1.本发明属于医药领域，特别涉及一种聚乙二醇修饰的伐地昔布及其制备方法和用途。
背景技术：
2.伐地昔布是一种新型非甾体抗炎药，为高选择性cox
‑
2抑制剂，临床主要起到抗炎镇痛效果。然而，因伐地昔布水溶性差，只能口服给药，但口服给药容易造成腹胀、腹痛、腹泻、消化不良等肠胃不良反应。
技术实现要素：
3.为了解决现有技术中伐地昔布水溶性差的问题，本发明提供了一类新的水溶性好的伐地昔布衍生物。
4.本发明一方面提供一种聚乙二醇修饰的伐地昔布，该聚乙二醇修饰的伐地昔布的化学结构式如式ⅰ所示：
[0005][0006]
其中，n＝45～500的氧乙烷基团。
[0007]
本发明对伐地昔布进行了结构修饰，在伐地昔布酰胺基位置引入聚乙二醇单甲醚基团，使伐地昔布的水溶性得到了提高。
[0008]
进一步地，与式ⅱ所示伐地昔布相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为2kd；
[0009][0010]
进一步地，与式ⅱ所示伐地昔布相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为5kd。
[0011]
进一步地，与式ⅱ所示伐地昔布相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为10kd。
[0012]
进一步地，与式ⅱ所示伐地昔布相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为20kd。
[0013]
本发明另一个技术方案提供一种式ⅰ所示化合物的制备方法，所述制备方法包括
如下步骤：
[0014]
1)取mpeg
‑
oh和三光气反应制得化合物(ⅲ)；
[0015]
2)取化合物(ⅲ)、化合物(ⅱ)、碳酸钾和丙酮反应制得化合物(ⅰ)；
[0016]
所述制备方法的反应方程式如下：
[0017][0018]
其中，mpeg
‑
oh为甲氧基聚乙二醇。
[0019]
本发明另一方面提供了以上聚乙二醇修饰的伐地昔布在制备手术后疼痛的药物中的用途。
[0020]
本发明的有益效果在于：本发明提供的化合物的水溶性得到改善，以解决口服给药过程
[0021]
中造成的腹胀、腹痛、腹泻、消化不良等肠胃不良反应。
具体实施方式
[0022]
实施例1化合物ⅲ的合成
[0023][0024]
向反应瓶中加入200g(0.04mol)mpeg
‑
oh，800ml甲苯，回流分水，减压浓缩出甲苯，冷却至室温，加入1000ml二氯甲烷，59.35g(0.2mol)三光气，室温搅拌反应过夜；
[0025]
反应完毕后，反应液减压浓缩至干，浓缩物中加入600ml异丙醚，搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量异丙醚洗涤，滤饼40℃减压干燥4h，得白色固体192g，收率为96％。
[0026]
实施例2化合物ⅰ的合成
[0027][0028]
向反应瓶中加入1250ml丙酮，8.8g(1.30mmol，2.0eq)碳酸钾，10g(31.8mmol，1.0eq)伐地昔布，室温下搅拌2h，再加入152.6g(30.2mmol，0.95eq)化合物ⅲ，升温回流搅
拌反应过夜；
[0029]
tlc监控反应进程，反应完毕后，反应液减压浓缩至干，加入适量异丙醚打浆，过滤，减压干燥4h后，加水溶解，使用hplc制备柱(c18)分离纯化，冻干得白色固体115g，收率为71％，纯度为99.4％，单杂小于0.2％；
[0030]
tof
‑
ms测得分子量为5410(理论值：5341
±
500)。
[0031]
实验例1水溶性评价
[0032]
试验1
‑
4组提供了4个对伐地昔布进行改构引入聚乙二醇单甲醚的化合物，其结构式见表1。
[0033]
表1.试验1
‑
4组的结构式.
[0034][0035][0036]
试验方法：
[0037]
20℃下，取20ml容量瓶加水定容至刻度，分别称伐地昔布和试验组1～4组化合物加入容量瓶中，试验组1～4组化合物各称取500mg，伐地昔布组的伐地昔布称取1mg，随后强力振摇30s，溶解后，继续补加至目视有少量可见的溶质颗粒为止，总共补加的量除以20即为该试验组化合物的溶解度。
[0038]
伐地昔布组和试验1
‑
4组的化合物的水溶性实验结果见表2。
[0039]
表2.水溶性试验结果
[0040][0041]
从表2中可以看出，实验1
‑
4组化合物的溶解度与伐地昔布的溶解度相比有显著提升。
技术特征：
1.一种聚乙二醇修饰的伐地昔布，所述聚乙二醇修饰的伐地昔布的化学结构式如式ⅰ所示：其中，n＝45～500的氧乙烷基团。2.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的伐地昔布，其特征在于，与式ⅱ所示伐地昔布相连的聚乙二醇单甲醚的平均分子量为2kd；3.如权利要求2所述的聚乙二醇修饰的伐地昔布，其特征在于，与式ⅱ所示伐地昔布相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为5kd。4.如权利要求2所述的聚乙二醇修饰的伐地昔布，其特征在于，与式ⅱ所示伐地昔布相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为10kd。5.如权利要求2所述的聚乙二醇修饰的伐地昔布，其特征在于，与式ⅱ所示伐地昔布相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为20kd。6.一种权利要求1
‑
5所述的聚乙二醇修饰的伐地昔布的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：1)取mpeg
‑
oh和三光气反应制得化合物(ⅲ)；2)取化合物(ⅲ)、化合物(ⅱ)、碳酸钾和丙酮反应制得化合物(ⅰ)；所述制备方法的反应方程式如下：7.一种权利要求1
‑
5所述的聚乙二醇修饰的伐地昔布在制备治疗疼痛的药物中的用途。
技术总结
本发明一方面提供一种聚乙二醇修饰的伐地昔布，该聚乙二醇修饰的伐地昔布的化学结构式如式Ⅰ所示：其中，n＝45～500；本发明的有益效果在于：本发明提供的化合物的水溶性得到改善，以解决口服给药过程中造成的腹胀、腹痛、腹泻、消化不良等肠胃不良反应。胃不良反应。
技术研发人员：吴彪 李剑峰 朱天泽
受保护的技术使用者：湖南赛隆药业（长沙）有限公司
技术研发日：2021.10.13
技术公布日：2021/12/14
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