一种制备2-环丙基苯酚衍生物的方法与流程

一种制备2
‑
环丙基苯酚衍生物的方法
技术领域
1.本发明涉及一种制备2
‑
环丙基苯酚衍生物的方法，属于有机化学领域。


背景技术：

[0002]2‑
环丙基苯酚衍生物在农药领域有着广泛的应用，例如：其可以用作除草剂3
‑
苯氧基
‑4‑
哒嗪醇衍生物的重要中间体(参见：cn102510857)。
[0003]
现有文献中已报道的合成2
‑
环丙基苯酚衍生物方法，主要有以下几种：
[0004]
1)专利cn101151234报道的是以苯酚衍生物为原料，与多聚甲醛发生邻位醛基化反应，然后与乙烯基氯化镁发生加成反应，接着使用溴化氢进行二溴代，再与镁进行格氏环合反应，最后脱保护获得目标产品。该方法步骤多，其中有两步涉及格氏反应，且废弃物量大。
[0005]
2)文献bioorg.med.chem.2008,16,762报道的是以邻溴苯酚为原料，首先烯丙基卤代物与酚羟基进行醚化反应，然后在低温条件下使用叔丁基锂进行锂化，进而发生迁移获得目标产品。该方法步骤虽少，但锂化需要的低温条件过于苛刻，而且叔丁基锂在使用时必须非常小心。如果大规模生产，无论从原料成本，还是从安全方面考虑局限性都很大。
[0006]
3)专利cn110041253报道的是以邻溴苯酚为原料，与环丙基硼酸在钯的催化下发生偶联反应获得目标产品。该方法步骤虽少，但环丙基硼酸及钯催化剂成本较高，大规模生产不太可能。
[0007]
因此，寻求一种原料价格低廉、安全环保、更适于工业化放大的方法显得很有必要。


技术实现要素：

[0008]
本发明通过新的方法合成2
‑
环丙基苯酚衍生物，解决了上述的问题。
[0009]
本发明提供了一种制备2
‑
环丙基苯酚衍生物的方法，所述方法包括如下步骤：
[0010]
①
以通式ⅰ为原料，与乙二醛发生环合反应生成通式ⅱ；
[0011][0012]
其中，通式ⅰ中r为h或ch3；
[0013][0014]
②
将通式ⅱ与二溴乙烷发生环合反应生成通式ⅲ；
[0015][0016]
③
将通式ⅲ脱羧反应生成通式ⅳ；
[0017][0018]
本发明优选为所述步骤
①
为：以通式ⅰ与乙二醛为原料，在氯化铵存在下，乙酸水溶液中发生环合反应，生成通式ⅱ。
[0019]
本发明优选为所述步骤
①
中通式ⅰ、乙二醛、氯化铵与乙酸的摩尔比为1.0：1.0
‑
1.5：0.05
‑
0.15：2.0
‑
4.0。
[0020]
本发明优选为所述步骤
①
为：将通式ⅰ与乙酸混合后加热至50
‑
60℃，再同步滴加乙二醛溶液和氯化铵溶液，乙二醛溶液的浓度为40wt％，氯化铵溶液的浓度为30wt％，滴加过程为1h且控温50
‑
60℃，然后50
‑
60℃反应2
‑
5h，反应后降温至5
‑
10℃，过滤得到通式ⅱ湿饼，干燥，得到通式ⅱ。
[0021]
本发明优选为所述步骤
②
为：以通式ⅱ与二溴乙烷为原料，在碳酸钾存在下，环丁砜与甲苯混合溶液中发生环合反应，生成通式ⅲ。
[0022]
本发明优选为所述步骤
②
中通式ⅱ、二溴乙烷、碳酸钾与环丁砜的摩尔比为1.0：1.0
‑
1.5：2.0
‑
3.0：2.0
‑
3.0，环丁砜与甲苯的质量比为1.0：0.5
‑
2.0，碳酸钾的目数为200
‑
300目。
[0023]
本发明优选为所述步骤
②
为：向通式ⅱ中依次加入碳酸钾、环丁砜、甲苯、二溴乙烷，90
‑
110℃反应4
‑
12h，反应后降温至室温，过滤除盐，得到通式ⅲ的环丁砜甲苯混合溶液。
[0024]
本发明优选为所述步骤
③
为：以通式ⅲ的环丁砜甲苯混合溶液为原料，加热至100
‑
105℃，并滴加甲醇钠甲醇溶液，共沸除去甲苯甲醇混合溶液，然后100
‑
105℃反应1
‑
6h，反应后降温至室温，过滤得到通式ⅳ的钠盐，加水溶解，调节ph至11
‑
12后分出有机层，
减压蒸馏，得到通式ⅳ。
[0025]
本发明优选为所述步骤
③
中通式ⅲ与甲醇钠的摩尔比为1.0：1.0
‑
1.5，甲醇钠甲醇溶液的浓度为30wt％。
[0026]
本发明的有益效果为：
[0027]
本发明所述方法使用的原料价廉易得、安全环保；
[0028]
本发明所述方法的步骤少、操作简单、更适于工业化放大。
具体实施方式
[0029]
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0030]
实施例1
[0031]
①
将邻甲酚(108.1g，1.0mol)与乙酸(180.1g，3.0mol)混合后加热至50
‑
60℃，再同步滴加乙二醛溶液(174.1g，1.2mol，40wt％)和氯化铵溶液(17.8g，0.1mol，30wt％)，滴加过程为1h且控温50
‑
60℃，然后50
‑
60℃反应2h，反应后降温至5
‑
10℃，过滤得到中间体1湿饼，40
‑
50℃真空干燥，得到淡黄色固体105.2g，纯度97％，收率71％；
[0032]
②
向中间体1(103.7g，0.7mol，纯度97％)中依次加入碳酸钾(241.9g，1.75mol，200
‑
300目)、环丁砜(210.3g，1.75mol)、甲苯(210.3g)、二溴乙烷(157.8g，0.84mol)，100℃反应5h，反应后降温至室温，过滤除盐，得到中间体2的环丁砜甲苯混合溶液531g，纯度91％；
[0033]
③
将中间体2的环丁砜甲苯混合溶液(531g，0.7mol)加热至100
‑
105℃，并滴加甲醇钠甲醇溶液(138.7g，0.77mol，30wt％)，共沸除去甲苯甲醇混合溶液，然后100
‑
105℃反应1h，反应后降温至室温，过滤得到2
‑
环丙基
‑6‑
甲基苯酚的钠盐，加水350g，用10wt％盐酸调节ph至11
‑
12后分出有机层，减压蒸馏(收集81
‑
83℃馏分，5mmhg)，得到无色液体2
‑
环丙基
‑6‑
甲基苯酚88.2g，纯度＞98％，收率85％。
[0034]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.01(d,1h),6.96(d,1h),6.76(t,1h),5.55(s,1h),2.26(s,3h),1.79
‑
1.73(m,1h),0.99
‑
0.94(m,2h),0.65
‑
0.62(m,2h).
[0035]
实施例2
[0036]
①
将苯酚(94.1g，1.0mol)与乙酸(180.1g，3.0mol)混合后加热至50
‑
60℃，再同步滴加乙二醛溶液(174.1g，1.2mol，40wt％)和氯化铵溶液(17.8g，0.1mol，30wt％)，滴加过程为1h且控温50
‑
60℃，然后50
‑
60℃反应2h，反应后降温至5
‑
10℃，过滤得到中间体1湿饼，40
‑
50℃真空干燥，得到淡黄色固体103.3g，纯度96％，收率77％；
[0037]
②
向中间体1(93.9g，0.7mol，纯度96％)中依次加入碳酸钾(241.9g，1.75mol，200
‑
300目)、环丁砜(210.3g，1.75mol)、甲苯(210.3g)、二溴乙烷(157.8g，0.84mol)，100℃反应4h，反应后降温至室温，过滤除盐，得到中间体2的环丁砜甲苯混合溶液525g；
[0038]
③
将中间体2的环丁砜甲苯混合溶液(525g，0.7mol)加热至100
‑
105℃，并滴加甲醇钠甲醇溶液(138.7g，0.77mol，30wt％)，共沸除去甲苯甲醇混合溶液，然后100
‑
105℃反应1h，反应后降温至室温，过滤得到2
‑
环丙基苯酚的钠盐，加水350g，用10wt％盐酸调节ph至11
‑
12后分出有机层，减压蒸馏(收集75
‑
77℃馏分，5mmhg)，得到无色液体2
‑
环丙基苯酚78.0g，纯度＞98％，收率83％。
[0039]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.06
‑
7.16(m,2h),6.82
‑
6.88(m,2h),5.46(s,1h),1.74
‑
1.86(m,1h),0.91
‑
1.02(m,2h),0.59
‑
0.69(m,2h).
[0040]
实施例3
[0041]
步骤
①
：参照实施例1步骤
①
的操作，改变反应条件后得到表1结果。
[0042]
表1
[0043][0044][0045]
与实施例1比增加乙二醛溶液的加入量，会影响中间体1的纯度和收率，与实施例1比降低乙二醛溶液的加入量，对中间体1的纯度和收率影响不大；
[0046]
与实施例1比增加氯化铵溶液的加入量，会影响中间体1的纯度和收率，与实施例1比降低氯化铵溶液的加入量，对中间体1的纯度和收率影响不大；
[0047]
与实施例1比降低乙酸的加入量，会影响中间体1的纯度和收率，与实施例1比增加乙酸的加入量，对中间体1的纯度和收率影响不大；
[0048]
当乙二醛溶液和氯化铵溶液的滴加方式不是同步滴加时，中间体1的纯度和收率均低于实施例1的效果。
[0049]
步骤
②
：参照实施例1步骤
②
的操作，改变反应条件后得到表2结果。
[0050]
表2
[0051][0052][0053]
与实施例1比增加二溴乙烷的加入量，对中间体2的纯度影响不大，与实施例1比降低二溴乙烷的加入量，会影响中间体2的纯度；
[0054]
与实施例1比增加或降低碳酸钾的加入量，对中间体2的纯度影响不大；
[0055]
与实施例1比降低环丁砜的加入量，会影响中间体2的纯度，与实施例1比增加环丁砜的加入量，对中间体2的纯度影响不大；
[0056]
与实施例1比增加甲苯的加入量，对中间体2的纯度影响不大，与实施例1比降低甲苯的加入量，会影响中间体2的纯度；
[0057]
与实施例1比降低反应温度，会影响中间体2的纯度，与实施例1比提高反应温度，对中间体2的纯度影响不大。
[0058]
步骤
③
：参照实施例1步骤
③
的操作，改变反应条件后得到表3结果。
[0059]
表3
[0060][0061]
与实施例1比增加或降低甲醇钠，对2
‑
环丙基
‑6‑
甲基苯酚的收率影响不大；
[0062]
与实施例1比一次性倒入甲醇钠甲醇溶液，会影响2
‑
环丙基
‑6‑
甲基苯酚的收率；
[0063]
与实施例1比提高反应温度，会影响2
‑
环丙基
‑6‑
甲基苯酚的收率。