成纤维细胞激活蛋白抑制剂的制作方法

本申请要求2018年12月21日提交的美国临时申请序列号62/784,291和2019年6月19日提交的美国临时申请序列号62/863,853的优先权，将两者均通过引用以其整体特此并入。
技术领域：
本公开文本总体上涉及可以用于调节成纤维细胞激活蛋白的治疗剂。
背景技术：
成纤维细胞激活蛋白(FAP)(也称为FAPα、Seprase或α2-抗纤溶酶转化酶)是属于脯氨酰寡肽酶家族S9的II型整合膜丝氨酸蛋白酶，所述脯氨酰寡肽酶家族还包括DPPII、DPPIV、DPP8、DPP9和PREP酶。此家族的特征在于具有外切二肽基肽酶(DPP)活性。FAP是还具有内肽酶活性的唯一成员(Aertgeerts,K.等人JBiolChem,2005.280(20):第19441-4页)。FAP与DPPIV具有高度同源性。它主要作为细胞表面同二聚体而被发现，但是也有报道，它可与DPPIV在体内形成异二聚体(O'Brien,P.等人BiochimBiophysActa,2008.1784(9):第1130-45页)。据称的FAP内肽酶活性的生理底物包括α2-抗纤溶酶、I型胶原蛋白、明胶和成纤维细胞生长因子21(FGF21)(Lee,K.N.等人,Biochemistry,2009.48(23):第5149-58页)，并且对于外肽酶活性，据称的生理底物包括神经肽Y、B型利尿钠肽、P物质和肽YY(Brokopp,C.E.等人,EurHeartJ,2011.32(21):第2713-22页；Coppage,A.L.等人,PLoSOne,2016.11(3):第e0151269页；Dunshee,D.R.等人,JBiolChem,2016.291(11):第5986-96页；Lee,K.N.等人,JThrombHaemost,2011.9(5):第987-96页)。FAP已经牵涉到涉及增殖、组织重建、慢性炎症和/或纤维化的疾病，包括但不限于纤维化疾病、创伤愈合、瘢痕疙瘩形成、骨关节炎、类风湿性关节炎以及涉及软骨退化的相关障碍、动脉粥样硬化疾病和克罗恩病。FAP表达与包括胃癌、胰腺腺癌和肝细胞癌在内的若干类型癌症的预后不良有关(Wen,X.等人,OncolRes,2016；Cohen,S.J.等人,Pancreas,2008.37(2):第154-8页；Ju,M.J.等人,AmJClinPathol,2009.131(4):第498-510页)，并且在结肠癌中，FAP表达增加已经与更具侵袭性的疾病相关联(Henry,L.R.等人,ClinCancerRes,2007.13(6):第1736-41页)。据称，CAF上的FAPα通过诱导促进肿瘤的炎症而在调控抗肿瘤免疫反应方面具有关键作用(Chen,L.等人,BiochemBiophysResCommun,2017；Wen,X.等人,OncolRes,2016；Hugo,W.等人,Cell,2016.165(1):第35-44页)。Val-boroPro(他拉博司他(Talabostat)，PT-100)是进入临床阶段的唯一FAP抑制剂。此化合物最初被开发为DPPIV抑制剂，随后被评价为FAP抑制剂，而不管其缺乏选择性(Cunningham,C.C.,ExpertOpinInvestigDrugs,2007.16(9):第1459-65页)。在II期中，在多种癌症中测试了此药剂与标准细胞毒性化学疗法的组合，然而，功效终点并未得到满足(Eager,R.M.等人,BMCCancer,2009.9:第263页；Narra,K.等人,CancerBiolTher,2007.6(11):第1691-9页；Eager,R.M.等人,ClinOncolRCollRadiol,2009.21(6):第464-72页)。有两项III期试验明显地由于安全性和功效两种问题而早早地终止(Jansen,K.等人,JMedChem,2014.57(7):第3053-74页)。由于Val-boroPro因在pH7.8下静置时环化而迅速地丧失蛋白酶抑制活性，因此鉴于此药剂在较高剂量下观察到临床毒性，故而难以在患者体内达到有效浓度(Narra,K.等人,CancerBiolTher,2007.6(11):第1691-9页)。还存在改善FAP抑制剂选择性以及所述抑制剂的改善体内安全性和功效的特性的余地。技术实现要素：本文提供了化合物、其盐、前述的药物组合物以及制备和使用所述化合物、其盐、药物组合物的方法。在一个方面，提供了一种式(A)的化合物：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R、RM、m、n、X和Y如本文所详述。在一个方面，提供了一种式(I)的化合物：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R、m、n、X和Y如本文所详述。还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文任何式(包括式(A)或(I))的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体。还提供了一种治疗有需要的个体的由成纤维细胞激活蛋白(FAP)介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所详述的化合物，包括但不限于式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，或者包含这样的化合物或盐的药物组合物。在一个方面，这样的疾病或障碍的特征在于增殖、组织重建、慢性炎症、肥胖、葡萄糖耐受不良或胰岛素不敏感。在一个方面，所述疾病或障碍是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌、白血病、皮肤癌、软组织癌、肝癌、胃肠道癌或腺癌。在一个特定方面，所述疾病或障碍是转移性肾癌、慢性淋巴细胞性白血病(chroniclymphocytaryleukemia)、胰腺腺癌或非小细胞肺癌。在一个进一步的方面，所述疾病或障碍是纤维化疾病、创伤愈合、瘢痕疙瘩形成、骨关节炎、类风湿性关节炎以及涉及软骨退化的相关障碍、动脉粥样硬化疾病、克罗恩病或II型糖尿病。在另一个特定方面，提供了一种减少有需要的个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性的方法，所述方法包括向所述个体施用如本文所详述的化合物，如式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，或者前述的药物组合物。附图说明图1A示出了rhFAP随时间对PRXS-AMC的降解。图1B示出了rhFAP随时间对Z-Gly-Pro-AMC的降解。图2A示出了rhPREP随时间对PRXS-AMC的降解。图2B示出了rhPREP随时间对Z-Gly-Pro-AMC的降解。图3A示出了rhDPPIV随时间对PRXS-AMC的降解。图3B示出了rhDPP9随时间对PRXS-AMC的降解。具体实施方式本文描述了根据式(A)的化合物：及其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。本文描述了根据式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。所述化合物可以用于抑制成纤维细胞激活蛋白(FAPα)。在某些实施方案中，所述化合物用于治疗个体的由FAPα介导的疾病或障碍。此类疾病或障碍可以包括或者特征在于增殖、组织重建、慢性炎症、肥胖、葡萄糖耐受不良和/或胰岛素不敏感。在一些实施方案中，所述化合物用于治疗癌症。定义对于在本文中使用，除非另外清楚地指示，否则术语“一个/一种(a、an)”等的使用是指一个或多个/一种或多种。本文对“约”某一值或参数的提及包括(并描述)针对所述值或参数本身的实施方案。例如，涉及“约X”的描述包括“X”的描述。除非另外规定，否则如本文所用的“烷基”是指并且包括具有指定碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳原子)的饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合。特定烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些。烷基的例子包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等基团。如本文所用的“亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的残基。特定亚烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20亚烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-C10亚烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10亚烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-C6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5亚烷基”)、1至4个碳原子(“C1-C4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C1-C3亚烷基”)的那些。亚烷基的例子包括但不限于诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、亚丁基(-CH2(CH2)2CH2-)、异亚丁基(-CH2CH(CH3)CH2-)、亚戊基(-CH2(CH2)3CH2-)、亚己基(-CH2(CH2)4CH2-)、亚庚基(-CH2(CH2)5CH2-)、亚辛基(-CH2(CH2)6CH2-)等基团。除非另外规定，否则如本文所用的“烯基”是指并且包括具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C2-C10意指二至十个碳原子)的不饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合。烯基可以具有“顺式”或“反式”构型，或者可替代地具有“E”或“Z”构型。特定烯基是具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)或具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)的那些。烯基的例子包括但不限于诸如乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基等基团。除非另外规定，否则如本文所用的“炔基”是指并且包括具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C2-C10意指二至十个碳原子)的不饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合。特定炔基是具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)或具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)的那些。炔基的例子包括但不限于诸如乙炔基(ethynyl或acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等基团。除非另外规定，否则如本文所用的“环烷基”是指并且包括具有指定碳原子数(即，C3-C10意指三至十个碳原子)的饱和环状单价烃结构。环烷基可以由一个环组成，如环己基，或者由多个环组成，如金刚烷基。包含多于一个环的环烷基可以是稠合的、螺环的或桥接的或其组合。特定环烷基是具有从3至12个环碳原子的那些。优选的环烷基是具有从3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3-C6环烷基”)或具有从3至4个环碳原子(“C3-C4环烷基”)的环状烃。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。如本文所用的“亚环烷基”是指与环烷基相同但具有二价的残基。亚环烷基可以由一个环或多个环组成，所述环可以是稠合的、螺环的或桥接的或其组合。特定亚环烷基是具有从3至12个环碳原子的那些。优选的亚环烷基是具有从3至8个环碳原子(“C3-C8亚环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3-C6亚环烷基”)或具有从3至4个环碳原子(“C3-C4亚环烷基”)的环状烃。亚环烷基的例子包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚降冰片基等。亚环烷基可以经由相同环碳原子或不同环碳原子附接至剩余结构。当亚环烷基经由两个不同的环碳原子附接至剩余结构时，连接键可以相对于彼此呈顺式或反式。例如，亚环丙基可以包括1,1-亚环丙基和1,2-亚环丙基(例如，顺式-1,2-亚环丙基或反式-1,2-亚环丙基)或其混合物。除非另外规定，否则“环烯基”是指并且包括具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C3-C10意指三至十个碳原子)的不饱和环状非芳香族单价烃结构。环烯基可以由一个环组成，如环己烯基，或者由多个环组成，如降冰片烯基。优选的环烯基是具有从3至8个环碳原子的不饱和环状烃(“C3-C8环烯基”)。环烯基的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、降冰片烯基等。如本文所用的“亚环烯基”是指与环烯基相同但具有二价的残基。如本文所用的“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团，所述稠环可以是或者可以不是芳香族的。特定芳基是具有从6至14个环碳原子的那些(“C6-C14芳基”)。具有多于一个环的(其中至少一个环是非芳香族的)芳基可以在芳香环位置处或在非芳香环位置处连接至母体结构。在一种变型中，具有多于一个环的(其中至少一个环是非芳香族的)芳基在芳香环位置处连接至母体结构。如本文所用的“亚芳基”是指与芳基相同但具有二价的残基。特定亚芳基是具有从6至14个环碳原子的那些(“C6-C14亚芳基”)。如本文所用的“杂芳基”是指具有从1至14个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于诸如氮、氧和硫等杂原子)的不饱和芳香族环状基团。杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠环(例如，吲哚嗪基、苯并噻吩基)，所述稠环可以是或者可以不是芳香族的。特定杂芳基是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5元至14元环，具有1至8个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5元至10元环，或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5元、6元或7元环。在一种变型中，特定杂芳基是具有从1至6个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环芳香族5元、6元或7元环。在另一种变型中，特定杂芳基是具有从1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环芳香环。具有多于一个环的(其中至少一个环是非芳香族的)杂芳基可以在芳香环位置处或在非芳香环位置处连接至母体结构。在一种变型中，具有多于一个环的(其中至少一个环是非芳香族的)杂芳基在芳香环位置处连接至母体结构。杂芳基可以在环碳原子或环杂原子处连接至母体结构。如本文所用的“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠环并且具有从1至14个环碳原子和从1至6个环杂原子(如氮、硫或氧等)的饱和或不饱和非芳香族环状基团。包含多于一个环的杂环可以是稠合的、桥接的或螺环的或其任何组合，但是不包括杂芳基。杂环基可以任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。特定杂环基是具有1至13个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3元至14元环，具有1至11个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3元至12元环，具有1至9个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3元至10元环，具有1至7个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3元至8元环，或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3元至6元环。在一种变型中，杂环基包括具有从1至2个、1至3个、1至4个、1至5个或1至6个环碳原子和1至2个、1至3个或1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环3元、4元、5元、6元或7元环。在另一种变型中，杂环基包括具有从1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环非芳香环。“卤代”或“卤素”是指原子序数为9至85的第17族系列元素。优选的卤代基团包括氟、氯、溴和碘的自由基。在残基被多于一个卤素取代的情况下，可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来提及，例如二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的芳基和烷基，所述卤代基团可以但不一定是相同的卤素；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。每个氢均被卤代基团替代的烷基被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟甲基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指卤素代替烃中构成烷氧基的烷基部分的每个H的烷氧基。全卤代烷氧基的例子是三氟甲氧基(-OCF3)。“羰基”是指基团C＝O。“氧代”是指部分＝O。除非另外说明，否则“任选地被取代的”意指基团可以未被取代或被一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)关于该基团所列的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选地被取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选地被取代的基团具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选地被取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选地被取代的基团具有四个取代基。在一些实施方案中，任选地被取代的基团具有1至2个、1至3个、1至4个、1至5个、2至3个、2至4个或2至5个取代基。在一个实施方案中，任选地被取代的基团未被取代。除非另外清楚地指示，否则如本文所用的“个体”意图指哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、人、牛科动物、马、猫科动物、犬科动物或啮齿动物。在一种变型中，个体是人。如本文所用，“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。有益或所需结果包括但不限于以下中的一种或多种：减少由疾病引起的一种或多种症状，降低疾病的程度，使疾病稳定(例如，预防或延迟疾病的恶化)，预防或延迟疾病的蔓延，延迟疾病的发生或复发，延迟或减慢疾病的进展，改善疾病状态，使疾病缓解(部分的或完全的)，减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量，增强另一种药物的作用，延迟疾病的进展，提高生活质量，和/或延长存活期。本文所述的方法考虑了这些治疗方面中的任何一个或多个。如本文所用，术语“有效量”意图指本发明化合物的以给定治疗形式应当有效的这样的量。如本领域所理解的，有效量可以呈一个或多个剂量，即，可能需要单个剂量或多个剂量来实现所需治疗。在施用一种或多种治疗剂的情况下，可以考虑有效量，并且单一药剂如果结合一种或多种其他药剂可以实现或实现了所希望的或有益的结果，则可以认为所述药剂是以有效量给予的。任何共施用化合物的合适剂量可以因化合物的组合作用(例如，加性效应或协同效应)而任选地降低。“治疗有效量”是指化合物或其盐的足以产生所需治疗结果的量。如本文所用，“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理离散单元，每个单元均含有经计算与所需药物载体结合产生所需治疗作用的预定量的活性成分。单位剂型可以含有单一疗法或组合疗法。如本文所用，“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”意指材料不是在生物学上或在其他方面不合需要的，例如所述材料可以掺入施用给患者的药物组合物中，而不会引起任何显著的不合需要的生物学作用，或不会以有害方式与含有所述材料的组合物的任何其他组分相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选地满足毒理学和制造测试所需的标准，和/或包括在美国食品和药物管理局所制定的无活性成分指南(InactiveIngredientGuide)中。“药学上可接受的盐”是保留游离(非盐)化合物的至少一些生物学活性并且可以作为药物或药品施用给个体的那些盐。此类盐例如包括：(1)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或与有机酸(如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等)形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时；或与有机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可以通过制造工艺原位制备，或者通过使呈其游离酸或碱形式的纯化的本发明化合物分别与合适的有机或无机碱或酸分别地反应，并且在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。如本文所用的术语“赋形剂”意指可以用于生产药物或药品(如含有本发明化合物作为活性成分的片剂)的惰性或无活性物质。术语赋形剂可以包括各种物质，包括但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/囊封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、用于肠胃外施用的溶液、用于咀嚼片的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法造粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶包衣等；压缩/囊封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包括例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法造粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。化合物在一个方面，提供了式(A)的化合物：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中R的所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选地被Rd取代；RM是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4，其中m n是1、2、3或4；X是-C(＝O)-、-O-、-CH(OH)-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Y是其中：波浪线表示与所述分子的其余部分的附接点，s是1、2、3或4，R11和R12各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、卤素、氰基、-OR14、-NR15R16、-SR14、-NO2、-C＝NH(OR14)、-C(O)R14、-OC(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR15R16、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)OR15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)R14、-S(O)2R14、-NR14S(O)R15、-NR14S(O)2R15、-S(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、或-P(O)(OR15)(OR16)，其中R11和R12的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基各自独立地任选地被一个或多个RL取代；每个R13独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、-NR15R16、-NO2、-C＝NH(OR14)、-C(O)R14、-OC(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR15R16、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)OR15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)R14、-S(O)2R14、-NR14S(O)R15、-NR14S(O)2R15、-S(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、或-P(O)(OR15)(OR16)，其中R13的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基各自独立地任选地被一个或多个RL取代；每个R14独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R14的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选地被卤素、-OH、氧代、氰基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代；R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R15和R16的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选地被卤素、-OH、氧代、氰基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代，或者R15和R16与它们所附接的原子一起形成任选地被卤素、氧代、氰基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代的3元至6元杂环基；Rd在每次出现时独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、-OR14、-NR15R16、氰基或硝基；并且每个RL独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、-C(O)R14、-OC(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR15R16、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)OR15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)R14、-S(O)2R14、-NR14S(O)R15、-NR14S(O)2R15、-S(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、或-P(O)(OR15)(OR16)、-NR15R16、氰基、氧代或硝基，其中(1)所述C1-C6烷氧基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代，(2)所述C1-C6烷基任选地被5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基取代，其中所述3元至12元杂环基进一步任选地被C1-C6烷基取代，(3)所述5元至10元杂芳基任选地被氧代取代，并且(4)所述C3-C8环烯基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，式(A)的化合物具有式(I)，其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中RM是氢，并且R、m、n、X和Y如针对式(A)所定义。还提供了式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中R的所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选地被Rd取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4，其中m n是1、2、3或4；X是-C(＝O)-、-O-、-CH(OH)-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Y是其中：波浪线表示与所述分子的其余部分的附接点，s是1、2、3或4，R11和R12各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、卤素、氰基、-OR14、-NR15R16、-SR14、-NO2、-C＝NH(OR14)、-C(O)R14、-OC(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR15R16、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)OR15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)R14、-S(O)2R14、-NR14S(O)R15、-NR14S(O)2R15、-S(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、或-P(O)(OR15)(OR16)，其中R11和R12的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基各自独立地任选地被RL取代；每个R13独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、-NR15R16、-NO2、-C＝NH(OR14)、-C(O)R14、-OC(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR15R16、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)OR15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)R14、-S(O)2R14、-NR14S(O)R15、-NR14S(O)2R15、-S(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、或-P(O)(OR15)(OR16)，其中R13的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基各自独立地任选地被RL取代；每个R14独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R14的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选地被卤素、-OH、氧代、氰基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代；R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R15和R16的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选地被卤素、-OH、氧代、氰基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代，或者R15和R16与它们所附接的原子一起形成任选地被卤素、氧代、氰基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代的3元至6元杂环基；Rd在每次出现时独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、-OR14、-NR15R16、氰基或硝基；并且每个RL独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、-C(O)R14、-OC(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR15R16、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)OR15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)R14、-S(O)2R14、-NR14S(O)R15、-NR14S(O)2R15、-S(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、或-P(O)(OR15)(OR16)、-NR15R16、氰基、氧代或硝基。在本文的描述中，应理解，某一部分的每个描述、变型、实施方案或方面可以与其他部分的每个描述、变型、实施方案或方面组合，就如同具体地且个别地列出每个描述组合一般。例如，本文所提供的关于式(A)或(I)的R的每个描述、变型、实施方案或方面可以与Y、X、L、m和/或n的每个描述、变型、实施方案或方面组合，就如同具体地且个别地列出每个组合一般。还应理解，在适用的情况下，式(A)或(I)的所有描述、变型、实施方案或方面同样适用于本文所详述的其他式，并且同样地描述，就如同分别地且个别地列出所有式的每个描述、变型、实施方案或方面一般。例如，在适用的情况下，式(A)或(I)的所有描述、变型、实施方案或方面同样适用于如本文所详述的本文的任何可适用的式，如式Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIc、IIc-1和IIc-2，并且同样地描述，就如同分别地且个别地列出所有式的每个描述、变型、实施方案或方面一般。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R、m、n、X和Y如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R、m、n、X和Y如针对式(I)所定义。在式(I)的化合物的一些实施方案(其中m是1并且n是1)中，所述化合物具有式(II)：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中Y、X和R如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIa)：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中Y、X和R如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIb)：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中Y、X和R如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIc)：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中Y和X如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIc-1)：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中Y和X如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIc-2)：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中Y和X如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，式(A)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体具有式(I)，其中RM是氢。在式(A)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，RM是任选地被取代的C1-C6烷基，如丙基。在一些实施方案中，提供了式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中X是-C(＝O)-、-O-或-CH(OH)-。在一些实施方案中，提供了式(A)或(I)的化合物或其盐，其中X是-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。在式(A)或(I)的化合物或其盐的一些实施方案中，X是-C(＝O)-。在式(A)或(I)的化合物或其盐的其他实施方案中，X是-O-。X的所有变型同样适用于本文的任何可适用的式，如式Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIc、IIc-1和IIc-2。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R是氢。在一些实施方案中，R是任选地被Rd取代的C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，其各自任选地被Rd取代。在一些实施方案中，R是任选地被Rd取代的C1-C6烷氧基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其各自任选地被Rd取代。在一些实施方案中，R是任选地被Rd取代的C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其各自任选地被Rd取代。在一些实施方案中，R是任选地被Rd取代的3元至12元杂环基。在一些实施方案中，R是任选地被Rd取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选地被Rd取代的C6-C14芳基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，R11是任选地被RL取代的C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，其各自任选地被RL取代。在一些实施方案中，R11是卤素，如氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R11是任选地被RL取代的C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其各自任选地被RL取代。在一些实施方案中，R11是任选地被RL取代的3元至12元杂环基。在一些实施方案中，R11是任选地被RL取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R11是任选地被RL取代的C6-C14芳基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R12是氢。在一些实施方案中，R12是任选地被RL取代的C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，其各自任选地被RL取代。在一些实施方案中，R12是卤素，如氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，R12是任选地被RL取代的C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，其各自任选地被RL取代。在一些实施方案中，R12是任选地被RL取代的3元至12元杂环基。在一些实施方案中，R12是任选地被RL取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，R12是任选地被RL取代的C6-C14芳基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R11和R12两者均是氢。在一些实施方案中，R11是氢；并且R12是C1-C6烷基或卤素。在一些实施方案中，R11是C1-C6烷基或卤素；并且R12是氢。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，s是1、2或3。在一些实施方案中，s是1或2。在一些实施方案中，s是1。在一些实施方案中，s是2。在一些实施方案中，s是3。在一些实施方案中，s是4。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，每个R13独立地是任选地被RL取代的C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，其各自任选地被RL取代。在式(A)或(I)的化合物或其盐的一些实施方案中，每个R13独立地是C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中R13的所述C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基各自独立地任选地被RL取代。在一些实施方案中，每个R13独立地是任选地被RL取代的C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其各自任选地被RL取代。在一些实施方案中，每个R13独立地是任选地被RL取代的3元至12元杂环基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，每个R13独立地是任选地被RL取代的C6-C14芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是任选地被RL取代的苯基。在一些实施方案中，每个R13是未被取代的苯基。在一些实施方案中，每个R13独立地是被一个或多个RL取代的苯基。在一些实施方案中，R13是被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代的苯基。在一些实施方案中，R13是任选地被RL取代的二环C6-C14芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是未被取代的二环C6-C14芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是被一个或多个RL取代的二环C6-C14芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代的二环C6-C14芳基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，每个R13独立地是任选地被RL取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是任选地被RL取代的单环5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是未被取代的单环5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是被一个或多个RL取代的单环5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代的单环5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是任选地被RL取代的二环5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是未被取代的二环5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是被一个或多个RL取代的二环5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地是被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代的二环5元至10元杂芳基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，每个R13独立地选自：其中t是0、1、2、3、4或5；并且波浪线表示与所述分子的其余部分的附接点。在一些实施方案中，t是0。在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是2。在一些实施方案中，t是3。在一些实施方案中，t是4。在一些实施方案中，t是5。在一些实施方案中，RL是卤素，如氟、氯或溴。在一些实施方案中，RL是C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，至少一个R13选自：其中t是0、1、2、3、4或5，波浪线表示与所述分子的其余部分的附接点。在一些实施方案中，t是0。在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是2。在一些实施方案中，t是3。在一些实施方案中，t是4。在一些实施方案中，t是5。在一些实施方案中，RL是卤素，如氟、氯或溴。在一些实施方案中，RL是C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，至少一个R13是在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，每个RL独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、-C(O)R14、-OC(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR15R16、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)OR15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)R14、-S(O)2R14、-NR14S(O)R15、-NR14S(O)2R15、-S(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、或-P(O)(OR15)(OR16)、-NR15R16、氰基、氧代或硝基，其中(1)所述C1-C6烷氧基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代，(2)所述C1-C6烷基任选地被5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基取代，其中所述3元至12元杂环基进一步任选地被C1-C6烷基取代，(3)所述5元至10元杂芳基任选地被氧代取代，并且(4)所述C3-C8环烯基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，RL是C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，RL是C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基取代。在一些实施方案中，RL是C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基取代，其中所述3元至12元杂环基进一步任选地被C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，RL是5元至10元杂芳基，其中所述5元至10元杂芳基任选地被氧代取代。在一些实施方案中，RL是C3-C8环烯基，其中所述C3-C8环烯基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R13是任选地被取代的C2-C6烯基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R13是被取代的C2-C6烯基，如被取代的C2-C3烯基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R13是被选自以下的部分取代的C2-C6烯基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基或-C(O)OR14，其中(1)所述C1-C6烷氧基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代，(2)所述C1-C6烷基任选地被5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基取代，其中所述3元至12元杂环基进一步任选地被C1-C6烷基取代，(3)所述5元至10元杂芳基任选地被氧代取代，并且(4)所述C3-C8环烯基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代。在某些此类实施方案中，R11和R12各自是H，并且s是1。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R13是任选地被取代的C6-C14芳基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R13是任选地被取代的C6-C14芳基，如苯基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R13是被选自以下的部分取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、-C(O)OR14、-C(O)NR15R16-NR14C(O)R15，其中(1)所述C1-C6烷氧基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代，(2)所述C1-C6烷基任选地被5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基取代，其中所述3元至12元杂环基进一步任选地被C1-C6烷基取代，(3)所述5元至10元杂芳基任选地被氧代取代，并且(4)所述C3-C8环烯基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代。在某些此类实施方案中，R11和R12各自是H，并且s是1。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R13是任选地被取代的5元至10元杂芳基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R13是被取代的5元至10元杂芳基，如被取代的咪唑基、吡唑基、异噁唑基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、四氢喹啉基、异吲哚啉基、苯并呋喃基、苯并噁嗪、苯并噻唑基或苯并咪唑基。在式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R13是被选自以下的部分取代的5元至10元杂芳基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、氰基、氧代或硝基，其中(1)所述C1-C6烷氧基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代，(2)所述C1-C6烷基任选地被5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基取代，其中所述3元至12元杂环基进一步任选地被C1-C6烷基取代，(3)所述5元至10元杂芳基任选地被氧代取代，并且(4)所述C3-C8环烯基任选地被卤素、-OH、氧代、氰基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代。在某些此类实施方案中，R11和R12各自是H，并且s是1。应理解，本文所提供的关于式(A)或(I)、本文的可适用的式(如式Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIc、IIc-1和IIc-2)的R13的每个描述、变型、实施方案或方面可以与Y、X、L、m和/或n的每个描述、变型、实施方案或方面组合，就如同具体地且个别地列出每个组合一般。例如，在一些实施方案中，R是氢；m是1；n是1；X是-C(＝O)-；R11是氢；R12是氢；s是1；并且R13是任选地被卤素取代的苯基。应理解，本文描述了并且包括具有互变异构形式的化合物。例如，具有以下部分A的化合物可以与互变异构形式的亚胺酸部分B平衡存在，并且酰胺C可以与互变异构形式的亚胺酸D平衡存在。提供了所有此类互变异构体。在一个方面，如本文所详述的化合物可以呈纯化形式，并且本文详述了包含呈纯化形式的化合物的组合物。提供了包含如本文所详述的化合物或其盐的组合物，如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文所详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。除非另外规定，否则“基本上纯的”意图指组合物含有不超过35％的杂质，其中杂质表示除构成大部分所述组合物的化合物或其盐外的化合物。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过25％、20％、15％、10％或5％的杂质。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过3％、2％、1％或0.5％的杂质。代表性化合物列于表1A和表1B中。表1A表1B在一些实施方案中，本文提供了表1A或表1B中所述的化合物或其互变异构体；或任何前述的盐；及其用途。在一些实施方案中，本文提供了表1A或表1B中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了选自化合物编号1-223的化合物、或其立体异构体(包括其两种或更多种立体异构体的混合物)、或其盐。在一些实施方案中，所述化合物是选自化合物编号1-223的化合物的盐或其立体异构体。本文提供了选自以下的化合物：N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-苯基喹啉-4-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(6-氯萘-2-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-4-甲酰胺；6-(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲基戊-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-苯乙烯基喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(二甲基氨基)萘-2-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；3-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(-2-氰基-4,4-二氟环戊基)-2-氧代乙基)-6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(喹唑啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-环己基乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氰基-5,5-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-4-甲酰胺；6-(6-氯萘-2-基)-N-(2-(2-氰基-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(哌嗪-1-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；6-(6-氯萘-2-基)-N-(2-(2-氰基-2-乙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(6-氯萘-2-基)-N-(2-(2-氰基-2-环丙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基苯并呋喃-6-基)喹啉-4-甲酰胺；6-(6-氯萘-2-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(喹唑啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺；6-(苯并呋喃-6-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-5,5-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-5,5-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)喹啉-4-甲酰胺；6-(6-氯萘-2-基)-N-(2-(2-氰基-5,5-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-5,5-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氰基-2-乙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-2-乙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺；6-(6-氯萘-2-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氰基-2-环丙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-2-环丙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-2-环丙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(6-氯萘-2-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-2-基)丙-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-(吡啶-4-基)丙-1-烯-2-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-(吡啶-2-基)丙-1-烯-2-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-(吡啶-3-基)丙-1-烯-2-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙-1-烯-2-基)喹啉-4-甲酰胺；6-(2-(苯并呋喃-6-基)丙-1-烯-1-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(2-(苯并呋喃-6-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)丙-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(1-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)-3-苯基异烟酰胺；3-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(萘-1-基乙炔基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-(喹啉-6-基)乙烯基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-(喹啉-3-基)乙烯基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙烯基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-(异喹啉-6-基)乙烯基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙烯基)异烟酰胺；3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-(哌啶-4-基)乙烯基)异烟酰胺；3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(萘-2-基乙炔基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙烯基)异烟酰胺；3-(2-(苯并呋喃-2-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙烯基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烯基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)异烟酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；6-氯-N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺；6-氯-N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺；5-氯-N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；3-苄基-N-(2-(2-氰基-2-环丙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1-苯基丙-1-烯-2-基)异烟酰胺；3-苄基-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-苯基环丙基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-苯基异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(吲哚啉-5-基乙炔基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-2-乙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-苯基异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-环己基乙烯基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-2-环丙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-苯基异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-苯基异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-苯基异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-苯基异烟酰胺；3-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(喹啉-6-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(6-氟苯并呋喃-2-甲酰胺基)异烟酰胺；7-氯-N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-5,5-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-苯基异烟酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-6-甲基-2,3-二氢苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；3-苄基-N-(2-(2-氰基-5,5-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；5-(叔丁基)-N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；3-苄基-N-(2-(2-氰基-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；3-苄基-N-(2-(2-氰基-2-乙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；3-苄基-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；3-苄基-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(异喹啉-6-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(5-氟萘-1-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(4-氟萘-1-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(喹啉-5-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1,8-萘啶-4-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(异喹啉-5-基)异烟酰胺；3-(6-氯-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(异喹啉-4-基)异烟酰胺；5-氯-N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)吡啶甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(喹啉-4-基氨基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)异烟酰胺；3-(5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；6-氯-N-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-((6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)异烟酰胺；3-((6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)异烟酰胺；3-((5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-((5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3'-甲基-[3,4'-联吡啶]-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1-环丙基-1H-吲哚-4-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1-环丙基-1H-吲唑-4-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(苯基乙炔基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1-乙基-1H-吲唑-4-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(吡啶-4-基乙炔基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1H-吲唑-3-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(吡啶-3-基乙炔基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)异烟酰胺；3-((1H-吡咯-3-基)乙炔基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)异烟酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(环己基乙炔基)异烟酰胺；6-(4-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(3-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(2-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲哚-3-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代异吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹啉-4-甲酰胺N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[5,6'-联喹啉]-4'-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1'-甲基-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺；6-(2-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吲哚啉-5-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺；N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺；6-(2-(4-氯环己-2,4-二烯-1-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(2-(4-氯环己-2,4-二烯-1-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-2-乙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(2-(4-氯环己-2,4-二烯-1-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-2-环丙基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；6-(2-(4-氯环己-2,4-二烯-1-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺；以及6-(2-(4-氯环己-2,4-二烯-1-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟-2-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。在适用的情况下，本文还提供了本文所描绘化合物的任何和所有立体异构体，包括几何异构体(例如，顺式/反式异构体或E/Z异构体)、对映异构体、非对映异构体或其任何比率的混合物，包括外消旋混合物。即使未描绘盐，本文所描绘的化合物也可以作为盐存在，并且应理解，本公开文本包括此处描绘的化合物的所有盐和溶剂化物以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，正如熟练技术人员充分理解的。在一些实施方案中，本文所提供的化合物的盐是药学上可接受的盐。在一个或多个叔胺部分存在于所述化合物中的情况下，还提供并描述了N-氧化物。在本文所述的任何化合物均可以存在互变异构形式的情况下，预期了每种互变异构形式，即使可能仅明确地描绘了一种或一些互变异构形式。具体地描绘的互变异构形式在溶液中或当根据本文所述的方法使用时可以是或可以不是主要形式。本公开文本还包括所描述的化合物(如表1A和表1B的化合物)的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式。结构或名称意图包括所描绘的化合物的所有可能的立体异构体。本发明还包括所述化合物的所有形式，如所述化合物的结晶或非结晶形式。还预期了包含本发明化合物的组合物，如基本上纯的化合物(包括其特定立体化学形式)的组合物，或包含任何比率的本发明化合物(包括两种或更多种立体化学形式)的混合物(如外消旋或非外消旋混合物)的组合物。本发明还预期了本文所述的化合物的同位素标记和/或同位素富集的形式。本文的化合物可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。在一些实施方案中，所述化合物被同位素标记，如同位素标记的本文所述的式(A)或(I)的化合物或其变型，其中一个或多个原子中有一部分被相同元素的同位素替代。可以掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。某些同位素(例如3H和14C)标记的化合物可用于化合物或底物组织分布研究中。掺入较重同位素诸如氘(2H)可以由于较大代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并且因此，在一些情况下可以是优选的。同位素标记的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员已知的标准方法和技术或通过与所附实施例中所述的那些类似的程序，用适当的同位素标记的试剂代替相应的未标记的试剂来制备。提供了在合适的容器中包含本文所述的化合物或其盐或溶剂化物的制品。所述容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预装载注射器、静脉内袋等。优选地，本文所详述的化合物是口服生物可利用的。然而，也可以将所述化合物配制用于肠胃外(例如，静脉内)施用。可以在药剂的制备中使用本文所述的一种或数种化合物，通过将所述一种或多种化合物作为活性成分与本领域中已知的药理学上可接受的载体进行组合。取决于药物的治疗形式，所述载体可以呈各种形式。在一种变型中，制造药剂是用于本文所公开的任何方法，例如用于治疗癌症。通用合成方法本发明的化合物可以通过总体上如下所述的许多方法来制备。在以下方法描述中，符号当用于所描绘的式中时应理解为表示上文关于本文的式所述的那些基团。在希望获得化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用适于分离或拆分对映异构体的常规程序由相应的对映异构体混合物来实现。因此，例如，非对映异构衍生物可以通过使对映异构体混合物(例如，外消旋体)与适当的手性化合物反应来制备。然后可以通过任何便利的手段(例如通过结晶)来分离非对映异构体，并且回收所需对映异构体。在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法来分离外消旋体。可替代地，如果需要，可以在一种所描述的方法中，通过使用适当的手性中间体来获得特定对映异构体。在希望获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物的情况下，也可以将色谱法、重结晶和其他常规分离程序用于中间体或终产物。也考虑了本文所提供的化合物或其盐的溶剂化物。溶剂化物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且通常是在结晶过程期间形成的。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。式(A)或(I)的化合物可以根据方案1来制备，其中R、Y、m和n如本文针对式(A)或(I)或本文所详述的其任何变型所详述；Z和Z1是离去基团；并且PG1是胺保护基团。方案1式(I-1a)的化合物与式(I-1b)的化合物在偶联剂(例如，HATU、HOBt或PyBOP)的存在下偶联产生式(I-1c)的化合物。式(I-1c)的化合物的胺在酸性条件(例如，HCl或pTsOH)下脱保护提供作为盐的式(I-1d)的化合物，其与羧酸在偶联剂(例如，HATU、HOBt或PyBOP)的存在下偶联，以产生式(1-1)的化合物。方案1中制备方法的示例性实施方案示于方案1a中。方案1a在一些实施方案中，Y是任选地被R13取代的喹啉-4-基，其中由式(II-1)的化合物表示。方案2应理解，可以将以上方案修改成通过选择适当的试剂和起始材料来获得本发明的各种化合物。关于保护基团及其用途的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版,Wiley-Interscience,NewYork,2006。药物组合物与配制品本公开文本包括本文所详述的任何化合物的药物组合物。因此，本公开文本包括包含如本文所详述的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一个方面，所述药学上可接受的盐是酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。药物组合物可以采取适于口服、经颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适于通过吸入施用的形式。在一个方面，如本文所详述的化合物可以呈纯化形式，并且本文详述了包含呈纯化形式的化合物的组合物。提供了包含如本文所详述的化合物或其盐的组合物，如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文所详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。在一种变型中，本文的化合物是被制备用于施用给个体的合成化合物。在另一种变型中，提供了含有呈基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一种变型中，本公开文本包括包含本文所详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一种变型中，提供了施用化合物的方法。所述纯化形式、药物组合物和施用化合物的方法适于本文所详述的任何化合物或其形式。可以配制本文所详述的化合物或其盐用于任何可用的递送途径，包括口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、经颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或经皮递送形式。化合物或其盐可以用合适的载体来配制以提供递送形式，所述递送形式包括但不限于片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软质弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖锭(troche)、锭剂(lozenge)、口香糖、分散液、栓剂、软膏、巴布剂(泥罨剂)、糊剂、散剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、悬浮液(例如，水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水乳液)、溶液和酏剂。本文所述的一种或数种化合物或其盐可以用于制备配制品(如药物配制品)，通过将所述一种或多种化合物或其盐作为活性成分与药学上可接受的载体(如上文所提到的那些)进行组合。取决于系统的治疗形式(例如，经皮贴剂相比于口服片剂)，所述载体可以呈各种形式。另外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂以及用于调整渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含所述化合物的配制品还可以含有其他物质，所述物质具有有价值的治疗特性。药物配制品可以通过已知制药方法来制备。合适的配制品可见于例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Philadelphia,PA,第20版(2000)，将其通过引用并入本文。如本文所述的化合物可以呈公认的口服组合物的形式施用给个体，所述形式是如片剂、包衣片剂、和在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳液或悬浮液。可以用于制备此类组合物的载体的例子是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软壳凝胶胶囊的可接受的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。另外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂以及用于调整渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。还描述了包含本文所提供的化合物的组合物。在一种变型中，所述组合物包含化合物或其盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一种变型中，提供了基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，所述组合物是用作人或兽用药剂。在一些实施方案中，所述组合物是用于本文所述的方法。在一些实施方案中，所述组合物是用于治疗本文所述的疾病或障碍。使用方法与用途本文所详述的化合物和组合物(如含有本文所提供的任何式的化合物或其盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物)可以用于如本文所提供的施用和治疗方法中。所述化合物和组合物也可以用于体外方法(如将化合物或组合物施用至细胞用于筛选目的和/或用于进行质量控制测定的体外方法)中。本文提供了治疗有需要个体的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用本文所述的化合物或其任何实施方案、变型或方面或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，根据本文所述的施用剂量和/或方法将所述化合物、其药学上可接受的盐或组合物施用给所述个体。据信本文所述的化合物或其盐和本文所述的组合物可有效治疗多种疾病和障碍。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗由成纤维细胞激活蛋白(FAP)介导的疾病或障碍的方法中。在一些实施方案中，所述疾病或障碍的特征在于增殖、组织重建、纤维化、慢性炎症、过量酒精消费或异常代谢。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗由FAP肽酶活性的生理底物介导的疾病或障碍的方法中。在一些实施方案中，所述FAP肽酶活性是内肽酶活性。在一些实施方案中，FAP内肽酶活性的生理底物是α2-抗纤溶酶、I型胶原蛋白、明胶和成纤维细胞生长因子21(FGF21)。在一些实施方案中，所述FAP肽酶活性是外肽酶活性。在一些实施方案中，FAP外肽酶活性的生理底物是神经肽Y、B型利尿钠肽、P物质和肽YY。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗由FGF21介导的疾病或障碍的方法中。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗FGF21相关障碍的方法中，所述障碍是如肥胖、I型和II型糖尿病、胰腺炎、血脂异常、高脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良、高血糖症、代谢综合征、急性心肌梗塞、高血压、心血管疾病、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、中风、心力衰竭、冠状动脉性心脏病、肾病、糖尿病并发症、神经病变、胃轻瘫、与胰岛素受体中的严重失活突变相关的障碍和其他代谢障碍。在一些实施方案中，所述FGF21相关障碍是糖尿病、肥胖、血脂异常、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎或心血管疾病。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗特征在于增殖、组织重建、纤维化、慢性炎症、过量酒精消费或异常代谢的疾病或障碍的方法中。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗癌症的方法中，所述癌症是如乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌、白血病、皮肤癌、软组织癌、肝癌、胃肠道癌或腺癌。在一些实施方案中，所述化合物、盐或组合物可以用于治疗转移性肾癌、慢性淋巴细胞性白血病、胰腺腺癌或非小细胞肺癌的方法中。在一些实施方案中，施用所述化合物、盐或组合物减少所述个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性。在一些实施方案中，所述化合物、盐或组合物可以用于减少有需要的个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性的方法中。在一些实施方案中，肿瘤生长减慢或停滞。在一些实施方案中，肿瘤生长减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在一些实施方案中，肿瘤的尺寸减小。在一些实施方案中，肿瘤转移得到预防或减慢。在一些实施方案中，将肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性与施用所述化合物、盐或组合物之前所述个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性进行比较。在一些实施方案中，将肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性与一名类似个体或一组类似个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性进行比较。测量肿瘤生长、肿瘤增殖和致瘤性的方法是本领域已知的，例如通过对所述个体进行重复成像。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗纤维化疾病、血栓形成、创伤愈合、瘢痕疙瘩形成、骨关节炎、类风湿性关节炎以及涉及软骨降解的相关障碍、动脉粥样硬化疾病、克罗恩病、肝硬化、特发性肺纤维化、心肌肥大、舒张期功能障碍、肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素不敏感或糖尿病的方法中。在一些实施方案中，所述肝硬化是病毒性肝炎诱发的肝硬化、酒精诱发的肝硬化或胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是纤维化肝变性。在一些实施方案中，本文提供了抑制FAP的方法。据信本文所述的化合物或其盐和本文所述的组合物可有效抑制FAP。在一些实施方案中，抑制FAP的方法包括通过将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物施用或递送至细胞来抑制所述细胞中的FAP。在一些实施方案中，所述细胞是成纤维细胞，如成肌纤维细胞、瘢痕疙瘩成纤维细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)或反应性基质成纤维细胞以及具有FAP表达的其他细胞。在一些实施方案中，抑制FAP的方法包括通过将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物施用或递送至肿瘤或血浆来抑制所述肿瘤中或血浆中的FAP。在一些实施方案中，对FAP的抑制包括抑制FAP的内肽酶和/或外肽酶活性。在一些实施方案中，FAP被抑制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或更多。对FAP的抑制可以通过本领域已知的方法来确定。在一些实施方案中，所述化合物、其盐或组合物以小于约1μM(如小于约750nM、600nM、500nM、300nM、200nM、100nM、80nM、60nM、40nM、25nM或更低)的IC50抑制FAP。在一些实施方案中，所述化合物、其盐或组合物以在约7nM与1μM之间(如在约10nM与600nM、15nM与200nM或20nM与180nM之间)的IC50抑制FAP。在一些方面，半数最大抑制浓度(IC50)是物质在抑制特定生物学或生物化学功能中的有效性的量度。在一些方面，IC50是指示将给定生物过程或过程的组分(如酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半所需抑制剂的量的定量量度。在体外和在体内确定IC50的方法是本领域已知的。在一些实施方案中，以其中DPPII、DPPIV、DPP8、DPP9和/或PREP活性不受抑制或受到较低程度抑制的量施用本文所述的化合物或其盐和本文所述的组合物。在一些实施方案中，对FAP的抑制比对DPPII、DPPIV、DPP8、DPP9和/或PREP活性的抑制高至少或至少约2倍，例如高至少或至少约3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、30倍、50倍、60倍、75倍或100倍。举例来说并且不希望受理论的束缚，据信DPP9是细胞质DPP，并且也属于脯氨酸选择性可溶性蛋白酶的S9B亚家族。对巨噬细胞中DPP9活性的抑制激活Nlrp1b炎症小体。此途径的激活导致细胞焦亡(一种促炎形式的细胞死亡)(OkondoMC等人2017；OkondoMC等人2018)，伴随着半胱天冬酶-1的激活以及随后的pro-IL-1β和pro-IL-18的激活。在MC38同基因小鼠模型中，已经显示Val-boroPro(一种非选择性DPP抑制剂)当与免疫检查点抗PD1组合时可抑制癌症生长，伴随着免疫刺激细胞因子的上调和抗癌细胞类型(包括CD8 T细胞、M1巨噬细胞和NK细胞)的肿瘤浸润。细胞质RU134-42肿瘤抗原是DPP9的天然底物，并且内源性DPP9限制RU134-42肽的呈递。这些发现表明了DPP9在抗原呈递中的作用(Geiss-FriedlanderR等人,2009)。在人髓系细胞中，CARD8介导DPP8/9抑制剂诱导的半胱天冬酶原-1β依赖性细胞焦亡。DPP8/9抑制剂在大多数人急性髓系白血病(AML)细胞系和原发性AML样品中诱导细胞焦亡，但是在来自许多其他谱系的细胞中不诱导细胞焦亡，并且这些抑制剂在小鼠模型中抑制人AML进展。Val-boroPro在NSG小鼠中相对于播散性MV4；11白血病细胞模型中的媒介物控制提供了97％的肿瘤负荷降低(Johnson等人,2018)。本文提供了增强个体体内的免疫反应的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述个体患有癌症。在一些实施方案中，增强的免疫反应是针对肿瘤或癌细胞。举例来说并且不希望受理论的束缚，据信FAP可抑制免疫反应，尤其是在癌症的情况下，因此，抑制FAP可以增强个体体内的免疫反应。因此，本文提供了治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物，其中所述个体的免疫反应增加。本文提供了增加个体体内的FGF21表达水平的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物。FGF21刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，并且据信针对肥胖和胰岛素不敏感具有防护作用。举例来说并且不希望受理论的束缚，据信FAP是负责FGF21切割和失活的酶；因此，抑制FAP可以增加FGF21表达水平。因此，本文提供了治疗有需要的个体的糖尿病、胰岛素不敏感和/或肥胖的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物，其中FGF21表达增加。在一些实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。FGF21是主要由肝脏分泌的肽内分泌激素(Markan,K.R.等人SeminCellDevBiol,2016,53:85-93)。在进入循环后，FGF21通过信号传导至调控碳水化合物和脂质代谢的特定组织而发挥功能(Kharitonenkov,A.等人,JClinInvest,2005,115(6):1627-35)。FGF21刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，并且据信针对肥胖和胰岛素不敏感具有防护作用。将FGF21药理学施用给糖尿病和肥胖动物模型明显改善了啮齿动物的肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、脂肪肝和高血糖症(Markan,K.R.等人SeminCellDevBiol,2016,53:85-93)。小规模临床试验已经证明，FGF21类似物在患有2型糖尿病的肥胖个体中有效诱导体重减轻并纠正高胰岛素血症、血脂异常和低脂联素血症(Gaich,G.等人,CellMetab,2013,18(3):第333-40页；Dong,J.Q.等人,BrJClinPharmacol,2015,80(5):1051-63)。举例来说并且不希望受理论的束缚，据信FAP是负责FGF21切割和失活的酶；因此，抑制FAP可以增加FGF21表达水平并且可以增强内源性和/或外源性FGF21作用。FGF21通过其N末端与FGFR1相互作用并且通过其C末端与β-Klotho相互作用。FGF21的此C末端区对于激活受体复合物以引发信号传导至关重要(Micanovic,R.等人,JCellPhysiol,2009,219(2):227-34；Yie,J.等人,FEBSLett,2009,583(1):19-24)。最近，FAPα已经被鉴定为负责通过在Pro171处进行C末端切割而使循环FGF21失活的蛋白酶(Dunshee,D.R.等人,JBiolChem,2016,291(11):5986-96；Coppage,A.L.等人,PLoSOne,2016,11(3):e0151269；Zhen,E.Y.等人,BiochemJ,2016,473(5):605-14)。在啮齿动物和灵长类动物中，外源施用的人FGF21因FAP介导的酶降解以及易于发生肾清除而半衰期较短(约0.5-2h)(Hager,T.等人,AnalChem,2013,85(5):2731-8；Xu,J.等人,AmJPhysiolEndocrinolMetab,2009,297(5):E1105-14；Kharitonenkov,A.等人,Endocrinology,2007,148(2):774-81)。常见的半衰期延长策略已经显著改善了这些FGF21类似物在体内的PK特性；然而，这些类似物中仍持续存在蛋白水解加工(Hecht,R.等人,PLoSOne,2012,7(11):e49345；Mu,J.等人,Diabetes,2012,61(2):505-12；Camacho,R.C.等人,EurJPharmacol,2013,715(1-3):41-5)。因此，本文提供了治疗有需要的个体的糖尿病、胰岛素不敏感和/或肥胖的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用FGF21或FGF21类似物。在一些实施方案中，所述FGF21类似物是聚乙二醇化的FGF21、PF-05231023或LY2405319。本文还提供了治疗有需要的个体的糖尿病、胰岛素不敏感和/或肥胖的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物，其中FGF21表达增加。在一些实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。在一些实施方案中，所述个体是灵长类动物、牛科动物、绵羊科动物、猪科动物、马科动物、犬科动物、猫科动物、兔科动物(lapine)或啮齿动物。在一些实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，所述个体患有本文所公开的任何疾病或障碍。在一些实施方案中，所述个体有患上本文所公开的任何疾病或障碍的风险。在一些实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，所述人是至少约或是约21岁、25岁、30岁、35岁、40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁或85岁中的任一个。在一些实施方案中，所述人是儿童。在一些实施方案中，所述人小于约或约21岁、18岁、15岁、12岁、10岁、8岁、6岁、5岁、4岁、3岁、2岁或1岁中的任一个。本文还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物在制造药剂中的用途。在一些实施方案中，制造药剂是用于治疗本文所述的障碍或疾病。在一些实施方案中，制造药剂是用于预防和/或治疗由FAP介导的障碍或疾病。组合疗法如本文所提供的，本文所述的化合物或其盐和本文所述的组合物可以与另外的药剂一起施用以治疗本文所公开的任何疾病和障碍。在一些实施方案中，依序施用、并行施用或同时施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)另外的药剂。在某些实施方案中，以约15分钟或更短时间(如约10分钟、5分钟或1分钟或更短时间中的任一个)的时间间隔施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)另外的药剂。在某些实施方案中，以约15分钟或更长时间(如约20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟或更多分钟中的任一个)的时间间隔施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)另外的药剂。可以首先施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)另外的药剂。在某些实施方案中，同时施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)另外的药剂。在一些实施方案中，所述药剂靶向免疫检查点蛋白。在一些实施方案中，所述药剂是靶向免疫检查点蛋白的抗体。在一些实施方案中，所述另外的药剂靶向PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、CCR4、OX40、OX40L、IDO和A2AR。在一些实施方案中，所述药剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，所述药剂是FGF21表达的诱导剂，如PPARα激动剂。在一些实施方案中，所述PPARα激动剂是贝特或非诺贝特。本文提供了增强个体体内的免疫反应的方法，所述方法包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)靶向免疫检查点蛋白的药剂。在一些实施方案中，所述个体患有癌症。在一些实施方案中，增强的免疫反应是针对肿瘤或癌细胞。本文还提供了治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)靶向免疫检查点蛋白的药剂，其中所述个体的免疫反应增加。本文提供了增加个体体内的FGF21表达水平的方法，所述方法包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)诱导FGF21表达的药剂。本文还提供了治疗有需要的个体的糖尿病、胰岛素不敏感和/或肥胖的方法，所述方法包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)诱导FGF21表达的药剂，其中FGF21表达增加。在一些实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。给药与施用方法施用给个体(如人)的化合物的剂量可以随具体化合物或其盐、施用方法以及所治疗的具体疾病(如癌症的类型和分期)而变化。在一些实施方案中，所述化合物或其盐的量是治疗有效量。在一个方面，所述化合物的有效量可以是在约0.01与约100mg/kg之间的剂量。本发明化合物的有效量或剂量可以考虑常规因素(例如，施用或药物递送的模式或途径、药剂的药物动力学、待治疗疾病的严重程度和病程、受试者的健康状况、病症和体重)通过常规方法(如建模、剂量递增或临床试验)来确定。示例性剂量在约从约每天0.7mg至7g、或约每天7mg至350mg、或约每天350mg至1.75g、或约每天1.75至7g的范围内。在一个方面，本文所提供的任何方法均可以包括向个体施用药物组合物，所述药物组合物含有有效量的本文所提供的化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂。本发明的化合物或组合物可以根据有效给药方案施用给个体，持续所需时间段或持续时间，如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长时间，在一些变型中，施用可以持续个体生命的持续时间。在一种变型中，根据每天或间歇时间表施用所述化合物。所述化合物可以在一段时间内连续(例如，每天至少一次)施用给个体。给药频率也可以小于每天一次，例如约每周一次给药。给药频率可以大于每天一次，例如每天两次或三次。给药频率也可以是间歇性的，包括“药物假期”(例如，每天一次给药持续7天，然后不给药持续7天，重复任何14天的时间段，如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率均可以利用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何剂量。制品与试剂盒本公开文本进一步提供了制品，所述制品在合适的包装中包含本文所述的化合物或其盐、本文所述的组合物或本文所述的一个或多个单位剂量。在某些实施方案中，所述制品是用于本文所述的任何方法。合适的包装是本领域已知的，并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、广口瓶、软包装等。制品可以进一步被灭菌和/或密封。本公开文本进一步提供了用于进行本发明方法的试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的一种或多种化合物或包含本文所述的化合物的组合物。所述试剂盒可以利用本文所公开的任何化合物。在一种变型中，所述试剂盒利用本文所述的化合物或其盐。所述试剂盒可以用于本文所述的用途中的任何一种或多种，并且因此，可以含有关于治疗本文所述的任何疾病(例如关于治疗癌症)的说明书。试剂盒通常包括合适的包装。所述试剂盒可以包括一个或多个包含本文所述的任何化合物的容器。可以将每种组分(如果有多于一种组分)包装在单独的容器中，或者在交叉反应性和保质期允许的情况下，可以将一些组分组合在一个容器中。所述试剂盒可以呈单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供这样的试剂盒，其含有足够剂量的本文所公开的化合物和/或可用于本文所详述的疾病的另外的药物活性化合物，以向个体提供有效的治疗，持续较长的时间段，如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月中或更长时间的任一个。试剂盒还可以包括多个单位剂量的所述化合物和使用说明书，并且以足以在药房(例如，医院药房和调制药房)中储存和使用的量包装。所述试剂盒可以任选地包括一套说明书，通常是书面说明书，但是含有与本发明方法的一种或多种组分的使用有关的说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的。包括在所述试剂盒中的说明书通常包括关于组分及其施用给个体的信息。通过参考以下实施例可以进一步理解本发明，所述实施例是通过说明的方式提供的，而不意味着是限制性的。将通篇的所有参考文献(如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请)均通过引用以其整体并入本文。实施例合成实施例所描述的合成实施例中的化学反应可以容易地适应于制备本发明的许多其他化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法被认为在本发明的范围内。例如，根据本发明的非例示化合物的合成可以通过本领域技术人员清楚的修改来成功地进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用本领域已知的除所描述的那些外的其他合适的试剂或通过对反应条件进行常规修改。可替代地，本文所公开的或本领域已知的其他反应将被认为具有制备本发明的其他化合物的适用性。实施例S-1(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-苯基喹啉-4-甲酰胺的合成化合物1a。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.05g，0.199mmol，1.0当量)在二噁烷(4mL)和水(2mL)中的溶液中添加苯基硼酸(0.046g，.298mmol，1.5当量)、K2CO3(0.055g，0.397mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10分钟，然后添加Pd(PPh2)Cl2(0.008g，0.009mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，并且将水层用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的6-苯基-喹啉-4-甲酸(0.048g，98％产率)。LCMS250.1[M H] 化合物1。向6-苯基-喹啉-4-甲酸(0.12g，0.485mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.16g，0.727mmol，1.5当量)、EDCI.HCl(0.086g，0.727mmol，1.5当量)和HOBt(0.098g，0.727mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.3mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过快速色谱法(在DCM中的5％甲醇作为洗脱剂)，然后进行反相制备纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-苯基喹啉-4-甲酰胺(0.030g，15％产率)。LCMS421.2[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(br.s.,1H),9.00(d,J＝3.9Hz,1H),8.77(s,1H),8.27-8.14(m,2H),7.92(d,J＝7.0Hz,1H),7.61(d,J＝4.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),5.18(d,J＝6.1Hz,1H),4.40-4.25(m,2H),4.21(br.s.,1H),4.16(br.s.,1H),2.83(br.s.,3H)。实施例S-2(S)-6-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成化合物2a。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.05g，0.199mmol，1.0当量)在二噁烷(4mL)和水(2mL)中的溶液中添加(4-氯苯基)硼酸(0.046g，.298mmol，1.5当量)、K2CO3(0.055g，0.397mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10分钟，然后添加Pd(PPh2)Cl2(0.008g，0.009mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，并且将水层用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的6-(4-氯苯基)喹啉-4-甲酸(0.052g，93％产率)。LCMS283.9[M H] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.12(s,1H),8.63(d,J＝5.4Hz,1H),7.65-7.77(m,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,2H),7.38-7.49(m,2H),7.26-7.38(m,2H),3.83-3.96ppm(m,3H)。化合物2。向6-(4-氯苯基)喹啉-4-甲酸(0.05g，0.176mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.06g，0.265mmol，1.5当量)、EDCI.HCl(0.051g，0.265mmol，1.5当量)和HOBt(0.036g，0.265mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.1mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过快速色谱法(在DCM中的5％甲醇作为洗脱剂)，然后进行反相制备纯化来纯化，以获得呈白色固体的(S)-6-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(0.022g，27.5％产率)。LCMS455.2[M H] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.19(t,J＝5.9Hz,1H),8.99(d,J＝4.4Hz,1H),8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.09-8.30(m,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.65(m,2H),5.21(d,J＝6.6Hz,1H),4.31-4.44(m,1H),4.22-4.31(m,2H),4.03-4.22(m,2H),2.79-3.06ppm(m,2H)。实施例S-3(S)-6-(6-氯萘-2-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：2-溴-6-氯萘的合成。在0℃下向6-氯萘-2-胺(0.5g，2.272mmol，1.0当量)在6NHCl(7mL)中的溶液中添加溶解于水(10mL)中的NaNO2(0.19g，2.727mmol，1.2当量)，并且允许将所得的反应混合物在室温下搅拌1h。再次将反应混合物冷却至0℃，并且添加CuCl(1.3g，13.636mmol，5.0当量)在6NHCl(10mL)中的溶液，并且允许在室温下搅拌4小时。在反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过快速色谱法(100％己烷作为洗脱剂)来纯化，以获得呈白色固体的2-溴-6-氯萘(0.280g，51.4％产率)。LCMS242.2[M H] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.59ppm(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H)。步骤2：2-(6-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成。向2-溴-6-氯萘(0.5g，2.08mmol，1.0当量)在DMSO(4mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.790g，3.12mmol，1.5当量)、KOAc(0.4g，4.16mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10分钟，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.17g，0.21mmol，0.1当量)。将所得的反应混合物在80℃下加热过夜。在反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的2-(6-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.370g，61.6％产率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.44(s,1H),8.25-8.37(m,1H),8.04-8.15(m,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.49-7.61(m,1H),1.11-1.41(m,12H)。步骤3：6-(6-氯萘-2-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.1g，0.397mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)和水(5mL)中的溶液中添加2-(6-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.172g，0.595mmol，1.5当量)、K2CO3(0.109g，0.794mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10分钟，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.014g，0.0198mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，并且将水层用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将水层用6NHCl(pH约5至6)酸化，形成固体沉淀物，将其滤出并在真空下干燥，以获得呈深棕色固体的6-(6-氯萘-2-基)喹啉-4-甲酸(0.050g，37.9％产率)。LCMS334.1[M H] 步骤4：(S)-6-(6-氯萘-2-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(6-氯萘-2-基)喹啉-4-甲酸(0.05g，0.15mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.04g，0.15mmol，1.0当量)、EDCI.HCl(0.043g，0.225mmol，1.5当量)和HOBt(0.031g，0.225mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加TEA(0.1mL)，并且允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈黄色固体的(S)-6-(6-氯萘-2-基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(0.03g，39.47％产率)。LCMS505.3[M H] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.26(br.s.,1H),9.01(d,J＝3.9Hz,1H),8.95(s,1H),8.59(s,1H),8.38(d,J＝9.2Hz,1H),7.99-8.27(m,5H),7.48-7.64(m,2H),5.22(d,J＝9.6Hz,1H),4.26-4.47(m,2H),4.19(d,J＝12.3Hz,1H),2.95(d,J＝8.8Hz,1H),2.87(d,J＝14.0Hz,2H)。实施例S-4(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.05g，0.199mmol，1.0当量)在二噁烷(4mL)和水(2mL)中的溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(0.057g，.298mmol，1.5当量)、K2CO3(0.055g，0.397mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh2)Cl2(0.008g，0.009mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，并且将水层用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将水层分离并用6NHCl(pH约5至6)酸化，将所形成的固体沉淀物滤出并在真空下干燥，以获得呈灰白色固体的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酸(0.05g，94.33％产率)。LCMS269.1[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酸(0.06g，0.223mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.050g，0.223mmol，1.5当量)、EDCI.HCl(0.064g，0.3345mmol，1.5当量)和HOBt(0.045g，0.3345mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.2mL)，并且允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的5％甲醇作为洗脱剂)，然后进行反相HPLC纯化来纯化，以获得呈黄色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺(0.008g，8.16％产率)。LCMS440.2[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(br.s.,1H),9.01(d,J＝4.38Hz,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J＝8.77Hz,1H),7.88(d,J＝8.77Hz,1H),7.60(d,J＝4.39Hz,1H),5.15(d,J＝6.58Hz,1H),4.19-4.44(m,3H),4.15(d,J＝10.96Hz,1H),2.92(br.s.,1H),2.83(d,J＝17.54Hz,3H),2.32(s,3H)。实施例S-5(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸的合成。向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(100mg，0.48mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(123mg，0.48mmol，1.0当量)、Na2CO3(102mg，0.96mmol，2.0当量)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(100mg，80％产率)。LCMS251.1[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-苯基喹啉-6-甲酰胺的合成。向6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.40mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(90mg，0.40mmol，1.0当量)、HOBT(81mg，0.60mmol，1.5当量)和EDC.HCl(115mg，0.60mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.20mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈黄色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(05mg，04％产率)。LCMS422.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(t,J＝5.48Hz,1H),9.14(br.s.,1H),9.03(d,J＝4.38Hz,1H),8.86(s,1H),8.69(d,J＝3.95Hz,1H),8.44(d,J＝7.89Hz,1H),8.16-8.34(m,2H),7.64(d,J＝4.38Hz,2H),5.19(d,J＝6.58Hz,1H),4.27-4.37(m,2H),4.08-4.25(m,2H),2.82-2.97(m,2H)。实施例S-6(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(吡啶-4-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(1.02g，4.065mmol，1.0当量)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加4-吡啶硼酸(0.500g，4.065mmol，1.0当量)和K2CO3(1.12g，8.13mmol，2.0当量)在水(5mL)中的溶液，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10分钟，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.142g，0.203mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的6-(吡啶-4-基)喹啉-4-甲酸(0.350g，35.28％产率)。LCMS251.2[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H)8.83(d,J＝4.38Hz,1H)8.65-8.71(m,2H)8.25-8.34(m,1H)8.05-8.10(m,2H)7.74-7.80(m,2H)7.56(d,J＝3.95Hz,1H)。步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(吡啶-4-基)喹啉-4-甲酸(0.200g，0.800mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.270g，1.200mmol，1.5当量)、HOBt(0.162g，1.200mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.229g，1.200mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌2min。添加TEA(0.2mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相色谱法纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-4-甲酰胺(0.060g，18％产率)。LCMS422.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18-9.28(m,1H)8.94-9.10(m,2H)8.71(d,J＝5.70Hz,2H)8.32(d,J＝10.52Hz,1H)8.18-8.27(m,1H)7.98(d,J＝5.70Hz,2H)7.63(d,J＝3.95Hz,1H)5.22(d,J＝7.02Hz,1H)4.07-4.23(m,2H)3.86-4.07(m,2H)2.75-2.92(m,2H)。实施例S-7(S)-6-(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(4-(叔丁基)苯基)喹啉-4-甲酸的合成。向2-(4-(叔丁基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.1g，0.384mmol，1.0当量)在二噁烷(4mL)和水(1ml)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(0.096g，0.384mmol，1.0当量)、Na2CO3(0.081g，0.769mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh2)Cl2(0.013g，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(4-(叔丁基)苯基)喹啉-4-甲酸(0.150g，定量产率)。LCMS306.1[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.32Hz,1H)8.77(d,J＝4.39Hz,1H)7.90-8.08(m,2H)7.67(d,J＝8.33Hz,2H)7.39-7.61(m,3H)1.34(s,9H)。步骤2：(S)-6-(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(4-(叔丁基)苯基)喹啉-4-甲酸(0.150g，0.490mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.11g，0.490mmol，1.0当量)、EDCI.HCl(0.140g，0.735mmol，1.5当量)和HOBt(0.099g，0.735mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.1mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-6-(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(0.007g，3.0％产率)。LCMS427.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝6.14Hz,1H)8.97(d,J＝4.38Hz,1H)8.76(s,1H)8.09-8.38(m,2H)7.85(d,J＝8.33Hz,2H)7.46-7.72(m,3H)5.19(d,J＝6.58Hz,1H)4.48(s,2H)4.10-4.39(m,2H)2.95(br.s.,1H)2.86(d,J＝19.73Hz,1H)1.49(s,9H)。实施例S-8(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酸的合成。向1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(100mg，0.38mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(98mg，0.38mmol，1.0当量)、Na2CO3(81mg，0.76mmol，2.0当量)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上干燥，以获得呈灰白色固体的6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酸(100mg，85％产率)。LCMS303.0[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.33mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(75mg，0.33mmol，1.0当量)、HOBT(66mg，0.49mmol，1.5当量)和EDC.HCl(95mg，0.49mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.13mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酰胺(20mg，13％产率)。LCMS474.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(br.s.,1H),8.94(d,J＝3.95Hz,1H),8.71(d,J＝1.75Hz,1H),8.22-8.30(m,1H),8.06-8.19(m,2H),7.71(d,J＝7.02Hz,1H),7.46-7.65(m,3H),7.39(d,J＝3.07Hz,1H),6.57(d,J＝3.51Hz,1H),5.19(d,J＝6.58Hz,1H),4.30-4.41(m,2H),4.28(d,J＝5.26Hz,3H),2.67(m,3H)。实施例S-9(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酸的合成。向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(100mg，0.41mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(104mg，0.41mmol，1.0当量)、Na2CO3(87mg，0.82mmol，2.0当量)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(15mg，0.020mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上干燥，以获得呈灰白色固体的6-(1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酸(100mg，83％产率)。LCMS289.0[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.34mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(78mg，0.34mmol，1.0当量)、HOBT(69mg，0.51mmol，1.5当量)和EDC.HCl(98mg，0.51mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.14mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲哚-5-基)喹啉-4-甲酰胺(20mg，13％产率)。LCMS460.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(br.s.,1H),9.14-9.23(m,1H),8.94(d,J＝4.38Hz,1H),8.71(s,1H),8.21-8.30(m,1H),8.03-8.16(m,2H),7.66(d,J＝8.33Hz,1H),7.49-7.61(m,2H),7.41(t,J＝2.63Hz,1H),6.57(br.s.,1H),5.19(d,J＝6.58Hz,1H),4.27-4.38(m,2H),4.08-4.24(m,2H),2.79-2.92(m,2H)。实施例S-10(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸的合成。向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(100mg，0.48mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(121mg，0.48mmol，1.0当量)、Na2CO3(108mg，0.96mmol，2.0当量)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上干燥，以获得呈灰白色固体的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸(100mg，82％产率)。LCMS254.1[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.39mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(89mg，0.39mmol，1.0当量)、HOBT(71mg，0.52mmol，1.5当量)和EDC.HCl(99mg，0.52mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.16mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺(20mg，12％产率)。LCMS425.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(t,J＝5.92Hz,1H)8.88(d,J＝4.38Hz,1H)8.75(d,J＝1.32Hz,1H)8.38(s,1H)8.01-8.13(m,3H)7.50(d,J＝3.95Hz,1H)5.25(dd,J＝9.21,2.63Hz,1H)4.28-4.40(m,2H)4.13-4.28(m,2H)3.92(s,3H)2.77-3.05(m,2H)。实施例S-11(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸的合成。向1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(100mg，0.42mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(108mg，0.42mmol，1.0当量)、Na2CO3(90mg，0.84mmol，2.0当量)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(15mg，0.021mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上干燥，以获得呈灰白色固体的6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸(100mg，84％产率)。LCMS280.0[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.35mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(81mg，0.35mmol，1.0当量)、HOBT(70mg，0.52mmol，1.5当量)和EDC.HCl(101mg，0.52mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.14mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈黄色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺(05mg，03％产率)。LCMS451.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17-9.23(m,1H),8.89(d,J＝4.38Hz,1H),8.72(s,1H),8.48(s,1H),7.99-8.16(m,3H),7.51(d,J＝4.39Hz,1H),5.25(d,J＝6.58Hz,1H),4.35(d,J＝16.22Hz,2H),4.11-4.22(m,2H),3.17(s,1H),2.84-2.91(m,2H),1.10-1.16(m,4H)。实施例S-12(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(1-(叔丁氧羰基)吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酸的合成。向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.28mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(73mg，0.28mmol，1.0当量)、Na2CO3(60mg，0.56mmol，2.0当量)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(10mg，0.014mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上干燥，以获得呈灰白色固体的6-(1-(叔丁氧羰基)吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酸(100mg，88％产率)。LCMS391.2[M H] 步骤2：(S)-5-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯的合成。向6-(1-(叔丁氧羰基)吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.25mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(58mg，0.25mmol，1.0当量)、HOBT(50mg，0.37mmol，1.5当量)和EDC.HCl(72mg，0.37mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.10mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈黄色固体的(S)-5-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(20mg，14％产率)。LCMS562.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.95(d,J＝3.95Hz,1H),8.71(br.s.,1H),8.03-8.29(m,3H),7.82(s,1H),7.71(d,J＝5.70Hz,1H),7.56(d,J＝4.38Hz,1H),5.19(d,J＝7.02Hz,1H),4.24-4.32(m,2H),4.09-4.24(m,2H),3.97(t,J＝8.77Hz,2H),3.18(d,J＝7.89Hz,2H),2.86(d,J＝19.29Hz,2H),1.53(br.s.,9H)。步骤3：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向(S)-5-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.035mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.2mL)。允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物浓缩，并且将粗品在乙醚中结晶，以获得呈浅棕色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺(05mg，31％产率)。LCMS462.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(br.s.,1H),8.93(d,J＝4.39Hz,1H),8.66(s,1H),8.05-8.18(m,2H),7.77(br.s.,1H),7.51-7.64(m,2H),6.87(br.s.,1H),5.19(d,J＝8.33Hz,1H),4.35(br.s.,1H),4.27(br.s.,1H),4.06-4.21(m,2H),3.57(d,J＝7.89Hz,2H),3.05-3.17(m,2H),2.86(d,J＝11.84Hz,2H)。实施例S-13(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲基戊-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：(E)-6-(4-甲基戊-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酸的合成。向(E)-(4-甲基戊-1-烯-1-基)硼酸(0.1g，0.781mmol，1.0当量)在二噁烷(4mL)和水(2mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(0.19g，0.781mmol，1.0当量)、Na2CO3(0.165g，1.562mmol，2.0当量)，并且将所得的混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh2)Cl2(0.027g，0.039mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上干燥，以获得呈黄色固体的(E)-6-(4-甲基戊-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酸(0.120g，62％产率)。LCMS256.0[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝4.38Hz,1H)8.59(s,1H)7.74-7.89(m,2H)7.41-7.52(m,1H)6.51(s,1H)6.34-6.46(m,1H)2.13(t,J＝6.80Hz,2H)1.73-1.79(m,1H)0.94(d,J＝7.02Hz,5H)0.75-0.89(m,1H)。步骤2：(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲基戊-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向(E)-6-(4-甲基戊-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酸(0.1g，0.308mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.087g，0.390mmol，1.0当量)、EDCI.HCl(0.089g，0.468mmol，1.2当量)和HOBt(0.063g，0.468mmol，1.2当量)，然后添加TEA(0.1mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲基戊-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酰胺(0.016g，10％产率)。LCMS427.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝6.14Hz,1H)8.90(d,J＝4.39Hz,1H)8.32(s,1H)7.84-8.09(m,2H)7.52(d,J＝4.38Hz,1H)6.46-6.65(m,2H)5.16(d,J＝7.02Hz,1H)4.09-4.38(m,4H)2.85(d,J＝17.98Hz,2H)2.15(t,J＝6.36Hz,2H)1.71-1.82(m,1H)0.95(d,J＝6.58Hz,3H)0.86(br.s.,3H)。实施例S-14(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-苯乙烯基喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：(E)-6-苯乙烯基喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.2g，0.8mmol，1.0当量)和(E)-2-苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.22g，0.96mmol，1.2当量)在二噁烷(10ml)和水(2ml)中的溶液中添加K2CO3(0.169g，1.6mmol，2.0当量)，并且将混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh2)Cl2(0.028g，0.04mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上干燥，以获得呈黄色固体的(E)-6-苯乙烯基喹啉-4-甲酸(0.300g，定量产率)。LCMS276.0[M H] 步骤2：(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-苯乙烯基喹啉-4-甲酰胺的合成。向(E)-6-苯乙烯基喹啉-4-甲酸(0.3g，1.08mmol，1.0当量)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.336g，0.51mmol，1.5当量)、EDCI.HCl(0.312g，1.63mmol，1.5当量)和HOBt(0.220g，1.63mmol，1.5当量)，然后添加三乙胺(0.32g，3.24mmol，3.0当量)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)，然后进行反相HPLC纯化来纯化，以获得呈白色固体的(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-苯乙烯基喹啉-4-甲酰胺(0.025g，5.2％产率)。LCMS447.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(t,J＝6.14Hz,1H)8.93(d,J＝4.39Hz,1H)8.59(s,1H)8.14(dd,J＝8.77,1.75Hz,1H)8.07(d,J＝8.77Hz,1H)7.71(d,J＝7.45Hz,2H)7.50-7.64(m,2H)7.37-7.49(m,2H)7.26-7.36(m,1H)5.23(dd,J＝9.21,2.19Hz,1H)4.11-4.41(m,4H)2.96(br.s.,1H)2.87(d,J＝16.66Hz,1H)。实施例S-15(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(二甲基氨基)萘-2-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-溴-N,N-二甲基萘-2-胺的合成。在0℃下向6-溴萘-2-胺(0.25g，1.1261mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.053g，2.252mmol，1.1当量)。添加碘甲烷(0.1ml，2.252mmol，2.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-10％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的6-溴-N,N-二甲基萘-2-胺(0.100g，35.7％产率)。LCMS249.9[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H)7.72(d,J＝9.21Hz,1H)7.62(d,J＝8.77Hz,1H)7.42(dd,J＝8.77,1.75Hz,1H)7.27(dd,J＝8.99,2.41Hz,1H)6.94(d,J＝2.19Hz,1H)3.00(s,6H)。步骤2：N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-胺的合成。向6-溴-N,N-二甲基萘-2-胺(0.2g，0.80mmol，1.0当量)在二噁烷(4mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.20g，0.80mmol，1.0当量)、KOAC(0.235g，1.2mmol，3.0当量)，并且将混合物用N2气体吹扫10min，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.032g，0.02mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-10％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-胺(0.12g，50.0％产率)。LCMS298.2[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H)7.80(d,J＝9.21Hz,1H)7.60(d,J＝8.33Hz,1H)7.53(d,J＝8.33Hz,1H)7.21(dd,J＝9.21,2.19Hz,1H)6.90(s,1H)3.03(s,6H)1.31(s,9H)。步骤3：6-(6-(二甲基氨基)萘-2-基)喹啉-4-甲酸的合成。向N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-胺(0.1g，0.335mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(0.084g，0.33mmol，1.0当量)、在水(1ml)中的Na2CO3(0.071g，0.671mmol，2.0当量)，并且将混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.011g，0.016mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在110℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上干燥，以获得呈黄色固体的6-(6-(二甲基氨基)萘-2-基)喹啉-4-甲酸(0.1g，87％产率)。LCMS343.1[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H)8.72-8.84(m,2H)7.96-8.16(m,3H)7.74-7.92(m,2H)7.39-7.55(m,2H)7.28(d,J＝8.77Hz,1H)3.11(s,6H)。步骤4：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(二甲基氨基)萘-2-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(6-(二甲基氨基)萘-2-基)喹啉-4-甲酸(0.1g，0.291mmol，1.0当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.065g，0.291mmol，1.0当量)、EDCI.HCl(0.083g，0.437mmol，1.2当量)和HOBt(0.059g，0.437mmol，1.2当量)，然后添加TEA(0.2mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(二甲基氨基)萘-2-基)喹啉-4-甲酰胺(0.030g，4％产率)。LCMS514.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(t,J＝5.92Hz,1H)8.96(d,J＝4.39Hz,1H)8.73-8.86(m,1H)8.45(s,1H)8.32(d,J＝3.95Hz,1H)8.17(d,J＝9.21Hz,1H)7.84-8.11(m,2H)7.81(d,J＝8.77Hz,1H)7.58(d,J＝4.38Hz,1H)7.27(dd,J＝9.21,2.63Hz,1H)6.97(br.s.,1H)5.22(d,J＝9.21Hz,1H)4.11-4.41(m,4H)3.17(s.,6H)2.76-2.95(m,2H)。实施例S-16(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成。向6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(500mg，2.21mmol，1.0当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(561mg，2.21mmol，1.0当量)、KOAc(650mg，6.63mmol，3.0当量)，并且将混合物用N2气体吹扫10min，然后添加PdCl2(dppf).DCM(90mg，0.11mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。在反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以获得呈灰白色固体的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(300mg，50％产率)。LCMS274.0[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.39-7.52(m,2H),6.83(d,J＝7.89Hz,1H),2.87(t,J＝7.67Hz,2H),2.39-2.47(m,2H),1.16-1.35(m,12H)。步骤2：2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酸的合成。向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(100mg，0.36mmol，1.0当量)在二噁烷:水(5:2mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(92mg，0.36mmol，1.0当量)、Na2CO3(77mg，0.72mmol，2.0当量)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(13mg，0.018mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上干燥，以获得呈灰白色固体的2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酸(100mg，86％产率)。LCMS319.1[M H] 步骤3：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺的合成。向2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酸(100mg，0.31mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(70mg，0.31mmol，1.0当量)、HOBT(63mg，0.46mmol，1.5当量)和EDC.HCl(89mg，0.46mmol，1.5当量)，然后添加三乙胺(0.10mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈黄色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺(05mg，3％产率)。LCMS490.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.19(br.s.,1H),8.95(d,J＝3.95Hz,1H),8.71(s,1H),8.11-8.22(m,2H),7.76-7.84(m,1H),7.68(d,J＝7.02Hz,1H),7.56(d,J＝4.39Hz,1H),7.00(d,J＝7.89Hz,1H),5.19(d,J＝9.21Hz,1H),4.35(br.s.,2H),4.08-4.22(m,2H),2.95-3.07(m,2H),2.86(d,J＝16.66Hz,2H),2.67(br.s.,2H)。实施例S-17(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(6-羟基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.100g，0.396mmol，1.0当量)在二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.131g，5.595mmol，1.5当量)和K2CO3(0.109g，0.793mmol，2.0当量)在水(1mL)中的溶液，并且将混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.013g，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.150g，94％产率)。LCMS266.9[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.75Hz,1H)8.69-8.80(m,1H)7.91-7.98(m,1H)7.76-7.91(m,3H)7.49(d,J＝4.38Hz,1H)7.27-7.45(m,1H)6.46(d,J＝9.21Hz,1H)6.29(d,J＝9.21Hz,1H)。步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(6-羟基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.250g，0.939mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.317g，1.409mmol，1.5当量)、HOBt(0.190g，1.409mmol，1.5当量)和EDC.HCl(0.269g，1.409mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.27mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(0.010g，2.43％产率)。LCMS438.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝6.14Hz,1H)8.93(d,J＝3.95Hz,1H)8.69(d,J＝1.32Hz,1H)7.97-8.21(m,3H)7.55(d,J＝4.38Hz,1H)6.81(d,J＝9.21Hz,1H)6.53(d,J＝9.21Hz,1H)5.15-5.31(m,1H)4.24-4.49(m,2H)4.08-4.24(m,1H)2.96(br.s.,1H)2.88(d,J＝17.10Hz,2H)。实施例S-18(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成。向6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.00g，4.424mmol，1.0当量)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.360g，5.309mmol，1.2当量)、KOAc(0.868g，8.849mmol，2.0当量)，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.181g，0.221mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。在反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-60％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.350g，29％产率)。LCMS274.1[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(br.s.,1H)7.83(d,J＝7.45Hz,1H)7.54-7.68(m,2H)3.34-3.44(m,2H)2.91(t,J＝6.36Hz,2H)1.30(s,12H)。步骤2：6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.250g，0.992mmol，1.0当量)的溶液中添加在二噁烷:水(10:05mL)中的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.325g，1.190mmol，1.2当量)、Na2CO3(0.315g，2.976mmol，3.0当量)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.035g，0.050mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤，分离并冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酸(0.300g，定量产率)。LCMS319.2[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H)8.80(d,J＝4.39Hz,1H)8.03(s,2H)7.97(d,J＝7.89Hz,2H)7.64-7.77(m,2H)7.52(d,J＝4.39Hz,1H)3.39-3.51(m,2H)3.02(t,J＝6.58Hz,2H)。步骤3：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酸(0.300g，0.879mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.297g，1.319mmol，1.5当量)、HOBT(0.238g，1.759mmol，2.0当量)和EDC.HCl(0.338g，1.759mmol，2.0当量)，然后添加TEA(0.4mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺(0.65g，14％产率)。LCMS490.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(t,J＝5.92Hz,1H)9.00(d,J＝4.38Hz,1H)8.88(d,J＝1.75Hz,1H)8.16-8.31(m,2H)7.87-8.02(m,3H)7.60(d,J＝4.38Hz,1H)5.21(dd,J＝9.43,2.41Hz,1H)4.10-4.40(m,4H)3.38-3.49(m,2H)3.06(t,J＝6.58Hz,2H)2.75-3.03(m,2H)。实施例S-19(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：4-乙烯基吡啶的合成。向4-溴吡啶盐酸盐(0.500g，2.577mmol，1.0当量)在二噁烷(8mL)中的搅拌溶液中添加2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.595g，3.865mmol，1.5当量)和K2CO3(0.711g，5.154mmol，2.0当量)在水(4mL)中的溶液，并且将混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.090g，0.128mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-15％EA作为洗脱剂)来纯化，以获得呈半固体的4-乙烯基吡啶(0.150g，55.55％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42-8.68(m,2H)7.14-7.38(m,2H)6.66(dd,J＝17.54,10.96Hz,1H)5.97(d,J＝17.54Hz,1H)5.48(d,J＝10.52Hz,1H)。步骤2：(E)-6-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.100g，0.395mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加4-乙烯基吡啶(0.062g，0.595mmol，1.5当量)和三乙胺(0.17ml，1.190mmol，3.0当量)。将所得的反应混合物用N2气体吹扫5min，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.029g，0.039mmol，0.1当量)。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的(E)-6-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.100g，91％产率)。LCMS277.0[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H)8.73-8.95(m,2H)8.57(d,J＝5.70Hz,2H)8.16(d,J＝8.77Hz,1H)8.03(d,J＝8.77Hz,1H)7.78(s,1H)7.61-7.73(m,2H)7.57(br.s.,1H)7.39(d,J＝16.66Hz,1H)。步骤3：(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向(E)-6-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.200g，0.724mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.244g，1.086mmol，1.5当量)、HOBt(0.147g，1.086mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.207g，1.086mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.2mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺(0.040g，13％产率)。LCMS448.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(t,J＝6.14Hz,1H)8.97(d,J＝3.95Hz,1H)8.68(s,1H)8.57(d,J＝6.14Hz,2H)8.04-8.24(m,2H)7.69-7.84(m,1H)7.65(d,J＝5.70Hz,2H)7.50-7.61(m,2H)5.24(dd,J＝9.21,2.63Hz,1H)4.12-4.41(m,4H)3.02(s,1H)2.88(d,J＝14.91Hz,1H)。实施例S-20(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：3-乙烯基吡啶的合成。向3-溴吡啶(0.25g，1.582mmol，1.0当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加在H2O(2ml)中的4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.24g，1.582mmol，1.0当量)、Na2CO3(0.335g，3.164mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.055g，0.079mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化为呈黄色油状物的3-乙烯基吡啶(0.2g，40.0％产率)。LCMS105.8[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝3.07Hz,1H)7.81-7.98(m,1H)7.38(dd,J＝7.67,4.60Hz,1H)6.77(dd,J＝17.98,10.96Hz,1H)5.98(d,J＝17.98Hz,1H)5.40(d,J＝10.96Hz,1H)。步骤2：(E)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸的合成。向3-乙烯基吡啶(0.1g，0.632mmol，1.0当量)在DMF(4mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(0.159g，0.632mmol，1.0当量)、TEA(0.2ml)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添Pd2(dppf)Cl2(0.046g，0.063mmol，0.1当量)。将所得的反应混合物在110℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的(E)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.200g，45％产率)。LCMS277.0[M H] 步骤3：(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向(E)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.1g，0.362mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.081g，0.362mmol，1.0当量)、EDC.HCl(0.104g，0.543mmol，1.5当量)和HOBt(0.073g，0.543mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.1mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺(0.010g，6.21％产率)。LCMS448.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H)8.95(d,J＝4.38Hz,1H)8.87(br.s.,1H)8.60(s,1H)8.50(br.s.,1H)8.01-8.29(m,3H)7.51-7.78(m,2H)7.44(br.s.,2H)5.23(d,J＝8.77Hz,1H)4.36(br.s.,1H)4.28(s,2H)4.18(br.s.,1H)2.89(br.s.,2H)。实施例S-21(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：(E)-2-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙烯基)吡啶的合成。在室温下向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.3g，5.33mmol，1.1当量)在干THF(30mL)中的搅拌溶液中添加CuCl(0.004mg，0.048mmol，0.01当量)、Xanthphos(27mg，0.048mmol，0.01当量)和KOtBu(0.651g，5.82mmol，1.2当量)。允许将所得的混合物在室温下搅拌30min。将在THF(5mL)中的2-乙炔基吡啶(0.5g，4.85mmol，1.0当量)添加到上述反应混合物中，并且允许在室温下搅拌过夜。通过TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-5％EtOAc作为洗脱剂)来纯化，以获得呈黄色固体的(E)-2-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙烯基)吡啶(0.160g，14％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H)7.80(d,J＝1.75Hz,1H)7.60(d,J＝7.89Hz,1H)7.23-7.49(m,2H)6.56(d,J＝17.98Hz,1H)1.25(s,12H)。步骤2：(E)-6-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.138g，0.554mmol，0.8当量)和(E)-4,4,5,5-四甲基-2-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙烯基)吡啶(0.160g，0.692mmol，1.0当量)在二噁烷(10ml)和水(1ml)中的溶液中添加K2CO3(0.145g，1.38mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh2)Cl2(0.024g，0.034mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，并且将水层用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的(E)-6-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.120g，79％产率)。LCMS227.2[M H] 步骤3：(S,E)-6-(2(吡啶-2-基)乙烯基-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向(E)-6-(2(吡啶-2-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.120g，0.43mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.146g，0.652mmol，1.5当量)、EDCI.HCl(0.125g，0.652mmol，1.5当量)和HOBt(0.088g，0.65mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.2mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)，然后进行反相HPLC纯化来纯化，以获得呈黄色固体的(S,E)-6-(2(吡啶-2-基)乙烯基-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(0.045g，14％产率)。LCMS448.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14-9.25(m,1H)8.96(d,J＝4.38Hz,1H)8.61(br.s.,2H)8.16-8.23(m,1H)8.09(d,J＝8.77Hz,1H)7.76-7.91(m,2H)7.52-7.67(m,3H)7.30(dd,J＝7.24,5.04Hz,1H)5.25(d,J＝9.21Hz,1H)4.20-4.40(m,3H)4.16(d,J＝11.84Hz,1H)2.87(d,J＝18.42Hz,2H)。实施例S-22(S,E)-3-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯的合成步骤1：(E)-6-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.100g，0.396mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加丙烯酸甲酯(0.068g，0.793mmol，2.0当量)和三乙胺(0.171ml，1.99mmol，3.0当量)。将所得的反应混合物用N2气体吹扫5min，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.014g，0.0198mmol，0.05当量)。将反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的(E)-6-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酸(0.100g，定量产率)。LCMS257.9[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(br.s.,1H)8.83-9.05(m,2H)8.17(d,J＝8.77Hz,1H)8.03(d,J＝8.77Hz,1H)7.72-7.87(m,2H)6.76(d,J＝15.79Hz,1H)3.76(s,3H)。步骤2：(S,E)-3-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯的合成。向(E)-6-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)喹啉-4-甲酸(0.200g，0.778mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.262g，1.167mmol，1.5当量)、HOBt(0.157g，1.167mmol，1.5当量)和EDC.HCl(0.222g，1.167mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.1mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈白色固体的(S,E)-3-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)丙烯酸甲酯(0.090g，27％产率)。LCMS429.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(t,J＝5.92Hz,1H)9.01(d,J＝4.38Hz,1H)8.64(s,1H)8.23(d,J＝8.77Hz,1H)8.10(d,J＝8.77Hz,1H)7.80(d,J＝15.79Hz,1H)7.61(d,J＝4.38Hz,1H)6.89(d,J＝16.22Hz,1H)5.20(d,J＝7.02Hz,1H)4.09-4.39(m,4H)3.76(s,3H)2.75-3.00(m,2H)。实施例S-23(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.250g，0.992mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.260g，1.190mmol，1.5当量)和K2CO3(0.273g，1.984mmol，2.0当量)在水(2mL)中的溶液，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.034g，0.049mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.260g，99.23％产率)。LCMS264.9[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝1.75Hz,1H)8.82(d,J＝2.19Hz,1H)8.78(d,J＝4.39Hz,1H)7.91-8.11(m,3H)7.51(d,J＝3.95Hz,1H)7.40(d,J＝8.33Hz,1H)2.54(s,3H)。步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.250g，0.946mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.319g，1.420mmol，1.5当量)、HOBt(0.191g，1.420mmol，1.5当量)和EDC.HCl(0.271g，1.420mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.27mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(0.260g，63.41％产率)。LCMS436.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(t,J＝5.48Hz,1H)9.00(d,J＝3.95Hz,1H)8.95(br.s.,1H)8.78(s,1H)8.09-8.31(m,3H)7.61(d,J＝4.38Hz,1H)7.41(d,J＝7.89Hz,1H)5.19(d,J＝7.89Hz,1H)4.35(br.s.,1H)4.09-4.32(m,2H)3.90(br.s.,1H)2.76-3.02(m,2H)2.54(s,3H)。实施例S-24(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.250g，0.992mmol，1.0当量)在二噁烷(6mL)中的搅拌溶液中添加1,4-苯并二噁烷-6-硼酸频哪醇酯(0.389g，1.488mmol，1.5当量)和K2CO3(0.273g，1.984mmol，2.0当量)在水(2mL)中的溶液，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.034g，0.049mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热16h。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。将水层用1NHCl酸化并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以获得呈黄色固体的6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)喹啉-4-甲酸(0.250g，82％产率)。LCMS308.0[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H)8.72(d,J＝4.38Hz,1H)7.81-8.00(m,2H)7.44(d,J＝3.95Hz,1H)7.09-7.33(m,2H)6.99(d,J＝8.77Hz,1H)4.30(s,4H)。步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)喹啉-4-甲酸(0.250g，0.814mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.274g，1.221mmol，1.5当量)、HOBt(0.164g，1.221mmol，1.5当量)和EDC.HCl(0.233g，1.221mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.27mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)喹啉-4-甲酰胺(0.170g，44％产率)。LCMS479.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(t,J＝5.92Hz,1H)8.95(d,J＝4.38Hz,1H)8.63(s,1H)8.03-8.23(m,2H)7.57(d,J＝4.39Hz,1H)7.23-7.49(m,2H)7.00(d,J＝8.33Hz,1H)5.18(dd,J＝9.21,2.19Hz,1H)4.33(d,J＝6.14Hz,2H)4.08-4.31(m,5H)4.03(d,J＝7.45Hz,1H)2.75-3.04(m,2H)。实施例S-25(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(6-环丙基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.050g，0.198mmol，1.0当量)在二噁烷(1mL)中的搅拌溶液中添加2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.058g，0.238mmol，1.2当量)，添加在水(0.5mL)中的K2CO3(0.054g，0.396mmol，2.0当量)，并且将混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.069g，0.009mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(6-环丙基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.060g)。LCMS291.0[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝1.75Hz,1H)8.71-8.84(m,2H)7.87-8.11(m,3H)7.52(d,J＝4.39Hz,1H)7.43(d,J＝8.33Hz,1H)2.17(br.s.,1H)0.88-1.04(m,4H)。步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(6-环丙基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.060g，0.206mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.069g，0.310mmol，1.5当量)、HOBt(0.041g，0.310mmol，1.5当量)和EDC.HCl(0.059g，0.310mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.1mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(0.015g，16％产率)。LCMS462.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(t,J＝5.92Hz,1H)8.99(d,J＝3.95Hz,1H)8.89(d,J＝1.75Hz,1H)8.75(d,J＝1.75Hz,1H)8.13-8.25(m,3H)7.60(d,J＝4.39Hz,1H)7.44(d,J＝8.33Hz,1H)5.19(dd,J＝9.21,2.63Hz,1H)4.10-4.39(m,4H)2.75-3.04(m,2H)2.09-2.23(m,1H)0.83-1.13(m,4H)。实施例S-266-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺的合成6-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(4-氯苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.35mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-1-(D-丙氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(85mg，0.35mmol，1.0当量)、HOBT(57mg，0.42mmol，1.2当量)和EDC.HCl(81mg，0.42mmol，1.2当量)，然后添加TEA(0.2mL，0.70mmol，2.0当量)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR和TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的6-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺(10mg，06％产率)。LCMS469.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝6.58Hz,1H),8.99(d,J＝4.38Hz,1H),8.56(s,1H),8.06-8.27(m,2H),7.84-8.05(m,2H),7.48-7.68(m,2H),5.16(dd,J＝3.95,9.21Hz,1H),4.72-4.85(m,1H),4.18-4.41(m,2H),2.84-3.07(m,2H),1.27-1.48(m,3H)。实施例S-276-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺的合成6-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(4-氯苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.35mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-1-(L-丙氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(85mg，0.35mmol，1.0当量)、HOBT(57mg，0.42mmol，1.2当量)和EDC.HCl(81mg，0.42mmol，1.2当量)，然后添加TEA(0.2mL，0.70mmol，2.0当量)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR和TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的6-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)喹啉-4-甲酰胺(15mg，9％产率)。LCMS469.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝6.58Hz,1H),8.99(d,J＝4.38Hz,1H),8.56(s,1H),8.06-8.27(m,2H),7.84-8.05(m,2H),7.48-7.68(m,2H),5.16(dd,J＝3.95,9.21Hz,1H),4.72-4.85(m,1H),4.18-4.41(m,2H),2.84-3.07(m,2H),1.27-1.48(m,3H)。实施例S-286-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向(叔丁氧羰基)-D-缬氨酸(642mg，2.9mmol,1.0当量)和HATU(2204mg，5.8mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(500mg，2.9mmol,1.0当量)并搅拌10min。添加DIPEA(1.5mL，8.7mmol，3.0当量)，并且允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR和TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得呈棕色固体的((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，30％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝8.33Hz,1H)4.98-5.11(m,1H)4.22-4.36(m,1H)4.06-4.20(m,1H)2.81-2.95(m,2H)1.94(dd,J＝14.69,6.80Hz,1H)1.31-1.40(m,9H)0.74-0.91(m,6H)。步骤2：(S)-1-(D-缬氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐的合成。在0℃下向((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.906mmol，1.0当量)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中经10min的时间逐滴添加在二噁烷(5.0ml)中的4.0MHCl。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR监测反应进程。将溶剂在减压下蒸发，以获得残余物，将其用20mL乙酸乙酯和己烷(1:1)洗涤，以获得呈黄色半固体的(S)-1-(D-缬氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(150mg，62％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(br.s.,2H),5.15(d,J＝7.89Hz,1H),4.27-4.43(m,1H),3.92-4.12(m,2H),2.97(br.s.,1H),2.84-2.93(m,1H),0.82-1.10(m,6H)。步骤3：6-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(4-氯苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.35mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-1-(D-缬氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(94mg，0.35mmol，1.0当量)、HOBT(70mg，0.52mmol，1.5当量)和EDC.HCl(100mg，0.52mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.14mL，1.05mmol，3.0当量)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR和TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈黄色固体的6-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)喹啉-4-甲酰胺(30mg，17％产率)。LCMS497.1[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝7.45Hz,1H),9.01(d,J＝4.38Hz,1H),8.38(s,1H),8.12-8.25(m,2H),7.83-7.95(m,2H),7.49-7.67(m,3H),5.18(d,J＝7.45Hz,1H),4.41-4.62(m,2H),4.21-4.31(m,1H),2.88-3.04(m,2H),0.91-1.15(m,6H)。实施例S-296-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(642mg，2.9mmol,1.0当量)和HATU(2204mg，5.8mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(500mg，2.9mmol,1.0当量)并搅拌10min。添加DIPEA(1.5mL，8.7mmol，3.0当量)，并且允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR和TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得呈棕色固体的((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，30％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝8.33Hz,1H)4.98-5.11(m,1H)4.22-4.36(m,1H)4.06-4.20(m,1H)2.81-2.95(m,2H)1.94(dd,J＝14.69,6.80Hz,1H)1.31-1.40(m,9H)0.74-0.91(m,6H)。步骤2：(S)-1-(L-缬氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐的合成。在0℃下向((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.906mmol，1.0当量)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中经10min的时间逐滴添加在二噁烷(5.0ml)中的4.0MHCl。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR监测反应进程。将溶剂在减压下蒸发，以获得残余物，将其用20mL乙酸乙酯和己烷(1:1)洗涤，以获得呈黄色半固体的(S)-1-(L-缬氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(150mg，62％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(br.s.,2H),5.15(d,J＝7.89Hz,1H),4.27-4.43(m,1H),3.92-4.12(m,2H),2.97(br.s.,1H),2.84-2.93(m,1H),0.82-1.10(m,6H)。步骤3：6-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(4-氯苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.35mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-1-(L-缬氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(94mg，0.35mmol，1.0当量)、HOBT(70mg，0.52mmol，1.5当量)和EDC.HCl(100mg，0.52mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.14mL，1.05mmol，3.0当量)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR和TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈黄色固体的6-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)喹啉-4-甲酰胺(20mg，12％产率)。LCMS497.1[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝7.45Hz,1H),9.01(d,J＝4.38Hz,1H),8.38(s,1H),8.12-8.25(m,2H),7.83-7.95(m,2H),7.49-7.67(m,3H),5.18(d,J＝7.45Hz,1H),4.41-4.62(m,2H),4.21-4.31(m,1H),2.88-3.04(m,2H),0.91-1.15(m,6H)。实施例S-30(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酸的合成。向2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(100mg，0.42mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(108mg，0.42mmol，1.0当量)、Na2CO3(89mg，0.84mmol，2.0当量)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(15mg，0.021mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤萃取，分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，80％产率)。LCMS280.1[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.35mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(81mg，0.35mmol，1.0当量)、HOBT(70mg，0.52mmol，1.5当量)和EDC.HCl(100mg，0.52mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.14mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈黄色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰胺(20mg，13％产率)。LCMS451.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(t,J＝5.92Hz,1H)8.96(d,J＝4.39Hz,1H)8.74(d,J＝1.75Hz,1H)8.09-8.23(m,2H)7.83-7.92(m,2H)7.58(d,J＝4.39Hz,1H)7.10(m,J＝8.77Hz,2H)5.20(dd,J＝9.21,2.63Hz,1H)4.28-4.43(m,2H)4.06-4.22(m,2H)3.77-3.85(m,3H)2.80-3.01(m,2H)。实施例S-31(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-4-甲酸的合成。向4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(100mg，0.34mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(86mg，0.34mmol，1.0当量)、Na2CO3(72mg，0.68mmol，2.0当量)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(12mg，0.017mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上干燥，以获得呈灰白色固体的6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，86％产率)。LCMS334.0[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.30mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(68mg，0.30mmol，1.0当量)、HOBT(61mg，0.45mmol，1.5当量)和EDC.HCl(86mg，0.45mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.10mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-4-甲酰胺(10mg，07％产率)。LCMS505.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(br.s.,1H),9.00(d,J＝4.38Hz,1H),8.87(s,1H),8.16-8.28(m,2H),8.00-8.12(m,J＝8.77Hz,2H),7.60(d,J＝4.38Hz,1H),7.45-7.57(m,J＝8.33Hz,2H),5.21(d,J＝6.58Hz,1H),4.27-4.36(m,2H),4.08-4.22(m,2H),2.95(br.s.,1H),2.89(br.s.,1H)。实施例S-32(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.239g，0.949mmol，1.0当量)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪(0.300g，0.949mmol，1.0当量)和K2CO3(0.262g，1.898mmol，2.0当量)在水(10mL)中的溶液，将混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.033g，0.047mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-4-甲酸(0.200g，58％产率)。LCMS362.2[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96-9.05(m,1H)8.75(d,J＝4.38Hz,1H)7.92-8.03(m,2H)7.69(d,J＝7.89Hz,2H)7.36-7.52(m,3H)3.51(s,2H)2.33(br.s.,4H).2.15(s,3H)。步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-4-甲酸(0.200g，0.554mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.186g，0.831mmol，1.5当量)、HOBt(0.112g，0.831mmol，1.5当量)和EDC.HCl(0.158g，0.831mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.15mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-4-甲酰胺(0.050g，17.00％产率)。LCMS533.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(br.s.,1H)8.98(d,J＝3.95Hz,1H)8.73(s,1H)8.12-8.24(m,2H)7.87(m,J＝8.33Hz,2H)7.59(d,J＝4.39Hz,1H)7.45(m,J＝7.89Hz,2H)5.18(d,J＝7.45Hz,1H)4.34(br.s.,2H)4.28(d,J＝4.39Hz,3H)3.53(br.s.,3H)2.86(d,J＝19.29Hz,5H)2.30(d,J＝18.86Hz,3H)。实施例S-33(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.250g，0.992mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(0.279g，1.190mmol，1.5当量)和K2CO3(0.273g，1.984mmol，2.0当量)在水(2mL)中的溶液，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.034g，0.049mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.250g，90.25％产率)。LCMS281.1[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝1.75Hz,1H)8.77(d,J＝4.38Hz,1H)8.49-8.60(m,1H)8.05-8.15(m,1H)7.90-8.05(m,2H)7.50(d,J＝4.38Hz,1H)6.98(d,J＝8.77Hz,1H)3.92(s,3H)。步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.250g，0.892mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.301g，1.339mmol，1.5当量)、HOBt(0.180g，1.339mmol，1.5当量)和EDC.HCl(0.255g，1.339mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.27mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(0.160g，40％产率)。LCMS452.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(t,J＝5.70Hz,1H)8.98(d,J＝3.95Hz,1H)8.76(s,1H)8.70(br.s.,1H)8.30(d,J＝8.33Hz,1H)8.07-8.27(m,2H)7.59(d,J＝4.38Hz,1H)6.99(d,J＝8.77Hz,1H)5.20(d,J＝8.33Hz,1H)4.10-4.39(m,4H)3.93(s,3H)2.73-3.02(m,2H)。实施例S-34(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.250g，0.992mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.313g，1.190mmol，1.2当量)，添加在水(2mL)中的K2CO3(0.273g，1.98mmol，2.0当量)，并且将混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.034g，0.049mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.250g，82％产率)。LCMS309.0[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-9.07(m,1H)8.76(d,J＝4.38Hz,1H)8.52(d,J＝2.19Hz,1H)7.92-8.07(m,3H)7.48(d,J＝4.38Hz,1H)6.89(d,J＝8.77Hz,1H)5.20-5.40(m,1H)1.33(d,J＝6.14Hz,6H)。步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.100g，0.324mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.109g，0.487mmol，1.5当量)、HOBt(0.065g，0.487mmol，1.5当量)和EDC.HCl(0.093g，0.487mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.1mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)，然后进行反相HPLC纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(0.110g，70.96％产率)。LCMS480.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(t,J＝5.92Hz,1H)8.99(d,J＝4.38Hz,1H)8.77(d,J＝1.75Hz,1H)8.68(d,J＝2.63Hz,1H)8.29(dd,J＝8.55,2.41Hz,1H)8.23(dd,J＝8.99,1.97Hz,1H)8.17(d,J＝9.21Hz,1H)7.61(d,J＝4.38Hz,1H)6.91(d,J＝8.33Hz,1H)5.33(dt,J＝12.61,6.19Hz,1H)5.19(dd,J＝9.43,2.41Hz,1H)4.23-4.41(m,3H)4.03-4.23(m,1H)2.95(br.s.,1H)2.76-2.92(m,1H)1.33(d,J＝6.14Hz,6H)。实施例S-35(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成。在0℃下向4-羟基苯基硼酸频哪醇酯(0.200g，0.909mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中分部分地添加NaH(0.165g，3.450mmol，3.8当量)。添加2-溴乙基甲基醚(0.189g，1.363mmol，1.5当量)，并且将所得的反应混合物在50℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-5％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈透明油状物的2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.115g，45.63％产率)。LCMS279.0[M H] 1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74(m,J＝8.77Hz,2H)6.92(m,J＝8.77Hz,2H)4.14(d,J＝4.82Hz,2H)3.76(d,J＝4.82Hz,2H)3.45(s,3H)1.33(s,12H)。步骤2：6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.250g，0.992mmol，1.0当量)在二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中添加2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.330g，1.190mmol，1.2当量)、在水(2mL)中的K2CO3(0.273g，1.984mmol，2.0当量)，并且将混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.034g，0.049mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)喹啉-4-甲酸(0.250g，78.12％产率)。LCMS324.0[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-9.01(m,1H)8.73(d,J＝4.39Hz,1H)7.88-8.02(m,2H)7.68(m,J＝8.77Hz,2H)7.47(d,J＝4.38Hz,1H)7.09(m,J＝8.77Hz,2H)4.10-4.22(m,2H)3.62-3.73(m,2H)3.35(s,3H)。步骤3：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)喹啉-4-甲酸(0.100g，0.309mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.104g，0.464mmol，1.5当量)、HOBt(0.062g，0.464mmol，1.5当量)、EDC.HCl(0.088g，0.464mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.1mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)喹啉-4-甲酰胺(0.130g，85％产率)。LCMS495.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(t,J＝5.92Hz,1H)8.95(d,J＝3.95Hz,1H)8.73(d,J＝1.75Hz,1H)8.02-8.25(m,2H)7.87(m,J＝8.77Hz,2H)7.56(d,J＝4.39Hz,1H)7.10(m,J＝8.77Hz,2H)5.20(dd,J＝9.21,2.63Hz,1H)4.24-4.38(m,2H)4.10-4.24(m,3H)3.63-3.75(m,2H)2.77-3.05(m,2H)。实施例S-36(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.250g，0.992mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶(0.332g，1.190mmol，1.2当量)，添加在水(2mL)中的K2CO3(0.273g，1.984mmol，2.0当量)，并且将混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.034g，0.049mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.250g，77.88％产率)。LCMS325.0[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H)8.76(d,J＝4.38Hz,1H)8.52(d,J＝2.19Hz,1H)8.06(dd,J＝8.55,2.41Hz,1H)7.88-8.02(m,2H)7.49(d,J＝4.38Hz,1H)6.98(d,J＝8.77Hz,1H)4.36-4.50(m,2H)3.62-3.79(m,2H)3.32(s,3H)。步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(0.100g，0.308mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.104g，0.462mmol，1.5当量)、HOBt(0.062g，0.462mmol，1.5当量)和EDC.HCl(0.088g，0.462mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.1mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(0.130g，85％产率)。LCMS496.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(t,J＝5.92Hz,1H)8.98(d,J＝4.38Hz,1H)8.77(s,1H)8.68(d,J＝2.19Hz,1H)8.31(dd,J＝8.77,2.63Hz,1H)8.06-8.28(m,2H)7.59(d,J＝4.38Hz,1H)6.99(d,J＝8.33Hz,1H)5.19(dd,J＝9.21,2.63Hz,1H)4.40-4.53(m,2H)4.10-4.39(m,4H)3.62-3.78(m,2H)3.33(s,3H)2.73-3.01(m,2H)。实施例S-37(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成。向6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.290g，1.29mmol，0.8当量)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.250g，1.62mmol，1.0当量)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.343g，3.24mmol，2.0当量)。将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.056g，0.081mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-30％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈黄色半固体的6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.140g，60％产率)。LCMS173.9[M H] 步骤2：(E)-6-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.2g，0.796mmol，1.0当量)和6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.150g，0.876mmol，1.1当量)在DMF(5ml)中的溶液中添加TEA(0.241g，2.38mmol，3.0当量)。将所得的反应混合物在室温下用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.042g，0.057mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释，并且将水层用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得(E)-6-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.150g，定量产率)。LCMS345.2[M H] 步骤3：(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向(E)-6-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.150g，0.434mmol，1.0当量)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.146g，0.652mmol，1.5当量)、HOBt(0.088g，0.652mmol，1.5当量)和EDC.HCl(0.125g，0.652mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.1mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)，然后进行反相HPLC纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺(0.008g，4％产率)。LCMS516.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H)9.18(br.s.,1H)8.91(d,J＝4.38Hz,1H)8.57(br.s.,1H)8.01-8.11(m,2H)7.54(br.s.,1H)7.47(d,J＝10.96Hz,1H)7.30(d,J＝16.22Hz,1H)6.87(d,J＝7.89Hz,1H)5.24(d,J＝6.58Hz,1H)4.22-4.39(m,4H)4.18(br.s.,2H)2.91(d,J＝7.45Hz,2H)1.23(br.s.,3H)。实施例S-38(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-酮的合成。向6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-酮(0.290g，1.29mmol，0.8当量)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.250g，1.62mmol，1.0当量)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.343g，3.24mmol，2.0当量)。将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.056g，0.081mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-30％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈黄色半固体的6-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-酮(0.100g，45％产率)。LCMS174.1[M H] 步骤2：(E)-6-(2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.1g，0.398mmol，1.0当量)和6-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-酮(0.075g，0.438mmol，1.1当量)在DMF(5ml)中的溶液中添加TEA(0.011g，0.117mmol，3.0当量)。将所得的反应混合物在室温下用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.029g，0.039mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释，并且将水层用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得(E)-6-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.150g，定量产率)。LCMS345.2[M H] 步骤3：(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向(E)-6-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.150g，0.434mmol，1.0当量)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.146g，0.652mmol，1.5当量)、HOBt(0.088g，0.652mmol，1.5当量)和EDC.HCl(0.125g，0.652mmol，1.5当量)，然后添加TEA(0.1mL)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)，然后进行反相HPLC纯化来纯化，以获得呈黄色固体的(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺(0.01g，4.5％产率)。LCMS516.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14-9.25(m,1H)8.95(d,J＝4.38Hz,1H)8.68(s,1H)8.06-8.17(m,1H)7.93(br.s.,1H)7.86(d,J＝7.89Hz,1H)7.61-7.70(m,2H)7.51-7.60(m,2H)5.10-5.30(m,1H)4.21-4.43(m,4H)4.16(d,J＝9.21Hz,1H)3.50(br.s.,2H)3.39(br.s.,1H)2.78-3.01(m,3H)。实施例S-39N-((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)-3-苯基异烟酰胺的合成步骤1：((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向(叔丁氧羰基)-D-丙氨酸(560mg，2.9mmol,1.0当量)和HATU(2204mg，5.8mmol，2.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(500mg，2.9mmol,1.0当量)并搅拌10min。添加DIPEA(1.5mL，8.7mmol，3.0当量)，并且允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR和TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得呈棕色固体的((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，34％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,J＝7.45Hz,1H)5.03(d,J＝8.77Hz,1H)4.11-4.22(m,2H)2.75-2.94(m,2H)1.32-1.42(m,9H)1.06-1.15(m,3H)。步骤2：(S)-1-(D-丙氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐的合成。在0℃下向((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.99mmol，1.0当量)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中经10min的时间逐滴添加在二噁烷(5.0ml)中的4.0MHCl。允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR监测反应进程。将溶剂在减压下蒸发，以获得残余物，将其用20mL乙酸乙酯和己烷(1:1)洗涤并在真空下干燥，以获得呈黄色半固体的(S)-1-(D-丙氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(200mg，80％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(br.s.,2H),5.18(d,J＝7.89Hz,1H),3.94(br.s.,1H),3.82(d,J＝12.28Hz,1H),2.82-3.03(m,1H),2.75(br.s.,1H),1.19-1.32(m,3H)。步骤3：N-((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)-3-苯基异烟酰胺的合成。向(S)-1-(D-丙氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(300mg，1.2mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加3-苯基异烟酸(251mg，1.2mmol，1.0当量)、HOBT(189mg，1.4mmol，1.2当量)和EDC.HCl(275mg，1.4mmol，1.2当量)，然后添加TEA(0.33mL，2.4mmol，2.0当量)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR和TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈白色固体的N-((R)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)-3-苯基异烟酰胺(30mg，07％产率)。LCMS385.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝7.02Hz,1H)8.68(t,J＝2.41Hz,2H)7.33-7.56(m,6H)5.03(dd,J＝9.21,3.95Hz,1H)4.54(t,J＝7.02Hz,1H)4.20(d,J＝7.45Hz,1H)4.00-4.08(m,1H)2.76-2.98(m,2H)1.16(d,J＝7.02Hz,3H)。实施例S-40N-((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)-3-苯基异烟酰胺的合成N-((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)-3-苯基异烟酰胺的合成。向(S)-1-(L-丙氨酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(300mg，1.2mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加3-苯基异烟酸(251mg，1.2mmol，1.0当量)、HOBT(189mg，1.4mmol，1.2当量)和EDC.HCl(275mg，1.4mmol，1.2当量)，然后添加TEA(0.33mL，2.4mmol，2.0当量)。允许将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过NMR和TLC监测反应进程。将反应混合物用冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈白色固体的N-((S)-1-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)-3-苯基异烟酰胺(20mg，05％产率)。LCMS385.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝7.02Hz,1H)8.68(t,J＝2.41Hz,2H)7.33-7.56(m,6H)5.03(dd,J＝9.21,3.95Hz,1H)4.54(t,J＝7.02Hz,1H)4.20(d,J＝7.45Hz,1H)4.00-4.08(m,1H)2.76-2.98(m,2H)1.16(d,J＝7.02Hz,3H)。实施例S-41(S)-6-(4-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(4-乙酰胺基苯基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.250g，0.992mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(0.310g，1.190mmol，1.2当量)和K2CO3(0.273g，1.984mmol，2.0当量)在水(1.5mL)中的溶液，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10分钟，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.034g，0.496mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(4-乙酰胺基苯基)喹啉-4-甲酸(0.250g，定量产率)。LCMS307.0[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H)8.96(s,1H)8.74(d,J＝4.38Hz,1H)7.90-8.05(m,2H)7.77(m,J＝8.77Hz,2H)7.68(m,J＝8.33Hz,2H)7.46(d,J＝4.38Hz,1H)2.08(s,3H)。步骤2：(S)-6-(4-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(4-乙酰胺基苯基)喹啉-4-甲酸(0.250g，0.816mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.275g，1.225mmol，1.5当量)、HOBt(0.165g，1.225mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.234g，1.225mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加TEA(0.23mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过快速色谱法(在DCM中的5％MeOH作为洗脱剂)，然后进行反相制备纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-6-(4-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(0.275g，70％产率)。LCMS478.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H)9.19(t,J＝5.92Hz,1H)8.96(d,J＝4.38Hz,1H)8.67(d,J＝1.32Hz,1H)8.09-8.22(m,2H)7.79-7.89(m,2H)7.74(m,J＝8.77Hz,2H)7.58(d,J＝4.38Hz,1H)5.18(dd,J＝9.65,2.63Hz,1H)4.24-4.45(m,3H)4.05-4.24(m,1H)2.95(br.s.,1H)2.76-2.92(m,1H)2.08(s,3H)。实施例S-42(S)-6-(3-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(3-乙酰胺基苯基)喹啉-4-甲酸的合成。向N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(100mg，0.38mmol，1.0当量)在二噁烷:水(5:2mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(97mg，0.38mmol，1.0当量)、Na2CO3(81mg，0.76mmol，2.0当量)和Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的6-(3-乙酰胺基苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，86％产率)。LCMS307.1[M H] 步骤2：(S)-6-(3-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(3-乙酰胺基苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.32mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(74mg，0.32mmol，1.0当量)、HOBT(65mg，0.48mmol，1.5当量)和EDC.HCl(92mg，0.48mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.13mL，0.99mmol，3.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-6-(3-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(50mg，25％产率)。LCMS478.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(br.s.,1H)9.19(br.s.,1H)9.00(d,J＝4.39Hz,1H)8.62(s,1H)8.19(d,J＝8.77Hz,1H)8.08(d,J＝8.77Hz,1H)8.00(s,1H)7.60-7.70(m,2H)7.54(d,J＝7.45Hz,1H)7.38-7.46(m,1H)5.18(d,J＝6.58Hz,1H)4.11-4.37(m,4H)2.82-2.98(m,2H)2.08(s,3H)。实施例S-43(S)-6-(2-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(2-乙酰胺基苯基)喹啉-4-甲酸的合成。向N-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(100mg，0.38mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(97mg，0.38mmol，1.0当量)、Na2CO3(81mg，0.76mmol，2.0当量)和Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的6-(2-乙酰胺基苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，86％产率)。LCMS307.1[M H] 步骤2：(S)-6-(2-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(2-乙酰胺基苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.32mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(74mg，0.32mmol，1.0当量)、HOBT(65mg，0.48mmol，1.5当量)和EDC.HCl(92mg，0.48mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.13mL，0.99mmol，3.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-6-(2-乙酰胺基苯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(30mg，20％产率)。LCMS478.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(br.s.,1H)9.19(br.s.,1H)9.00(d,J＝4.39Hz,1H)8.62(s,1H)8.19(d,J＝8.77Hz,1H)8.08(d,J＝8.77Hz,1H)8.00(s,1H)7.60-7.70(m,2H)7.54(d,J＝7.45Hz,1H)7.38-7.46(m,1H)5.18(d,J＝6.58Hz,1H)4.11-4.37(m,4H)2.82-2.98(m,2H)2.08(s,3H)。实施例S-44(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酸的合成。向N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(100mg，0.38mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(97mg，0.38mmol，1.0当量)、Na2CO3(81mg，0.76mmol，2.0当量)和Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上干燥，以获得呈灰白色固体的6-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酸(105mg，89％产率)。LCMS307.1[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.32mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(74mg，0.32mmol，1.0当量)、HOBT(65mg，0.48mmol，1.5当量)和EDC.HCl(92mg，0.48mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.13mL，0.99mmol，3.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺(50mg，32％产率)。LCMS478.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(t,J＝6.36Hz,1H)9.01(d,J＝4.38Hz,1H)8.81(d,J＝1.75Hz,1H)8.52(d,J＝4.82Hz,1H)8.16-8.31(m,2H)8.00(s,4H)7.61(d,J＝4.38Hz,1H)5.16-5.26(m,1H)4.22-4.43(m,3H)4.16(br.s.,1H)2.95(br.s.,1H)2.88(br.s.,1H)2.74-2.87(d,3H)。实施例S-45(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(1H-吲唑-5-基)喹啉-4-甲酸的合成。向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(0.100g，0.409mmol，1.0当量)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(0.103g，0.409mmol，1.0当量)、K2CO3(0.113g，0.819mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫5分钟，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.014g，0.020mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)洗涤。将水层分离，在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(1H-吲唑-5-基)喹啉-4-甲酸(0.100g，84％产率)。LCMS290.1[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(1H-吲唑-5-基)喹啉-4-甲酸(0.100g，0.346mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.116g，0.519mmol，1.5当量)、HOBt(0.070g，0.519mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.099g，0.519mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌2min。添加三乙胺(0.1mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈黄色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺(0.015g，9％产率)。LCMS461.1[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(br.s.,1H)9.22(t,J＝5.92Hz,1H)8.98(d,J＝4.38Hz,1H)8.84(d,J＝1.75Hz,1H)8.36(s,1H)8.24-8.33(m,1H)8.13-8.24(m,1H)7.88-8.03(m,1H)7.69(d,J＝8.77Hz,1H)7.60(d,J＝4.39Hz,1H)5.15-5.28(m,1H)4.11-4.41(m,4H)2.73-3.03(m,2H)。实施例S-46(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(3-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酸的合成。向N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(100mg，0.38mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(97mg，0.38mmol，1.0当量)、Na2CO3(81mg，0.76mmol，2.0当量)和Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的6-(3-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，86％产率)。LCMS307.1[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(3-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.32mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(74mg，0.32mmol，1.0当量)、HOBT(65mg，0.48mmol，1.5当量)和EDC.HCl(92mg，0.48mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.13mL，0.99mmol，3.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺(25mg，17％产率)。LCMS478.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(t,J＝5.92Hz,1H)9.01(d,J＝4.38Hz,1H)8.77(s,1H)8.60(d,J＝4.38Hz,1H)8.15-8.34(m,3H)8.07(d,J＝7.89Hz,1H)7.88(d,J＝7.45Hz,1H)7.56-7.70(m,2H)5.21(dd,J＝9.21,2.19Hz,1H)4.09-4.39(m,4H)2.95(br.s.,2H)2.73-2.92(d,3H)。实施例S-47(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲哚-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(1H-吲哚-3-基)喹啉-4-甲酸的合成。向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol，1.0当量)在二噁烷:水(05:02mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(74mg，0.29mmol，1.0当量)、Na2CO3(62mg，0.58mmol，2.0当量)和Pd(PPh3)2Cl2(11mg，0.014mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成，在反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的6-(1H-吲哚-3-基)喹啉-4-甲酸(100mg，定量产率)。LCMS289.0[M H] 步骤2：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲哚-3-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(1H-吲哚-3-基)喹啉-4-甲酸(100mg，0.34mmol，1.0当量)在DMF(05mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(78mg，0.34mmol，1.0当量)、HOBT(69mg，0.51mmol，1.5当量)和EDC.HCl(98mg，0.51mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.14mL，1.03mmol，3.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈棕色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吲哚-3-基)喹啉-4-甲酰胺(15mg，10％产率)。LCMS460.1[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(br.s.,1H)9.19(t,J＝6.14Hz,1H)8.94(d,J＝4.38Hz,1H)8.66(d,J＝1.75Hz,1H)8.22-8.31(m,1H)8.12(d,J＝9.21Hz,2H)7.98(d,J＝2.63Hz,1H)7.61(d,J＝4.82Hz,1H)7.46-7.55(m,1H)7.16-7.27(m,2H)5.10-5.19(m,1H)4.18-4.37(m,4H)2.85-3.00(m,2H)。实施例S-48(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代异吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮的合成。向5-溴异吲哚啉-1-酮(0.500g，2.36mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.718g，2.83mmol，1.2当量)、KOAc(0.462g，4.716mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫5分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.172g，0.235mmol，0.1当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热16h。在反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(40mL×3)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(0.240g，39％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(br.s.,1H)7.86(s,1H)7.76(d,J＝7.45Hz,1H)7.67(d,J＝7.45Hz,1H)4.37(s,2H)1.31(s,12H)。步骤2：6-(1-氧代异吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.233g，0.926mmol，1.0当量)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(0.240g，0.926mmol，1.0当量)、K2CO3(0.255g，1.853mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫5分钟，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.032g，0.046mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×2)洗涤。将水层分离，在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(1-氧代异吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酸(0.200g，71％产率)。LCMS305.0[M H] 步骤3：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代异吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(1-氧代异吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酸(0.200g，0.657mmol，1.0当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.222g，0.986mmol，1.5当量)、HOBt(0.133g，0.986mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.188g，0.986mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.18mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的5％MeOH作为洗脱剂)，然后进行反相纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代异吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺(0.015g，5％产率)。LCMS476.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝5.70Hz,1H)9.01(d,J＝4.39Hz,1H)8.93(s,1H)8.65(s,1H)8.25-8.32(m,1H)8.22(s,1H)8.17(s,1H)8.05(d,J＝7.45Hz,1H)7.83(d,J＝8.33Hz,1H)7.61(d,J＝4.38Hz,1H)5.23(d,J＝6.58Hz,1H)4.43-4.55(m,2H)4.08-4.38(m,4H)2.95(br.s.,1H)2.86(d,J＝17.54Hz,1H)。实施例S-49(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-乙烯基喹啉的合成。向6-溴喹啉(0.500g，2.403mmol，1.0当量)在二噁烷(8mL)中的搅拌溶液中添加2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.555g，3.605mmol，1.5当量)、在水(4mL)中的K2CO3(0.663g，4.807mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫5分钟，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.084g，0.120mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过TLC确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-15％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈油状物的6-乙烯基喹啉(0.250g，67％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.87(dd,J＝4.17,1.53Hz,1H)8.13(d,J＝8.33Hz,1H)8.06(d,J＝8.77Hz,1H)7.87(dd,J＝8.77,1.75Hz,1H)7.72(d,J＝1.75Hz,1H)7.39(dd,J＝8.33,4.39Hz,1H)6.89(dd,J＝17.54,10.96Hz,1H)5.91(d,J＝17.54Hz,1H)5.40(d,J＝10.96Hz,1H)。步骤2：(E)-6-(2-(喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.400g，1.587mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加6-乙烯基喹啉(0.295g，1.904mmol，1.2当量)和三乙胺(0.68ml，4.761mmol，3.0当量)。将所得的反应混合物用N2气体吹扫5min，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.058g，0.079mmol，0.05当量)。将反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×3)洗涤，将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈棕色固体的(E)-6-(2-(喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.400g，77％产率)。LCMS327.1[M H] 步骤3：(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向(E)-6-(2-(喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.400g，1.226mmol，1.0当量)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.414g，1.840mmol，1.5当量)、HOBt(0.248g，1.840mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.351g，1.840mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.35mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(40mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰黄色(offyellow)固体的(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(喹啉-6-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺(0.150g，25％产率)。LCMS498.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(t,J＝5.70Hz,1H)8.95(d,J＝3.95Hz,1H)8.88(dd,J＝3.95,1.32Hz,1H)8.75(s,1H)8.37(d,J＝7.45Hz,1H)8.08-8.27(m,3H)8.03(d,J＝8.33Hz,1H)7.83(d,J＝16.22Hz,1H)7.65(d,J＝16.66Hz,1H)7.50-7.62(m,2H)5.30(dd,J＝9.21,2.63Hz,1H)4.14-4.43(m,4H)2.80-3.07(m,2H)。实施例S-50(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮的合成。向5-溴吲哚啉-2-酮(0.500g，2.358mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.718g，2.830mmol，1.2当量)、KOAc(0.462g，4.716mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫5min，然后添加Pd(dppf).DCM(0.096g，0.011mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热16h。在反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将混合物用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(0.260g，42％产率)。LCMS260.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H)7.36-7.64(m,2H)6.81(d,J＝7.89Hz,1H)3.42(s,2H)1.27(s,12H)。步骤-2：6-(2-氧代吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.194g，0.772mmol，1.0当量)在二噁烷(4mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(0.200g，0.772mmol，1.0当量)、K2CO3(0.213g，1.554mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫5min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.027g，0.038mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(2-氧代吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酸(0.230g，98％产率)。LCMS305.0[M H] 步骤3：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(2-氧代吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酸(0.230g，0.756mmol，1.0当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.255g，1.134mmol，1.5当量)、HOBt(0.153g，1.134mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.216g，0.1.134mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.21mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的5％MeOH作为洗脱剂)，然后进行反相纯化来纯化，以获得呈黄色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代吲哚啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺(0.060g，17％产率)。LCMS476.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H)9.18(t,J＝5.92Hz,1H)8.94(d,J＝4.38Hz,1H)8.73(s,1H)8.07-8.20(m,2H)7.85(s,1H)7.75(d,J＝7.89Hz,1H)7.55(d,J＝4.38Hz,1H)6.97(d,J＝7.89Hz,1H)5.21(d,J＝7.02Hz,1H)4.10-4.40(m,4H)3.60(d,J＝7.02Hz,2H)2.77-3.01(m,2H)。实施例S-51(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：7-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成。在0℃下将叠氮化钠(0.924g，14.218mmol，1.0当量)缓慢添加到6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.0g，9.478mmol，1.0当量)和甲磺酸(18.1g，189.5mmol，20.0当量)在DCM(60mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1M氢氧化钠水溶液(80mL)小心地淬灭。将水层用DCM(3×100mL)萃取，并且将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法(在己烷中的0-20％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈白色固体的7-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.250g，12％产率)。LCMS225.9[M H] 1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝1.75Hz,1H)7.56(dd,J＝7.89,2.19Hz,1H)7.26(s,1H)7.11(d,J＝7.89Hz,1H)6.35(br.s.,1H)3.57(td,J＝6.69,2.85Hz,2H)2.96(t,J＝6.58Hz,2H)。步骤2：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成。向7-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.600g，2.654mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.34g，5.309mmol，2.0当量)、KOAc(0.780g，7.964mmol，3.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫5min，然后添加Pd(dppf)CH2Cl2(0.108g，0.132mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在70℃下加热过夜。在反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(80mL×2)和盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(0-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.450g，72％产率)。LCMS274.1[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H)7.93(br.s.,1H)7.72(d,J＝7.45Hz,1H)7.31(d,J＝7.89Hz,1H)3.37(td,J＝6.58,2.63Hz,2H)2.92(t,J＝6.36Hz,2H)1.30(s,12H)。步骤3：6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.276g，1.098mmol，1.0当量)在二噁烷(6mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.300g，1.098mmol，1.0当量)、K2CO3(0.303g，2.197mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫5min，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.038g，0.0549mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。将反应混合物冷却至室温，用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈棕色固体的6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹啉-4-甲酸(0.300g，85％产率)。LCMS319.1[M H] 步骤4：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹啉-4-甲酸(0.300g，0.943mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.318g，1.415mmol，1.5当量)、HOBt(0.191g，1.415mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.270g，1.415mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.27mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹啉-4-甲酰胺(0.130g，28％产率)。LCMS490.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(t,J＝5.92Hz,1H)9.01(d,J＝3.95Hz,1H)8.74(s,1H)8.29(s,1H)8.19(s,2H)7.98-8.11(m,2H)7.62(d,J＝4.38Hz,1H)7.48(d,J＝8.33Hz,1H)5.24(m,J＝8.77Hz,1H)4.10-4.39(m,4H)3.43(br.s.,2H)2.98(t,J＝6.36Hz,2H)2.84(d,J＝13.15Hz,2H)。实施例S-52(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[5,6'-联喹啉]-4'-甲酰胺的合成步骤1：5-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成。在0℃下向4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.500g，2.36mmol，1.0当量)在DCM(40ml)中的搅拌溶液中甲磺酸(4.6ml，35.4mmol，15.0当量)，然后添加NaN3(0.306g，4.72mmol，2.0当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用2NNaOH溶液(100mL)稀释并用DCM(150mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-30％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的5-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.500g)和呈白色固体的5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.300g)。1HNMR对于5-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(br.s.,1H)7.19(d,J＝7.89Hz,1H)7.08(t,J＝7.89Hz,1H)6.86(d,J＝7.89Hz,1H)2.95(t,J＝7.45Hz,2H)2.47(s,2H)。1HNMR对于5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(br.s.,1H)7.88(d,J＝7.45Hz,1H)7.78(d,J＝8.33Hz,1H)7.31(t,J＝7.89Hz,1H)3.40(td,J＝6.69,2.85Hz,2H)2.96(t,J＝6.58Hz,2H)。步骤2：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成。向5-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.200g，0.892mmol，1.0当量)的溶液中添加在二噁烷(10ml)中的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.338g，1.33mmol，1.5当量)和KOAc(0.174g，1.78mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.036g，0.044mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在80℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈黄色油状物的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.1g，41％产率)。LCMS274.2[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H)7.23-7.32(m,1H)7.13(t,J＝7.67Hz,1H)6.95(dd,J＝7.89,0.88Hz,1H)3.09-3.19(m,2H)2.34-2.46(m,2H)1.29(s,12H)。步骤3：2-氧代-1,2,3,4-四氢-[5,6'-联喹啉]-4'-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.1g，0.396mmol，1.0当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.162g，0.595mmol，1.5当量)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.083g，0.792mmol，2.0当量)。将所得的反应混合物用N2气体吹扫，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.013g，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在80℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈灰白色固体的2-氧代-1,2,3,4-四氢-[5,6'-联喹啉]-4'-甲酸(0.200g，定量产率)。LCMS319.1[M H] 步骤4：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[5,6'-联喹啉]-4'-甲酰胺的合成。向2-氧代-1,2,3,4-四氢-[5,6'-联喹啉]-4'-甲酸(0.2g，0.626mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.211g，0.940mmol，1.5当量)、HOBt(0.126g，0.940mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.180g，0.940mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.189g，1.878mmol，3.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，将其通过反相HPLC进一步纯化，以获得呈白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1'-甲基-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺(0.035g，11％产率)。LCMS490.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H)9.16(t,J＝5.70Hz,1H)9.02(d,J＝3.95Hz,1H)8.22-8.35(m,1H)8.15(d,J＝8.77Hz,1H)7.84(dd,J＝8.77,1.75Hz,1H)7.62(d,J＝4.39Hz,1H)7.27(t,J＝7.89Hz,1H)7.01(d,J＝7.02Hz,1H)6.96(d,J＝7.89Hz,1H)5.11(d,J＝7.02Hz,1H)4.05-4.35(m,4H)2.71-3.00(m,2H)2.40(t,J＝7.24Hz,2H)2.33(br.s.,2H)。实施例S-53(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成。向5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.1g，0.442mmol，1.0当量)的溶液中添加在二噁烷(10ml)中的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.169g，0.669mmol，1.5当量)和KOAc(0.087g，0.892mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(dppf))Cl2.DCM(0.018g，0.022mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在80℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈黄色油状物的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.1g，83％产率)。LCMS274.2[M H] 步骤2：6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.1g，0.396mmol，1.0当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.162g，0.595mmol，1.5当量)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.083g，0.792mmol，2.0当量)。将所得的反应混合物用N2气体吹扫，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.013g，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在80℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-甲酸(0.200g，定量产率)。LCMS319.0[M H] 步骤3：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-甲酸(0.200g，0.626mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.211g，0.939mmol，1.5当量)、HOBt(0.126g，0.939mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.180g，0.939mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.189g，1.878mmol，3.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，将其通过反相HPLC进一步纯化，以获得呈白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)喹啉-4-甲酰胺(0.035g，11％产率)。LCMS490.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(t,J＝5.92Hz,1H)9.04(d,J＝3.95Hz,1H)8.29-8.37(m,1H)8.17(d,J＝8.33Hz,1H)8.02(br.s.,1H)7.97(d,J＝7.02Hz,1H)7.89(dd,J＝8.77,1.75Hz,1H)7.63(d,J＝4.38Hz,1H)7.59(d,J＝6.58Hz,1H)7.44-7.53(m,1H)5.11(dd,J＝9.21,2.19Hz,1H)4.06-4.35(m,4H)2.87-2.98(m,2H)2.81(d,J＝18.86Hz,4H)。实施例S-54(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1'-甲基-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺的合成步骤1：6-溴-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成。将6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.250g，1.106mmol，1.0当量)在DMF(2.5ml)中的搅拌溶液在0℃下冷却。在上述反应混合物中缓慢添加氢化钠(0.050g，2.22mmol，2.0当量)并搅拌20min。在0℃下添加MeI(0.298g，2.22mmol，2.0当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-30％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈棕色固体的6-溴-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.15g，56％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.47(m,2H)7.03(d,J＝9.21Hz,1H)3.22(s,3H)2.87(t,J＝7.45Hz,2H)2.54(d,J＝7.89Hz,2H)。步骤2：1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成。向6-溴-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.150g，0.630mmol，1.0当量)的溶液中添加在二噁烷(10ml)中的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.239g，0.945mmol，1.5当量)和KOAc(0.123g，1.26mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(dppf))Cl2.DCM(0.025g，0.0315mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在80℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-10％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈黄色油状物的1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.150g，83％产率)。LCMS288.1[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.62(m,2H)7.08(d,J＝7.89Hz,1H)3.25(s,3H)2.81-2.92(m,2H)2.52-2.59(m,2H)1.22-1.35(m,12H)。步骤3：1'-甲基-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.100g，0.396mmol，1.0当量)和1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.171g，0.594mmol，1.5当量)在二噁烷(7mL)和水(2mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.083g，0.792mmol，2.0当量)。将所得的反应混合物用N2气体吹扫，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.013g，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在80℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黄色固体的1'-甲基-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酸(0.100g，76％产率)。LCMS333.2[M H] 步骤4：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1'-甲基-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺的合成。向(1'-甲基-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酸(0.100g，0.300mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.101g，0.450mmol，1.5当量)、HOBt(0.060g，0.450mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.086g，0.450mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.090g，0.9mmol，3.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，将其通过反相HPLC进一步纯化，以获得呈白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1'-甲基-2'-氧代-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺(0.007g，5％产率)。LCMS504.5[M H] 1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(d,J＝4.38Hz,1H)8.53(s,1H)8.23(d,J＝8.77Hz,1H)8.04(d,J＝9.21Hz,1H)7.67(d,J＝6.58Hz,1H)7.53-7.63(m,2H)7.11(d,J＝8.77Hz,1H)6.95(br.s.,1H)5.03(d,J＝6.14Hz,1H)4.41(br.s.,1H)4.32(br.s.,2H)3.94-4.12(m,2H)3.41(s,3H)2.96-3.07(m,1H)2.83(br.s.,2H)2.63-2.76(m,2H)。实施例S-55(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成。将6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.500g，2.23mmol，1.0当量)在DMF(5ml)中的搅拌溶液在0℃下冷却。在上述反应混合物中缓慢添加氢化钠(0.102g，4.46mmol，2.0当量)并搅拌20min。在20min后，在0℃下添加MeI(0.4ml，4.46mmol，2.0当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用冷水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-30％乙酸乙酯)来纯化，以获得呈棕色固体的6-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.200g，37％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.77(d,J＝8.33Hz,1H)7.55(d,J＝2.19Hz,2H)3.54(t,J＝6.58Hz,2H)2.95-3.10(m,5H)。步骤2：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成。向6-溴-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.200g，0.840mmol，1.0当量)的溶液中添加在二噁烷(10ml)中的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.318g，1.26mmol，1.0当量)和KOAc(0.164g，1.26mmol，2.0当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(dppf))Cl2.DCM(0.034g，0.042mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在80℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-30％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈黄色油状物的2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.250g，定量产率)。LCMS288.2[M H] 步骤3：6-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.100g，0.396mmol，1.0当量)和2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.170g，0.595mmol，1.5当量)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.083g，0.792mmol，2.0当量)。将所得的反应混合物用N2气体吹扫，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.013g，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在80℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈棕色固体的6-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酸(0.300g，定量产率)。LCMS333.1[M H] 步骤4：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酸(0.100g，0.300mmol，1.0当量)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.101g，0.450mmol，1.5当量)、HOBt(0.060g，0.450mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.086g，0.450mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.090g，0.9mmol，3.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，将其通过反相HPLC进一步纯化，以获得呈白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺(0.005g，4％产率)。LCMS504.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(t,J＝5.92Hz,1H)9.00(d,J＝3.95Hz,1H)8.88(d,J＝1.75Hz,1H)8.22-8.29(m,1H)8.16-8.22(m,1H)8.01(d,J＝7.89Hz,1H)7.83-7.95(m,2H)7.60(d,J＝4.38Hz,1H)5.14-5.26(m,1H)4.10-4.40(m,4H)3.60(t,J＝6.80Hz,2H)3.14(d,J＝7.45Hz,2H)3.06(s,2H)2.95(br.s.,1H)2.86(d,J＝19.29Hz,2H)。实施例S-56(S,E)-6-(2-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：5-乙烯基-1H-吲唑的合成。向5-溴-1H-吲唑(0.300g，1.52mmol，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.351g，2.28mmol，1.5当量)在二噁烷(7mL)和水(2mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.322g，3.04mmol，2.0当量)。将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(PPh3)Cl2(0.053g，0.076mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在80℃下加热过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在己烷中的0-20％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的5-乙烯基-1H-吲唑(0.130g，59％产率)。LCMS173.9[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(br.s.,1H)8.03(s,1H)7.74(s,1H)7.43-7.59(m,2H)6.81(dd,J＝17.54,10.96Hz,1H)5.76(d,J＝17.98Hz,1H)5.17(d,J＝10.96Hz,1H)。步骤2：(E)-6-(2-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.100g，0.396mmol，1.0当量)和6-乙烯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.069g，0.476mmol，1.2当量)在DMF(3ml)中的溶液中添加三乙胺(0.119g，1.18mmol，3.0当量)。将所得的反应混合物在室温下用N2气体吹扫10min，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.014g，0.019mmol，0.05当量)。将所得的反应混合物在80℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(10mL)稀释，并且将水层用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黑色固体的(E)-6-(2-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.100g，80％产率)。LCMS316.1[M H] 步骤3：(S,E)-6-(2-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向(E)-6-(2-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.100g，0.317mmol，1.0当量)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.107g，0.456mmol，1.5当量)、HOBt(0.064g，0.476mmol，1.5当量)和EDCI.HCl(0.091g，0.476mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.096g，0.951mmol，3.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈橙色固体的((S,E)-6-(2-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(0.040g，25％产率)。LCMS487.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(br.s.,1H)9.20(t,J＝5.48Hz,1H)8.93(d,J＝4.39Hz,1H)8.62(s,1H)8.13-8.21(m,2H)7.97-8.13(m,2H)7.81(d,J＝7.45Hz,2H)7.51-7.63(m,2H)7.40(d,J＝16.22Hz,1H)5.21-5.36(m,1H)4.13-4.43(m,4H)2.82-3.11(m,2H)。实施例S-57(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺的合成步骤1：6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成。向6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(1.0g，4.71mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.0g，8.49mmol，1.8当量)和三乙胺(0.609mL，6.40mmol，1.5当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将混合物用水(100mL)稀释，将所得的沉淀物滤出，用水和己烷洗涤。将粗产物通过快速色谱法(0-3％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.600g，41％产率)。LCMS256.0(酸片段)[M H] 步骤2：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成。向6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.350g，1.12mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.342g，1.34mmol，1.2当量)、KOAc(0.16g，1.68mmol，1.5当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.27g，0.03mmol，0..03当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。在反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(0-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸酯(0.380g，94％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝8.77Hz,1H)7.52(dd,J＝6.14,3.07Hz,1H)7.38-7.43(m,1H)3.57-3.68(m,2H)2.72(t,J＝6.58Hz,2H)1.76-1.86(m,2H)1.46(s,9H)1.21-1.30(m,12H)。步骤3：1'-(叔丁氧羰基)-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.420g，1.67mmol，1.2当量)在二噁烷(10mL)和水(3mL)中的溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.500g，1.391mmol，1.0当量)、Na2CO3(0.113g，1.06mmol，1.2当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.034g，0.04mmol，0.03当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。将水层在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黑色固体的1'-(叔丁氧羰基)-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酸(0.500g，定量产率)。LCMS405.1[M H] 步骤4：(S)-4'-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)-3,4-二氢-[6,6'-联喹啉]-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成。向1'-(叔丁氧羰基)-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酸(0.500g，1.23mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.30g，1.36mmol，1.1当量)、EDCI.HCl(0.286g，1.84mmol，1.5当量)和HOBt(0.240g，1.84mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.3mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以获得呈黄色固体的(S)-4'-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)-3,4-二氢-[6,6'-联喹啉]-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.250g，作为直接用于下一步骤的粗材料)。LCMS576.5[M H] 步骤5：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺的合成。向(S)-4'-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)-3,4-二氢-[6,6'-联喹啉]-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.250g，0.430mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)，允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS、TLC确认产物形成。在反应完成后，将DCM在减压下蒸发。将粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1',2',3',4'-四氢-[6,6'-联喹啉]-4-甲酰胺(0.005g，3％产率)。LCMS476.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(br.s.,1H)8.86(d,J＝3.95Hz,1H)8.53(s,1H)8.05(t,J＝9.43Hz,2H)7.50(d,J＝4.38Hz,1H)7.43(d,J＝8.77Hz,1H)6.55(d,J＝8.33Hz,1H)5.98(br.s.,1H)4.27(t,J＝5.70Hz,3H)3.23(br.s.,4H)2.73-2.94(m,3H)2.67(br.s.,1H)2.33(d,J＝1.75Hz,2H)。实施例S-58(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成。向6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.500g，1.60mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.342g，1.92mmol，1.2当量)、KOAc(0.23g，2.4mmol，1.5当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.39g，0.04mmol，0..03当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。在反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(0-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.260g，45％产率)。LCMS304.2(酸片段)[M H] 步骤2：6-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酸的合成。向6-溴喹啉-4-甲酸(0.196g，0.77mmol，0.8当量)在二噁烷(5mL)和水(2mL)中的溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.350g，0.97mmol，1.0当量)、Na2CO3(0.123g，1.16mmol，1.2当量)，并且将所得的反应混合物用N2气体吹扫10min，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.23g，0.021mmol，0.03当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。将水层分离并在冻干机上冷冻干燥，以获得呈黑色固体的6-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酸(0.30g，定量产率)。LCMS405.1[M H] 步骤3：(S)-6-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基叔丁酯的合成。向6-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酸(0.250g，0.671mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.153g，0.67mmol，1.1当量)、EDCI.HCl(0.143g，0.92mmol，1.5当量)和HOBt(0.125g，0.92mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加三乙胺(0.15mL)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(25mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以获得呈黄色固体的(S)-6-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.100g，作为直接用于下一步骤的粗产物)。LCMS576.3[M H] 步骤4：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向(S)-6-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.100g，0.173mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.7mL)，允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将DCM在减压下蒸发。将粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)喹啉-4-甲酰胺(0.013g，15％产率)。LCMS476.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(br.s.,1H)8.97(d,J＝3.95Hz,1H)8.77(s,1H)8.11-8.23(m,2H)7.77(br.s.,1H)7.73(d,J＝7.89Hz,1H)7.58(d,J＝4.38Hz,1H)7.27(d,J＝7.45Hz,1H)5.18(d,J＝8.33Hz,1H)4.28(br.s.,3H)4.05-4.22(m,3H)3.21(br.s.,3H)3.00(br.s.,3H)。实施例S-59(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吲哚啉-5-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：5-乙烯基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯的合成。在室温下向5-乙烯基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.37mmol，1当量)在干DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.0mg，10.10mmol，3.0当量)、乙烯基三氟硼酸钾(1.35g，10.10mmol，3.0当量)和PdCl2(dppf)(0.25g，0.337mmol，0.1当量)。将所得反应混合物在100℃下回流3小时。通过TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(100％己烷作为洗脱剂)来纯化，以获得呈白色固体的5-乙烯基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.470g，57％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(s,1H),7.22(d,J＝8.33Hz,1H),6.65(dd,J＝10.96,17.54Hz,1H),5.68(d,J＝17.54Hz,1H),5.11(d,J＝10.96Hz,1H),3.90(t,J＝8.55Hz,2H),3.05(t,J＝8.55Hz,2H),1.50(s,9H)。步骤2：(E)-6-(2-(1-(叔丁氧羰基)吲哚啉-5-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸的合成。向5-乙烯基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.470g，1.918mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加6-溴喹啉-4-甲酸(0.385g，1.53mmol，0.8当量)、三乙胺(0.8g，5.754mmol，3.0当量)和PdCl2(dppf)(0.14g，0.1918mmol，0.1当量)。将所得的反应混合物在120℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤。将水层分离并用3NHCl(pH约5)酸化。将所得的黄色沉淀物滤出并在真空下干燥，以获得呈黄色油状物的(E)-6-(2-(1-(叔丁氧羰基)吲哚啉-5-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.180g，23％产率)。LCMS417.3[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.88(br.s.,1H),8.95(d,J＝4.38Hz,1H),8.70(s,1H),8.20(d,J＝9.21Hz,1H),8.07(d,J＝9.21Hz,1H),7.90(d,J＝4.38Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(d,J＝7.89Hz,1H),7.39(s,2H),3.95(t,J＝8.55Hz,2H),3.10(t,J＝8.11Hz,2H),1.52(br.s.,9H)。步骤3：(S,E)-5-(2-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)乙烯基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯的合成。向(E)-6-(2-(1-(叔丁氧羰基)吲哚啉-5-基)乙烯基)喹啉-4-甲酸(0.100g，0.24mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.081g，0.36mmol，1.5当量)、HATU(0.136g，0.36mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加DIPEA(0.2mL，0.96mmol，4.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈灰白色固体的(S,E)-5-(2-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)乙烯基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.140g，99％产率)。LCMS588.4[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(br.s.,1H),8.91(br.s.,1H),8.59(br.s.,1H),8.06(br.s.,2H),7.39-7.62(m,5H),7.30(d,J＝16.66Hz,1H),5.24(d,J＝8.77Hz,1H),4.26-4.51(m,2H),4.23(br.s.,1H),4.16(d,J＝11.40Hz,1H),3.93(d,J＝7.89Hz,2H),3.10(br.s.,2H),2.96(br.s.,1H),2.88(d,J＝17.10Hz,1H),1.52(br.s.,9H)。步骤4：(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吲哚啉-5-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。在0℃下向(S,E)-5-(2-(4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)乙烯基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.140g，0.0255mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.4mL)，允许在室温下搅拌过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，以获得呈白色固体的(S,E)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(吲哚啉-5-基)乙烯基)喹啉-4-甲酰胺(0.030g，24％产率)。LMS488.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11-9.20(m,1H),8.87(d,J＝3.95Hz,1H),8.45(s,1H),7.91-8.09(m,2H),7.51(d,J＝4.38Hz,1H),7.40(s,1H),7.43(s,1H),7.23(d,J＝8.77Hz,1H),7.06(s,1H),6.48(d,J＝8.33Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.22(d,J＝6.14Hz,1H),4.20-4.49(m,4H),4.16(d,J＝10.09Hz,2H),3.47(t,J＝8.33Hz,2H),2.74-3.04(m,2H)。实施例S-60(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成步骤1：2-氟-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的合成。在室温下向4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.100g，0.431mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.166g，0.646mmol，1.5当量)、KOAc(0.126mg，1.293mmol，3.0当量)、三环己基膦(0.12g，0.0431mmol，0.1当量)和Pd2dba3(0.012g，0.043mmol，0.1当量)。将所得反应混合物在80℃下回流4小时。通过TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(100％己烷作为洗脱剂)来纯化，以获得呈白色固体的2-氟-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(0.100g，83％产率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.30(m,1H),7.81(s,J＝9.2Hz,1H),7.66-7.79(m,1H),7.40(d,1H),2.78(d,3H),1.38(s,12H)。步骤2：6-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酸的合成。向2-氟-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(0.100g，3.968mmol，1.0当量)在二噁烷(2mL)和水(5mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.166g，0.5956mmol，1.5当量)和K2CO3(0.168g，1.19mmol，3.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.028g，0.039mmol，0.1当量)。将所得的反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤。将水层用6NHCl(pH约3至4)酸化，将固体沉淀物滤出并在真空下干燥，以获得呈灰白色固体的6-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酸(0.050g，39％产率)。LCMS325.2[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝4.38Hz,1H),9.05(s,1H),8.32(br.s.,1H),8.22(s,2H),8.01(d,J＝4.38Hz,1H),7.67-7.84(m,3H),2.81(d,J＝4.82Hz,3H)。步骤3：(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺的合成。向6-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酸(0.05g，0.154mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.052g，0.231mmol，1.5当量)、HATU(0.088g，0.231mmol，1.5当量)。允许将混合物在室温下搅拌10min。添加DIPEA(0.1mL，0.616mmol，4.0当量)，并且允许将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS和TLC确认产物形成。在反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(在DCM中的5％MeOH作为洗脱剂)来纯化，以获得呈白色固体的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)喹啉-4-甲酰胺(0.025g，32.81％产率)。LCMS496.5[M H] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(br.s.,1H),9.03(d,J＝4.38Hz,1H),8.88(s,1H),8.29(d,J＝9.65Hz,2H),8.20(d,J＝8.77Hz,1H),7.89(d,J＝9.21Hz,2H),7.73-7.80(m,1H),7.63(d,J＝3.95Hz,1H),5.18(d,J＝7.02Hz,1H),4.25-4.40(m,2H),4.02-4.25(m,2H),2.95(br.s.,1H),2.87(br.s.,1H),2.81(d,J＝4.38Hz,3H)。生物学实施例实施例B-1通过体外酶活性测定来评估测试化合物对FAPα的抑制。FAPα酶外肽酶(二肽酶)活性测定。为了测定基线FAPα酶外肽酶活性，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将40ng重组人FAPα(rhFAPα，R&Ssystem，#3715-SE)或40ng重组小鼠FAPα(rmFAPα，R&Ssystem，#8647-SE)与FAPα测定缓冲液(50mMTrispH7.4、100mMNaCl、0.1mg/ml牛血清白蛋白)中的100μM的Z-Gly-Pro-AMC肽(BACHEM，#L-1145)一起在37℃下避光孵育1h。为了测定测试化合物对FAPα酶外肽酶活性的抑制，在通过添加底物开始反应前，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将所有测试化合物与酶一起在37℃下预孵育15min。使用多功能微板读取器(Synergy4，Biotek)，通过测量Ex/Em380/460nm处的荧光来检测7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的释放。所有测量均一式两份地进行。将Val-boroPro(一种非特异性脯氨酰肽酶抑制剂)用作阳性对照。确定某些化合物在1μM下对rmFAPα或rhFAPα酶外肽酶活性的抑制百分比，如表2所示。为了进行计算，将来自仅含媒介物和底物且不含酶的反应的平均测量值用作空白，并且从其余测量值中减去。使用来自含有媒介物、酶和底物的反应的平均测量值作为最大酶活性来计算抑制百分比。另外，某些化合物针对rmFAPα或rhFAPα酶外肽酶活性的IC50也示于表2中。测量以单点进行。FAPα酶内肽酶(胶原蛋白酶)活性测定。为了测定基线FAPα酶外肽酶活性，在384孔optiplate(PerkinElmer，#384-F)中，将50ng稀释于FAPα测定缓冲液(50mMTrispH7.4、100mMNaCl、0.1mg/ml牛血清白蛋白)中的重组人FAPα(rhFAPα)(R&Ssystem，#3715-SE)与5μg底物DQ胶原蛋白溶液(MolecularProbes#D-12060)一起在37℃下且避光孵育5h。为了测定测试化合物对FAPα酶内肽酶活性的抑制，在通过添加底物开始反应前，在384孔OptiPlate(PerkinElmer，#384-F)中，将所有测试化合物与酶一起在37℃下预孵育30min。使用多功能微板读取器(Synergy4，Biotek)，通过测量Ex/Em495/515nm处的荧光来确定胶原蛋白的水解。所有测量均以单点进行。将Val-boroPro(一种非特异性脯氨酰肽酶抑制剂)用作阳性对照。某些化合物针对rhFAPα酶内肽酶活性的IC50(如通过胶原蛋白酶测定所确定的)也示于表2中。表2：测试化合物对rmFAPα或rhFAPα的外肽酶或内肽酶抑制参考化合物：如Jansen,K.等人,JMedChem,2014.57(7):第3053-74页中所述的化合物60；对于抑制％： 是指在1μM测试化合物下抑制>50％； 是指在1μM测试化合物下25％<抑制％<50％； 是指在1μM下抑制<25％；对于IC50： 是指IC50<1μM； 是指1μM<IC50<10μM； 是指IC50>10μM；-表示未测试化合物；rmFAPα：重组小鼠成纤维细胞激活蛋白α；rhFAPα：重组人成纤维细胞激活蛋白α；endo：内肽酶；exo：外肽酶；inh：抑制。实施例B-2评估与其他脯氨酰寡肽酶家族S9成员相比测试化合物对FAPα抑制的选择性：DPPIV、PREP和DPP9。DPPIV酶活性测定。为了测定基线二肽基肽酶-4(DPPIV)活性，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将40ng重组人DPPIV(rhDPPIV)(R&Ssystem，#1180-SE)或40ng重组小鼠DPPIV(rmDPPIV)(R&Ssystem，#954-SE)与DPPIV测定缓冲液(25mMTris，pH8.3)中的400μM的H-Gly-Pro-pNA底物(BACHEM，#L-1880)一起在37℃下避光孵育30min。为了测定测试化合物对DPPIV的抑制，在通过添加底物开始反应前，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将测试化合物与酶一起在37℃下预孵育15min。使用多功能微板读取器(Synergy4，Biotek)，通过测量405nm处的吸光度来检测对硝基苯胺(pNA)的释放。所有测量均一式三份地进行。将Val-boroPro(一种非特异性脯氨酰肽酶抑制剂)用作阳性对照。PREP酶活性测定。为了测定基线脯氨酰内肽酶(PREP)活性，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将20ng重组人PREP(rhPREP)(R&Ssystem，#4308-SE)或20ng重组小鼠PREP(rmPREP)(R&Ssystem，#6339-SE)与PREP测定缓冲液(25mMTris、250mMNaCl、10mMDTT,pH7.5)中的100μM的Z-Gly-Pro-AMC肽(BACHEM，#L-1145)一起在37℃下避光孵育30min。为了测定测试化合物对PREP活性的抑制，在通过添加底物开始反应前，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将测试化合物与酶一起在37℃下预孵育15min。使用多功能微板读取器(Synergy4，Biotek)，通过测量Ex/Em380/460nm处的荧光来检测7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的释放。所有测量均一式三份地进行。将Val-boroPro(一种非特异性脯氨酰肽酶抑制剂)用作阳性对照。DPP9酶活性测定。为了测定基线二肽基肽酶9(DPP9)活性，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将40ng重组人DPP9(rhDPP9)(R&Ssystem，#5419-SE)与DDP9测定缓冲液(50mMHEPES，pH8)中的100μM的H-Gly-Pro-AMC肽(BACHEM，#L-1215)一起在37℃下孵育30min。为了测定测试化合物对rhDPP9活性的抑制，在通过添加底物开始反应前，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将测试化合物与酶一起在37℃下预孵育15min。使用多功能微板读取器(Synergy4，Biotek)，通过测量Ex/Em380/460nm处的荧光来检测7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的释放。所有测量均一式三份地进行。将Val-boroPro(一种非特异性脯氨酰肽酶抑制剂)用作阳性对照。了确定新的FAPα抑制剂是否具有选择性或者它们是否也抑制其他脯氨酰肽酶，确定某些测试化合物、参考化合物(如Jansen,K.等人,JMedChem,2014.57(7):第3053-74页中所述的化合物60)和Val-boroPro针对rmDPPIV、rhDPPIV、rmPREP和/或DPP9的IC50，如表3A所示。表3A：测试化合物对FAPα抑制的选择性参考化合物：如Jansen,K.等人,JMedChem,2014.57(7):第3053-74页中所述的化合物60；对于IC50： 是指IC50<1μM； 是指1μM<IC50<10μM； 是指IC50>10μM；-表示未测试化合物；rmFAPα：重组小鼠成纤维细胞激活蛋白α；rhFAPα：重组人成纤维细胞激活蛋白α；rmDPPIV：重组小鼠二肽基肽酶-4；rhDPPIV：重组人二肽基肽酶-4；rmPREP：重组小鼠脯氨酰内肽酶；rhPREP：重组人脯氨酰内肽酶；rhDPP9：重组人二肽基肽酶9；exo：外肽酶。此外，为了测定二肽基肽酶9(DPP9)活性的抑制作用，将10μL的经稀释的示例性化合物、参考化合物或媒介物的等分试样在96孔黑色板中与含有10ng重组人DPP9(rhDPP9)(目录号#5419-SE，R&Dsystems)的40μL的DPP9测定缓冲液(25mMTris-HClpH8.0和0.01％BSA)混合。在通过添加DPPIV测定缓冲液中的50μL合成二肽底物200μMH-Gly-ProAMC(目录号#L-1215，Bachem)开始反应前，允许化合物在37℃下与酶相互作用15min。反应在37℃下避光进行30min。使用多功能微板读取器，通过测量Ex/Em380/460nm处的荧光来检测AMC的释放。示例性化合物对来自S9家族的其他脯氨酰肽酶的抑制结果示于表3B中。表3B：示例性化合物对来自S9家族成员的其他脯氨酰肽酶的抑制参考化合物：如Jansen,K.等人,JMedChem,2014.57(7):第3053-74页中所述的化合物60；对于IC50： 是指IC50<1μM； 是指1μM<IC50<10μM； 是指IC50>10μM；ND指示未确定IC50；rhFAPα：重组人成纤维细胞激活蛋白α；rhDPPIV：重组人二肽基肽酶-4；rhPREP：重组人脯氨酰内肽酶；rhDPP9：重组人二肽基肽酶9；exo：外肽酶。实施例B-3选择性PRXS-AMC底物用于FAPα活性测量的验证可以使用附接至化学淬灭的染料的肽底物(如Ala-Pro-7-氨基-4-三氟甲基-香豆素(AFC))或含有共有Gly-Pro二肽的底物(如Z-Gly-Pro-AMC)通过通用的荧光强度测定来测量二肽基肽酶的FAPα活性(Levy,M.T.等人,Hepatology,1999,29(6):1768-78；Santos,A.M.等人,JClinInvest,2009,119(12):3613-25；Park,J.E.等人,JBiolChem,1999,274(51):36505-12；Niedermeyer,J.等人,MolCellBiol,2000,20(3):1089-94；Narra,K.等人,CancerBiolTher,2007,6(11):1691-9；Lee,K.N.等人,JThrombHaemost,2011,9(5):987-96；Li,J.等人,BioconjugChem,2012,23(8):1704-11)。这些底物还可能被可能存在于反应中的其他循环脯氨酸特异性内肽酶(如PREP)靶向。相比之下，名为PRXS-AMC的专用底物试剂可以特异性地监测FAPα活性。为了验证此专用底物的高选择性，如实例B1和B2中所述，使用Z-Gly-Pro-AMC或PRXS-AMC进行FAP、DPPIV、PREP和DPP9的酶活性测定。为了测定FAPα、DPPIV、DPP9和PREP酶活性，分别使用5、2.5、2.5和5nM终浓度的人重组酶。以25、50、100和200μM的终浓度使用Z-Gly-Pro-AMC或PRXS-AMC。反应在37℃下进行60min且避光。在动力学模式下使用多功能微板读取器，通过测量Ex/Em380/460nm处的荧光来检测AMC的释放。测量以单点进行。在rhFAPα的存在下PRXS-AMC和Z-gly-pro-AMC随时间产生的荧光分别示于图1A和图1B中；在rhPREP的存在下PRXS-AMC和Z-gly-pro-AMC随时间产生的荧光分别示于图2A和图2B中；并且在rhDPPIV或rhDPP9的存在下PRXS-AMC随时间产生的荧光分别示于图3A和图3B中。在类似浓度下，密切相关的脯氨酰寡肽酶PREP对PRXS-AMC的加工程度低于对Z-Gly-Pro-AMC的加工程度(参见图2A-2B)。PRXS-AMC不被DPPIV或DPP9加工(图3A-3B)。另外，PRXS-AMC显示出在水性缓冲液中的溶解度改善。实施例B-4小鼠血浆中的FAPα酶活性。经由末端心脏穿刺将大约500μL来自一只C57BL/6小鼠的全血收获到至BD管(K2)EDTA(#365974，BectonDickinsonandCo.)中。将血液样品立即在4℃下以大约9000g离心5分钟。将血浆分离并在-80℃下以300μL的等分试样储存。为了测定基线FAPα酶外肽酶活性，将5μL解冻的血浆用缓冲液(100mMTris-HCl、400mMNaCl、50mM水杨酸、1mMEDTA，pH7.5)稀释(1:5)并与35μL缓冲液混合，然后在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，与不同浓度的10μL测试化合物或DMSO媒介物一起在37℃下预孵育15分钟。在预孵育后，将50μL的200μM二肽底物Z-Gly-Pro-AMC(Bachem，#L-1145)添加到混合物中。测定在37℃下进行1小时。使用多功能微板读取器(Synergy4，Biotek)，通过测量360nm激发波长和460nm发射波长处的荧光来检测7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的释放。所有测量均至少一式两份地进行。小鼠血浆中的DPPIV酶活性。经由末端心脏穿刺将大约500μL来自一只C57BL/6小鼠的全血收获到至BD管(K2)EDTA(#365974，BectonDickinsonandCo.)中。将血液样品立即在4℃下以大约9000g离心5分钟。将血浆分离并在-80℃下以300μL的等分试样储存。为了测定基线DPPIV酶外肽酶活性，将5μL解冻的小鼠血浆在缓冲液(100mMTris-HCl、400mMNaCl、50mM水杨酸、1mMEDTA，pH7.5)中稀释(1:5)并与35μL缓冲液混合，然后在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，与不同浓度的10μL测试化合物或DMSO媒介物一起在37℃下预孵育15分钟。在预孵育后，将50μL的200μM二肽底物H-Gly-Pro-AMC(Bachem，#L-1225)添加到混合物中。测定在37℃下进行1小时。使用多功能微板读取器(Synergy4，Biotek)，通过测量360nm激发波长和460nm发射波长处的荧光来检测7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的释放。所有测量均至少一式两份地进行。实施例B-5某些化合物的体内药代动力学和药效学。在蒸馏水中含有50％聚乙二醇200(PEG200，#P3015-1KG；Sigma-Aldrich,Inc.)的媒介物中制备1mg/mL测试化合物的溶液用于口服施用。对获自动物饲养所(FundaciónCiencia&Vida，智利圣地亚哥)的雌性C57BL/6小鼠(大约9-10周龄；20-21克)称重并分到不同的群组中。在给药前24小时，从每只小鼠的尾静脉取样100μL全血样品。在给药当天，所有群组的小鼠均口服接受使用饲喂针(#FTP-2038/050312，InstechLaboratories,Inc.)给予的单次剂量(10mg/kg)的测试化合物13。取决于每个群组，在收获时间点通过末端心脏穿刺将大约500μL来自每只小鼠的全血收集至BD管(K2)EDTA(#365974，BectonDickinsonandCo.)中(表5)。将血液样品立即在4℃下以大约9000g离心5分钟。将血浆分离并放入个别标记的冷冻管小瓶(#366656；ThermoFisherScientific,Inc.)中并在-80℃下储存，之后针对酶活性或LC/MS/MS分析进行测定。将所有血浆样品解冻并用测定缓冲液(1份血浆/5份缓冲液)稀释。测定缓冲液含有100mMTris-HCl、400mMNaCl、50mM水杨酸、1mMEDTA，pH7.5。测定所有血浆的FAP和DPPIV活性。为了测定血浆的FAPα或DPPIV酶活性，将5μL的每个经稀释的血浆样品装载到96孔黑色板(Nunc，#237108)的孔中，所述孔含有45μL的另外的测定缓冲液。在测定开始前，使板在37℃下升温持续15分钟。为了开始测定，将50μL的200μM二肽底物Z-Gly-Pro-AMC(Bachem，#L-1145)(FAPα酶活性测定)或50μL的200μM二肽底物(Bachem，#L-1225)(DPPIV酶活性测定)添加到每个孔中。使用多功能微板读取器(Synergy4，Biotek)，通过测量360nm激发波长和460nm发射波长处的荧光来检测7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的释放。所有测量均至少一式两份地进行。实施例B-6将获自FundaciónCiencia&Vida(智利圣地亚哥)的动物饲养所的雌性C57/BL6小鼠(大约8-9周龄；20-21克)维持在用12/12小时亮/暗时间表并随意取用食物和水的温度受控的房间中。在到达测试机构后，使小鼠适应最短4天的时间。将MC38小鼠结肠癌细胞系作为单层培养物在37℃下在含5％CO2的气氛下维持在补充有10％胎牛血清(目录号：16000，Gibco)和青霉素/链霉素(目录号：15140122，Gibco)的DMEM-F12(目录号：SH30023.01，Hyclone)中。每3天使细胞常规地传代培养以使生长维持在指数期。使用含0.05％胰蛋白酶-EDTA(目录号：15400054，Gibco)的1XPBS收获在指数生长期生长的肿瘤细胞，然后在室温下，在离心机中以330g离心3min。随后通过抽吸除去上清液。将细胞沉淀再悬浮于大约10x体积的细胞培养基中并计数。通过台盼蓝染色确定细胞活力>95％。在接种当天，对雌性C57/Bl6小鼠(总计n＝15只)称重并通过使用无毒永久性标记对尾部标号进行标识。将在1XPBS中含有大约2x106个MC38细胞的单次0.1mL体积的细胞悬浮液皮下接种于小鼠的右下侧腹(接近背侧大腿区)中。每周用数字卡尺测量三次肿瘤并用下式计算肿瘤体积，以mm3表示：肿瘤体积(mm3)＝(axb2)/2其中“b”是最小直径，并且“a”是最大垂直直径。在接种后七天，平均肿瘤体积为约100mm3。对小鼠称重并随机分入两个实验组(n＝5-6只小鼠)中，并且每天接受两次口服给药的以下处理直至结束：1)媒介物(在水中的PEG20050％)；或2)在PEG20050％/水中的50mg/kg测试化合物24。每周记录两次或三次小鼠的体重和肿瘤体积，总计持续22天。在第22天，处死小鼠并对所有肿块称重。实施例B-7鼠科动物肿瘤中的FAPα酶活性。使用ultraTurrax(IKA，#3737000)，将小鼠肿瘤蛋白提取于裂解缓冲液(50mMTrisHClpH7.6、1mMEDTA、10％甘油、蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合液)中持续20min。为了测定肿瘤提取物中的基线FAPα酶外肽酶活性，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将10μg肿瘤提取物样品与1xPBS中的100μMZ-Gly-Pro-AMC肽(BACHEM，#L-1145)一起在37℃下孵育1h。在通过添加底物开始反应前，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将抑制剂与肿瘤提取物一起在37℃下预孵育15min。使用多功能微板读取器(Synergy4，Biotek)，通过测量Ex/Em380/460nm处的荧光来检测7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的释放。所有测量均一式三份地进行。实施例B-8人血浆中的FAPα酶活性。在PBS中以1/10稀释人血浆。为了测定基线FAPα酶外肽酶活性，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将经稀释的血浆与100μMZ-Gly-Pro-AMC肽(BACHEM，#L-1145)一起在37℃下孵育1h。在通过添加底物开始反应前，在96孔黑色板(Nunc，#237108)中，将测试化合物与经稀释的血浆一起在37℃下预孵育15min。使用多功能微板读取器(Synergy4，Biotek)，通过测量Ex/Em380/460nm处的荧光来检测7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的释放。所有测量均一式三份地进行。实施例B-9来自不同物种的血浆的循环FAPα活性的离体抑制。人血浆从健康的年轻志愿者获得人血液。将血液样品通过静脉穿刺方法收集在涂有EDTA-K2的管中，轻轻混合，然后保持在冰上并在4℃下以2,500×g离心15分钟。在分离血浆后，将样品在-80℃下以300μL的等分试样储存。为了确定示例性测试化合物对来自人血浆的循环FAPα活性的抑制效力，将20μL解冻的血浆与20μL测定缓冲液(50mMTrispH7.4、100mMNaCl、0.1mg/ml牛血清白蛋白)和10μL不同浓度的示例性测试化合物或媒介物(DMSO)混合。允许示例性化合物在37℃下与酶相互作用15分钟。在预孵育后，将50μl的200μMPRXS-AMC底物添加到所有混合物中。所有反应均在37℃下避光进行1h。使用多功能微板读取器，通过测量380/460nm的激发/发射波长处的荧光来检测AMC的释放。所有测量均以单点进行。示例性测试化合物对来自人的循环FAPα的IC50结果示于表4中。仓鼠血浆雄性黄金叙利亚仓鼠(GoldenSyrianhamster)由中国台湾的实验动物中心提供。将动物维持在受控温度(20℃-24℃)和湿度(50％-80％)且用12小时亮/暗循环的卫生环境中。允许自由获取标准实验室饮食(MFG(OrientalYeastCo.,Ltd.，日本))和高压灭菌的自来水。此工作的所有方面(包括动物的圈养、实验和处置)均总体上根据“GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals:第八版”(NationalAcademiesPress,Washington,D.C.,2011)进行。另外，动物照护和使用方案在harmacologyDiscoveryServicesTaiwan,Ltd.得到IACUC的评审和批准。在处死仓鼠后，立即经由末端心脏穿刺将血液样品收集在涂有EDTA-K2的管中，轻轻混合，然后保持在冰上并在4℃下以2,500×g离心15分钟。在分离血浆后，将样品在-80℃下以300μL的等分试样储存。为了在仓鼠血浆中测定示例性化合物，通过在测定缓冲液中以1:2稀释解冻的血浆来进行如针对人血浆所述类似的方案。在96孔黑色板中，将5μl经稀释的仓鼠血浆与35μl测定缓冲液和10μl不同浓度的示例性测试化合物或媒介物(DMSO)混合。允许示例性测试化合物在37℃下与酶相互作用15分钟。在预孵育后，将50μl的200μMPRXS-AMC底物添加到所有混合物中。所有反应均在37℃下避光进行1h。使用多功能微板读取器，通过测量380/460nm的激发/发射波长处的荧光来检测AMC的释放。所有测量均以单点进行。示例性测试化合物对来自仓鼠血浆的循环FAPα的IC50结果示于表4中。表4-示例性化合物对来自人和仓鼠血浆的循环FAPα活性的离体抑制。对于IC50： 是指IC50<1μM； 是指1μM<IC50<10μM； 是指IC50>10μM。实施例B-10在人白血病细胞系中进行的细胞毒性测定人急性髓系白血病(AML)和非AML细胞系购自ATCC并根据其指示进行培养。在实验当天，将AML和非AML细胞系接种在白色96孔板中的含有媒介物(DMSO)或不同浓度的本发明的示例性化合物的100μL生长培养基中。在处理后48小时后，根据制造商的说明书，使用Cell-TiterGlo(CTG)测定(目录号：G7573，Promega)来确定基于发光的细胞活力。通过将发光信号相对于来自经媒介物处理的孔的平均值(假定为最大活力(100％))归一化来计算细胞活力的百分比。在每个实验中，所有处理均一式三份地进行，并且报告为活力抑制％±标准差(SD)。将Val-boroPro(一种非特异性脯氨酰肽酶抑制剂)用作阳性对照，如JohnsonDC等人,NatureMedicine,2018所述。在使用人AML细胞系MV4-11的细胞毒性测定中某些化合物的IC50示于表5中。表5-某些化合物对人AML细胞系MV4-11活力的抑制。化合物编号MV4-11活力IC50，μMVal-boroPro 2 3 16 19 20 30 38 105 110 对于IC50： 是指IC50<3μM； 是指3μM<IC50<10μM； 是指IC50>10μM。将通篇的所有参考文献(如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请)均通过引用以其整体并入本文。当前第1页12