公开内容提供了眼科制剂和防腐剂中的任何一种或两种的盐。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。添加到化合物中形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加到化合物中形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。
251.可以通过将无机碱添加到本公开内容的化合物中而产生金属盐。无机碱由与碱性反离子配对的金属阳离子组成，所述碱性反离子例如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根。金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。
252.在一些实施方案中，金属盐是铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。
253.可以通过将氨或有机胺添加到本公开内容的化合物中而产生铵盐。在一些实施方案中，有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、n
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甲基吗啉、哌啶、n
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甲基哌啶、n
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乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、哌吡唑((pipyrrazole)、咪唑、吡嗪或哌吡嗪(pipyrazine)。
254.在一些实施方案中，铵盐是三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、n
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甲基吗啉盐、哌啶盐、n
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甲基哌啶盐、n
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乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、咪唑盐或吡嗪盐。
255.可以通过将酸添加到本公开内容的化合物中而产生酸加成盐。在一些实施方案中，酸是有机的。在一些实施方案中，酸是无机的。在一些实施方案中，酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、
异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、醋酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。
256.在一些实施方案中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐(genetisinate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐(甲基磺酸盐)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。
257.本文所述的方法和制剂包括非晶形式以及结晶形式(也称为多晶型物)的使用。具有相同活性类型的本公开内容的化合物中的任一种的化合物或盐的活性代谢物都包括在本公开内容的范围内。此外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)一起以溶剂化形式存在。本文提出的化合物和盐的溶剂化形式也被认为是本文公开的。
258.在一些实施方案中，本公开内容的水溶液、乳液或悬浮液包含至少90重量％的水，例如至少91重量％、至少92重量％、至少93重量％、至少94重量％、至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％或乃至至少99重量％的水。剂量
259.向哺乳动物施用的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据如下多种因素而变化：例如，哺乳动物是否患有另一种疾病及其施用途径；接受者的尺寸、年龄、性别、健康状况、体重、体质指数和饮食；所治疗疾病的症状的性质和程度、并行治疗的种类、所治疗疾病的并发症或其他与健康相关的问题。其他治疗方案或试剂可以与本公开的方法和化合物结合使用。调整和操控确定的剂量(例如频率和持续时间)完全在本领域技术人员的能力范围内。
260.剂量可以根据患者的需要和所用化合物而变化。在本公开的上下文中，施用于患者的剂量应足以随着时间的推移引起患者的有益治疗反应。剂量的大小还可以由任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定用于特定情况的适当剂量在从业者的技术范围内。通常，以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小的增量增加剂量，直到在一定情况下达到最佳效果。剂量和间隔可以单独调节，以提供对所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物的水平。这可以提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
261.尽管已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员而言容易理解的是，这样的实施方案仅通过示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，本文描述的本发明的实施方案的各种可替选方案可以用于实施本发明。旨在通过所附权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求及其等同范围内的方法和结构。