含有对乙酰氨基酚和布洛芬的药物组合物的制作方法

含有对乙酰氨基酚和布洛芬的药物组合物


背景技术：

1.对于各种非甾体抗炎药(nsaid)来说，有证据表明，高的、早期的血浆浓度带来更好的早期疼痛缓解、更好的整体疼痛缓解、更持久的疼痛缓解和更低的再次给药率。(moore等(2015)british journal of clinical pharmacology 80:381).对于布洛芬来说，更快速的吸收可以带来更早和更高的最大血浆浓度，这带来牙科疼痛模型中更早开始的镇痛和更好的整体镇痛与更持久的镇痛。速效制剂的效果可能是显著的。在一项研究中，200mg的速效制剂，布洛芬盐产生了与400mg布洛芬酸相同或更好的镇痛效果，并且减少了对另外的镇痛剂使用的需求(moore等(2014)pain 155:14)。可以通过将粒径减少到1000nm以下改变布洛芬的药代动力学(wo 2010/121328)。


技术实现要素：

2.本文描述了包含对乙酰氨基酚(325mg)和布洛芬(97.5mg)的固体口服单位剂型药物组合物，与maxigesic(325)相比具有更高的布洛芬最大血浆浓度。还描述了包含对乙酰氨基酚(500mg)和布洛芬(150mg)的固体口服单位剂型药物组合物。这些剂型分别被称为快速maxigesic 325和快速maxigesic 500。本公开的特征在于这些药物组合物以及生产和使用这些组合物的方法。
3.本文所述的固体口服剂型包括布洛芬(游离酸)，其在体外溶解特别快。体外溶解速率增加对药代动力学参数的影响是高度可变的。在本剂型的情况下，快速溶解的布洛芬产生的产物的布洛芬c最大值有意义地升高。显著地，本剂型中的布洛芬粒径大于1,000nm。
4.本文描述的是包含325mg对乙酰氨基酚和97.5mg布洛芬或500mg对乙酰氨基酚和150mg布洛芬的固体口服剂型，其中所述布洛芬的[d50]为1
‑
9μm。
[0005]
在各种实施方式中：布洛芬的[d10]为1
‑
3μm；布洛芬的[d90]为3
‑
16μm；布洛芬的[d50]为2
‑
8μm，[d10]为1
‑
3μm且[d90]为4
‑
16μm；固体口服剂型中布洛芬的溶解速率是这样的，当在37℃下使用转速设置为50rpm的usp设备ii(桨式)在900ml的50mm ph 5.8磷酸盐缓冲液中进行测试时，其中80％或更多(例如，至少85％至95％或95％至100％)的布洛芬在15分钟或更短的时间内溶解；所述剂型是片剂(例如，包衣片)；[d90]比[d50]为4:1至1.5:1；[d90]比[d50]为3:1至1.5:1；[d50]比[d10]为4:1至1.5:1；[d50]比[d10]为3:1至1.5:1。
[0006]
在一些情况下，剂型的制备过程包括喷射研磨包含21
‑
23％重量/重量的布洛芬和73
‑
75％重量/重量的对乙酰氨基酚的组合物。在一些情况下，经喷射研磨的组合物进一步包括表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)。
[0007]
还描述了一种用于治疗疼痛(例如，轻度至中度急性疼痛)的方法，包括给予1、2或3个单位的固体口服剂型，该剂型包含325mg对乙酰氨基酚和97.5mg布洛芬。在一些情况下，每天给药1、2、3或4次。
[0008]
还描述了一种用于治疗疼痛(例如，轻度至中度急性疼痛)的方法，包括给予1或2个单位的固体口服剂型，该剂型包含500mg对乙酰氨基酚和150mg布洛芬。在一些情况下，每天给药1、2、3或4次。
[0009]
还描述了用于制备药物组合物的方法，包括喷射研磨包含对乙酰氨基酚、布洛芬和表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)的组合物，其中对乙酰氨基酚和布洛芬的比例为3:1(w/w)，在一定条件下持续一段时间，将布洛芬的粒径减少到中值粒径(按体积平均值计算)为2
‑
8μm。
[0010]
还描述了用于制备药物组合物的方法，包括喷射研磨包含对乙酰氨基酚、布洛芬和表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)的组合物，其中对乙酰氨基酚和布洛芬的比例为3:1(w/w)，在一定条件下持续一段时间，实现中位体积粒径为4
‑
15μm。
[0011]
在一些情况下：快速maxigesic 325和快速maxigesic 500中的布洛芬的[d90]大于2μm(如大于3、4、5 6、7、8、9、10、11或12μm)且小于下列之一：18μm、17μm 16μm；14μm和13μm(优选3
‑
17μm 3
‑
16μm或4
‑
15μm)；布洛芬的[d50]大于1μm、1.5μm、2μm、2.5μm、3μm、3.5μm、4μm、4.5μm、5μm、5.5μm、6μm)，但小于12μm、10μm、9μm或8μm(优选1
‑
11μm、1
‑
10μm、2
‑
10μm、2
‑
9μm)；布洛芬的[d10]小于7μm(例如6.5、6、5.5、5、4.5、4、3.5、3、2.5、2或1.5μm)，但大于100nm；[d90]与[d50]的比为4:1至2:1；[d50]与[d10]的比为3:1至1.5:1(所有测量均基于体积平均值)。
[0012]
本文还描述了一种用于治疗疼痛(如轻度至中度急性疼痛)的方法，包括向有需要的患者给予治疗有效剂量(对乙酰氨基酚975mg 布洛芬292.5mg)的快速maxigesic 325单位剂型(对乙酰氨基酚325mg 布洛芬97.5mg/单位剂量)，每天最多4次(对乙酰氨基酚3900mg 布洛芬1170mg/天)。
[0013]
本文还描述了一种用于治疗疼痛(如轻度至中度急性疼痛)的方法，包括向有需要的患者给予治疗有效剂量(对乙酰氨基酚1,000mg 布洛芬300mg)的快速maxigesic 500单位剂型(对乙酰氨基酚500mg 布洛芬150mg/单位剂量)，每天最多4次(对乙酰氨基酚4,000mg 布洛芬1,200mg/天)。
[0014]
快速maxigesic 325另外的剂量方案包括：每天给予1、2、3或4次1个单位剂量；每天给予1、2、3或4次2个单位剂量；每天给予1、2、3或4次3个单位剂量。快速maxigesic 500另外的剂量方案包括：每天给予1、2、3或4次1个单位剂量和每天给予1、2、3或4次2个单位剂量。
[0015]
含有97.5mg布洛芬的包衣片中布洛芬的溶解速率是这样的，当使用usp设备ii以50rpm和37℃在900ml的ph 5.8磷酸盐缓冲液(50mm)中测试时，使得至少75％、80％或85％布洛芬在15分钟或更短的时间内溶解(例如14分钟或更短、13分钟或更短，如85％可以在15分钟内溶解)。例如，至少85％可以在12
‑
19分钟内溶解。
[0016]
含有150mg布洛芬的包衣片中布洛芬的溶解速率是这样的，当使用usp设备ii以50rpm和37℃在900ml的ph 5.8磷酸盐缓冲液(50mm)中测试时，使得至少75％、80％或85％布洛芬在15分钟或更短的时间内溶解(例如14分钟或更短、13分钟或更短，如85％可以在15分钟内溶解)。例如，至少85％可以在12
‑
19分钟内溶解。
[0017]
该剂型可以包括各种赋形剂。例如，剂型可以包括以下一种或多种：稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘结剂和润湿剂。例如，剂型可以包括以下一种或多种：硬脂酸镁、聚维酮、乳糖、微晶纤维素预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、羟基乙酸淀粉钠、富马酸淀粉钠、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠。片剂可以是未包衣的，或者优选地，用合适的包衣剂包衣。
[0018]
所用干磨设备优选为喷射磨机(例如螺旋喷射磨机)。
[0019]
在另一方面，本公开包括用于制造如本文所述的药物组合物的方法，其包括将包含通过本文所述的方法制备的布洛芬和对乙酰氨基酚的组合物或如本文所述的组合物与稀释剂、润滑剂、赋形剂、崩解剂和润湿剂一起制备成药学上可接受的固体剂型。
[0020]
本文中描述的内容可以包括一个或多个值的范围(例如大小、浓度等)。值的范围将被理解为范围内的所有值(包括定义范围的值)，以及相邻于该范围导致与紧邻定义范围边界的值相同或基本相同的结果的值。
[0021]
在本说明书和权利要求书中，除非上下文需要另外说明，词语“包括”或其变化形式如“包含”或“含有”应理解为表示包括所述整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。还应注意的是，在本公开中，特别是在权利要求和/或段落中，诸如“包含”、“包括”、“含有”等术语可以具有美国专利法赋予它的含义；例如它们可以表示“包含”、“包括”、“含有”等。
[0022]
如本文所用的涉及到治疗方法尤其是药物剂量的“治疗有效量”是指提供特定药理学反应的剂量，该剂量在大量需要此类治疗的对象中施用。需要强调的是，在特定情况下给予特定对象的“治疗有效量”并不总是有效治疗本文所述的疾病，即使该剂量被本领域技术人员认为是“治疗有效量”。应进一步理解，药物剂量是在特定情况下作为口服剂量测量的，或参考在血液中测量的药物浓度。
[0023]
本领域技术人员知道，在具体描述的情形以外对本文所述内容进行改变和调整是容易的。应理解本发明包含所有这些变化和修改。本发明还包括说明书中单独或共同提到或指出的所有步骤、特征、组合物和材料，以及所述步骤或特征中任意两种或更多种或任意和全部组合。
[0024]
本发明的范围不限于本文所述的具体实施方式，实施方式仅用于示例目的。功能上等同的产品、组合物和方法清楚地包含于本文所述内容的范围内。
[0025]
通过阅读随后的描述，本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
具体实施方式
[0026]
本文描述了包含325mg对乙酰氨基酚和97.5mg布洛芬的各种快速释放、固体口服剂型，与称为maxigesic 325的剂型相比具有更高的布洛芬最大血浆浓度。下文还描述了包含500mg对乙酰氨基酚和150mg布洛芬的各种快速释放、固体口服剂型，与称为maxigesic 500的剂型相比具有更高的布洛芬血浆浓度。
[0027]
maxigesic 325片剂含有对乙酰氨基酚(325mg)和布洛芬(97.5mg)，maxigesic 500片剂含有对乙酰氨基酚(500mg)和布洛芬(150mg)。两者均以单剂量给药，强度较低时最多三片，强度较高时最多两片。在两种情况下单剂量递送对乙酰氨基酚的量相似，最多三片maxigesic 325：对乙酰氨基酚975mg和布洛芬292.5mg，或两片maxigesic 500：对乙酰氨基酚1000mg和布洛芬300mg。
[0028]
粒径
[0029]
对于使用激光衍射进行的测量，术语“中值粒径”定义为基于等效球形颗粒体积确定的中值粒径。在使用术语中值的情况下，应理解为描述将群体分为两半的粒径，使得基于体积群体的50％大于或小于该尺寸。中值粒径写作：[d
50
]或d
[50]
或[d50]、d50、d(0.50)或d
[0.5]或类似形式。如本文所用[d
50
]或d
[50]
或[d50]、d50、d(0.50)或d[0.5]或类似形式应被视为平均中值粒径。
[0030]
术语“粒径分布的dx”是指基于等效球形颗粒体积的分布的第x个百分位数；因此，d90是指第90个百分位数，d95是指第95个百分位数，以此类推。采用d90为例，这通常写作[d
90
]或d
[90]
或[d90]、d(0.90)或d[0.9]或类似的。关于中值粒径和dx，大写d或小写d可互换并具有相同含义。
[0031]
术语“d(3,2)”是指面积加权平均尺寸或索特直径(the sauter diameter)；术语“d(4,3)”是指体积加权平均尺寸。如何计算这些值的详细描述是本领域已知的并且可以在例如iso 9276
‑
2:2014(e)中找到。
[0032]
对于采用本公开的方法的许多材料，可以容易地测量粒径。当活性材料的水溶性较差，且其被研磨的基质具有良好水溶性时，粉末可以容易地分散在水性溶剂中。在这种情况下，基质溶解，留下活性材料分散在溶剂中。然后可以通过激光光衍射测量悬浮液中的粒径。
[0033]
药物
[0034]
本公开的药物可以包括药学上可接受的材料，任选地连同研磨基质或研磨基质的至少一部分，结合一种或多种药学上可接受的运载体，以及通常用于制备药学上的可接受的组合物的其他试剂。
[0035]
如本文所用，"药学上可接受的运载体"包括生理上相容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。
[0036]
根据本公开的药学上可接受的运载体可包括以下实例的一种或多种：
[0037]
(1)表面活性剂和聚合物，包括但不限于聚乙二醇(peg)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮
‑
聚乙酸乙烯酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇及其聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸及其盐、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯
[0038]
(2)粘结剂，如各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚维酮等；和或
[0039]
(3)填充剂，如一水乳糖、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉等；和或
[0040]
(4)润滑剂，如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠等；和或
[0041]
(5)甜味剂，如任何天然或人造甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜和安赛蜜；和或
[0042]
(6)调味剂；和或
[0043]
(7)防腐剂，如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐类，其他对羟基苯甲酸酯类，如对羟基苯甲酸丁酯，醇类，如乙醇或苯甲醇，酚类化学品如苯酚，或季化合物如苯扎氯铵；和或
[0044]
(8)缓冲液；和或
[0045]
(9)稀释剂，如药学上可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或任何上述物质的混合物；和或
[0046]
(10)润湿剂，如多库酯钠、十二烷基硫酸钠、磷脂、泊洛沙姆、聚山梨醇酯80、脱水
山梨糖醇酯、三辛酸甘油酯、甘油单油酸酯、肉豆蔻醇及其混合物；和或
[0047]
(11)崩解剂；如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠，和或
[0048]
(12)泡腾剂，例如泡腾对，例如有机酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸以及酸酐和酸盐)，或碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、l
‑
赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)；和或
[0049]
(13)其他药学上可接受的赋形剂。
[0050]
实施例1：磨碎机磨和喷射研磨改善布洛芬的溶解
[0051]
活性药物成分(api)的磨碎机磨，无论是干式还是湿式，最常在研磨基质(即一种或多种可帮助api粒径减小的非活性成分)存在下进行。例如，在干磨过程中，api可以在乳糖或另一种合适的赋形剂存在下进行研磨。这种研磨可用于将中值粒径降低至小于1,000nm。由于本剂型所需的高载药量，对乙酰氨基酚用作下文所述的磨碎机磨研究的研磨基质。
[0052]
布洛芬、对乙酰氨基酚和十二烷基硫酸钠(sls)在磨碎机中使用表1中所述的条件进行研磨。
[0053]
表1：磨碎机磨的研磨条件
[0054][0055]
对乙酰氨基酚、布洛芬和十二烷基硫酸钠的混合物的磨碎机磨(表1)在200g的规模下是成功的，其中布洛芬的中值粒径被减少到亚微米范围(表2)。此外，研磨的材料中布洛芬的溶解速率，无论是磨碎机磨或喷射研磨，都比未研磨的api的溶解速率快(表3)。然而，由于研磨材料的结块，磨碎机磨的产率相对较低。
[0056]
作为一种可能增加产率和提高规模的替代方法，对共同喷射研磨进行了研究。表1中的配方在4”的喷射研磨中以100psig压力进行加工。如表2所示，与磨碎机磨产生的布洛芬相比，共同喷射研磨的制剂(对乙酰氨基酚/布洛芬/sls)中的布洛芬尺寸更大。
[0057]
表2：布洛芬的粒径
[0058] dv10(μm)dv50(μm)dv90(μm)布洛芬(原材料)24.251.394.5磨碎机磨中间体0.2820.6172.05共同喷射研磨中间体1.632.734.44
[0059]
与未研磨的制剂相比，两种研磨制剂的布洛芬溶解速率都大大加快，这表明粒径的减少改善了布洛芬的溶解速率。然而，虽然磨碎机磨材料的布洛芬粒径比共同喷射研磨材料小得多，但两种研磨材料的布洛芬的溶解速率(表3)相似。这表明，尽管布洛芬的中值粒径大于1,000nm，但共同喷射研磨材料可以克服布洛芬的溶解速率限制的溶解度。
[0060]
表3：在对乙酰氨基酚/布洛芬粉末制剂中的布洛芬溶解速率
[0061][0062]
方法
[0063]
粒径
[0064]
首先将样品分散在0.1hpc、0.01n hcl中，用探针式超声仪超声1分钟，测量粒径。将超声过的样品加入到激光衍射湿样品单元中，填充0.01nhcl中的0.1％hpc，搅拌5分钟，然后测量样品。
[0065]
溶解速率
[0066]
使用usp仪器ii测试所选粉末中间体制剂的溶解度，使用900ml的50mm ph 5.8介质，37℃，桨速50rpm。将粉末加入到充满介质的容器顶部，通过hplc对样品进行分析以得到结果。
[0067]
实施例2：共同喷射研磨提高了布洛芬的溶解度
[0068]
喷射研磨的结果表明，可以提供用于制备含有高载药量的布洛芬和对乙酰氨基酚的剂型的方法。通过使用两种不同的喷射研磨方法制造粉末制剂，对喷射研磨进行进一步研究，这两种方法都采用了表4中的配方。在第一个过程中，布洛芬被单独喷射研磨，然后与对乙酰氨基酚、sls和羟丙基纤维素掺混。在第二个过程中，所有四种成分都被掺混，然后共同喷射研磨。
[0069]
表4：用于比较喷射研磨和共同喷射研磨的配方
[0070][0071]
喷射研磨布洛芬，无论是单独喷射研磨或与对乙酰氨基酚、sls和hpc共同喷射研磨，其粒径是相似的，如表5所示。
[0072]
表5：喷射研磨和共同喷射研磨布洛芬的粒径
[0073][0074]
意外地发现，当布洛芬与对乙酰氨基酚、sls和羟丙基纤维素共同喷射研磨以缩减尺寸时，尽管两种方法产生的布洛芬颗粒的尺寸相似，但相对于在没有对乙酰氨基酚、sls和羟丙基纤维素的情况下喷射研磨以缩减尺寸的布洛芬，其溶解速率得到了改善。表6列出了1)喷射研磨后与对乙酰氨基酚、sls和羟丙基纤维素掺混的喷射研磨布洛芬；以及2)与对乙酰氨基酚、sls和羟丙基纤维素共同喷射研磨的布洛芬的溶解速率数据。
[0075]
从表6的溶解数据可以看出，与对乙酰氨基酚、sls和hpc共同喷射研磨的布洛芬在2分钟内完全溶解，而在没有对乙酰氨基酚、sls和hpc的情况下研磨的布洛芬需要10分钟才能超过85％溶解。因此，对乙酰氨基酚、sls和hpc在研磨中的存在改善了相近尺寸的布洛芬的溶解速率。
[0076]
表6：喷射研磨和共同喷射研磨布洛芬的溶解数据
[0077][0078]
粒径和溶解速率方法与实施例1中所述的方法相同。
[0079]
实施例3：快速maxigesic 325片剂和快速maxigesic 500片剂的制备实例
[0080]
对乙酰氨基酚(75.41％w/w)、布洛芬(22.62％w/w)和十二烷基硫酸钠(1.97％w/w)掺混在一起，使用螺旋喷射研磨对掺混物进行研磨，以实现目标体积粒径dv50<4.5微米和dv90<14微米。然后将研磨后的掺混物(“药品中间体”或dpi)与赋形剂掺混，并使用高剪切力混合器和流化床干燥机进行湿法制粒。颗粒被筛选/研磨，与润滑剂掺混并压制成片剂。然后对片剂进行薄膜包衣。表7显示了研磨中间体的配方，表8和9显示了片剂配方。
[0081]
表7：快速maxigesic 325和500的药品中间体的实例
[0082]
成分％w/w对乙酰氨基酚,usp75.41布洛芬,usp22.62十二烷基硫酸钠,usp1.97 100.00
[0083]
表8：快速maxigesic(325)片剂配方示例
[0084][0085]
表9：快速maxigesic(500)片剂配方示例
[0086][0087]
粒径
[0088]
对几个批次的dpi进行了分析，以确定共同喷射研磨中间体中布洛芬的粒径。所有的测试都是使用激光光衍射法进行的。为了测量布洛芬的粒径，dpi被分散在对乙酰氨基酚和sls可溶解的水性介质中(0.01n hcl中0.1％hpc)，只留下溶解性差的布洛芬悬浮以进行粒径测试。具体地，将粉末直接加入到样品室并搅拌5分钟，然后进行样品测量。这一分析的结果见表10。
[0089]
表10：快速maxigesic dpi的粒径数据
[0090][0091]
溶解速率
[0092]
使用usp仪器ii测试所选片剂制剂的溶解度，使用900ml的50mm ph 5.8介质，37℃，桨速50rpm。在每个充满介质的容器中加入一片片剂，通过hplc对样品进行分析以得到结果。
[0093]
薄膜包衣的存在是为了帮助吞咽、掩盖味道和药剂的优美性。薄膜包衣通常需要几分钟来溶解，在溶解中产生一些小小的滞后时间。为了便于比较，研究了薄膜包衣片和未包衣片剂芯。这些批次的片剂是使用表11中的dpi制备的。这一分析的结果在表11中描述。
[0094]
表11.快速maxigesic 325的溶解
[0095][0096]
在另一项研究中，布洛芬在两个不同批次的快速maxigesic 325片剂(如上所述制备)中的溶解速率与maxigesic 325片剂的溶解速率进行了比较(如上所述在ph 5.8磷酸盐缓冲液中测定)。结果示于表12中。对快速maxigesic 500和maxigesic 500片剂进行了相似的比较。结果如表13所示。
[0097]
表12.快速maxigesic 325和maxigesic 325片剂在ph 5.8磷酸盐缓冲液中的溶解
[0098][0099]
表13：maxigesic 500和快速maxigesic 500片剂在ph 5.8磷酸盐缓冲液中的溶解
[0100][0101]
从上述结果可以看出，尽管布洛芬的中值粒径(按体积平均值)大于1微米，但是可能制备布洛芬的溶解大大改善的固体口服剂型。
[0102]
实施例4：快速maxigesic 325与maxigesic 325的药代动力学比较分析
[0103]
进行了临床研究，在禁食和进食状态下评估布洛芬的c最大值和对乙酰氨基酚的c最大值。
[0104]
该数据是采用单独90％ci、双尾、非配对t
‑
检验。在进食或禁食状态下比较maxigesic快速325和maxigesic 325。这允许在10％或p≤0.1时检测到显著差异。研究方案
已经使用90％的ci来计算对乙酰氨基酚和布洛芬的平均对数转换数据的平均差异。
[0105]
对于禁食状态下的对乙酰氨基酚，制剂之间的c最大值没有统计学显著差异，表13。
[0106]
表13：maxigesic 325和快速maxigesic 325的对乙酰氨基酚禁食c最大值
[0107]
平均值之间的差异
‑
459.1
±
166590％置信区间
‑
3243至2325平均值之间的百分比差异
‑
2.99％
[0108]
对于禁食状态下的布洛芬，制剂之间的c最大值有统计学显著差异(表14)
[0109]
表14：maxigesic 325和快速maxigesic 325的布洛芬禁食c最大值
[0110]
平均值之间的差异
‑
2727
±
144390％置信区间
‑
5138至
‑
315.6平均值之间的百分比差异11.93％
[0111]
这是本剂型的重要优势，因为建议空腹给药以实现快速缓解疼痛。
[0112]
对于进食状态下的对乙酰氨基酚，制剂之间的c最大值没有统计学显著差异(表15)。
[0113]
表15：maxigesic 325和快速maxigesic 325的对乙酰氨基酚进食c最大值
[0114]
平均值之间的差异
‑
813.1
±
99690％置信区间
‑
2478至851.7平均值之间的百分比差异7.82％
[0115]
尽管再次观察到显著增加，对于进食状态下的布洛芬，制剂之间的c最大值没有统计学显著差异(表16)。
[0116]
表16：maxigesic 325和快速maxigesic 325的布洛芬进食c最大值
[0117]
平均值之间的差异2344
±
136290％置信区间67.02至4622平均值之间的百分比差异12.68％
[0118]
综上所述，在进食和禁食两项研究中，maxigesic快速(325)中布洛芬的c最大值显著高于maxigesic(325)。90％的置信区间没有与0重合，这表明平均值之间存在显著差异。布洛芬平均值之间的差异大于11％，这与maxigesic快速制剂提供更高的布洛芬c最大药物浓度相一致。
[0119]
实施例5：maxigesic 325的药代动力学分析。
[0120]
在进食和禁食条件下，对上述maxigesic 325制剂进行了药代动力学分析。这项研究的结果示于表17
‑
20。
[0121]
表17：禁食状态下maxigesic快速325的布洛芬pk值
[0122]
药代动力学参数(n＝30)c
最大值
(ng/ml)25579.823
±
5996.24auc0→
t
(ng.h/ml)91888.7
±
24015.73auc0→
∞
(ng.h/ml)95621.9
±
28252.68t
最大值
(h)*1.25(0.25
‑
3.00)
k
el
(l/h)0.3076
±
0.06t
1/2el
(h)2.35
±
0.57auc0→
t
/auc0→
∞0
/096.82
±
3.22
[0123]
表18：进食状态下maxigesic快速325的布洛芬pk值
[0124]
药代动力学参数(n＝30)c
最大值
(ng/ml)20834.673
±
5506.39auc0→
t
(ng.h/ml)71286.1
±
16546.13auc0→
∞
(ng.h/ml)73449.6
±
17660.44t
最大值
(h)*1.25(0.75
‑
6.00)k
el
(l/h)0.3222
±
0.05t
1/2el
(h)2.19
±
0.31auc0→
t
/auc0→
∞0
/097.25
±
1.42
[0125]
表19：禁食状态下maxigesic快速325的对乙酰氨基酚pk值
[0126][0127]
表20：进食状态下maxigesic快速325的对乙酰氨基酚pk值
[0128]
药代动力学参数(n＝30)c
最大值
(ng/ml)11214.182
±
4084.46auc0→
t
(ng.h/ml)39826.6
±
11211.91
auc0→
∞
(ng.h/ml)42381.0
±
12086.45t
最大值
(h)*1.25(0.50
‑
6.00)k
el
(l/h)0.2303
±
0.03t
1/2el
(h)3.05
±
0.37auc0→
t
/auc0→
∞0
/094.16
±
2.30
[0129]
其它实施方式
[0130]
本说明书中提到的所有发表物、专利和专利申请通过引用纳入本文，就好像将各篇独立的发表物、专利或专利申请专门和单独地通过引用纳入本文那样。
[0131]
虽然已经结合具体的实施方式描述了本公开内容，但应该理解，本公开内容可以进一步修改，本技术旨在涵盖本公开内容的任何变化、用途或调整，一般来说，遵循本公开的原则，包括在本公开所属领域内的已知或惯例实践内的与本公开内容的偏离，并且可以应用于上文阐述的必要特征，在权利要求的范围内。
[0132]
其他的实施方式也在权利要求的范围内。