用于治疗乙型肝炎的Toll样受体激动剂的制作方法

用于治疗乙型肝炎的toll样受体激动剂
1.相关申请
2.本技术要求于2019年3月15日提交的美国临时申请62/819,033的优先权，其内容通过引用整体并入本文。


背景技术：

3.慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染是一种与慢性hbv感染相关的持续性、潜在进行性坏死性炎症性肝病。全球约有2.4
‑
4亿人为慢性hbv感染者，慢性hbv感染是全球严重肝脏发病率和肝脏相关死亡率的主要原因(hepatitis b factsheet，世界卫生组织，2013年；hoofnagle jh等人，management of hepatitis b:summary of a clinical research workshop，hepatology，2007年，45(4):1056
‑
1075；easl clinical practice guidelines:management of chronic hepatitis b virus infection，j.hepatology，2012年，57:167
‑
185(easl2012)；lesmana la等人，hepatitis b:overview of the burden of disease in the asia
‑
pacific region，liver international，2006年，26:3
‑
10；lok asf和mcmahon bj，chronic hepatitis b:update 2009，hepatology，2009年9月：1
‑
36(lok 2009))。
4.随着hbv相关死亡率和严重发病率在世界范围内持续加剧，仍然需要改进的hbv抗病毒疗法，以便在治疗期间和治疗后实现持续的病毒应答。


技术实现要素：

5.本文提供了制剂以及使用衣壳组装抑制剂治疗乙型肝炎病毒感染的方法。在一方面，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者中hbv感染的方法的药物组合物，该组合物包含至少一种tlr
‑
7激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂；
6.其中该tlr
‑
7激动剂是式i化合物：
[0007][0008]
或其药学上可接受的盐；
[0009]
其中：
[0010]
l1是
‑
o
‑
；
[0011]
l2是
‑
ch2‑
；
[0012]
r1选自
‑
h和
‑
c1‑
c
10
烷基，其中烷基任选被一个或多个r4基团取代；
[0013]
r2选自
‑
h、
‑
cn、
‑
cooh和
‑
conh2；
[0014]
环a选自芳基和杂芳基；
[0015]
l3选自c0‑
c6亚烷基和亚氨基，其中亚烷基和亚氨基任选被一个或多个r4基团取代；
[0016]
r3选自
‑
h、氨基、c1‑
c
10
烷基、c3‑
c
10
环烷基和3
‑
10元杂环烷基，其中氨基、烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个r4基团取代；
[0017]
或其中r3和l3，连同l3连接的原子与环a中的相邻原子，形成饱和或不饱和的5
‑
8元环，该环任选被一个或多个r4基团取代；
[0018]
r4在每次出现时独立地选自
‑
r、
‑
or和＝o；并且
[0019]
r在每次出现时独立地选自h和c1‑
c8烷基；
[0020]
其中该治疗方法包括向人类受试者给药，更具体地口服给药，该药物组合物，并且其中该组合物中式i化合物的量为0.1mg至2.5mg。
[0021]
本文提供了治疗有需要的受试者中hbv感染的方法，包括向受试者给药治疗有效量的上述组合物。
[0022]
在一方面，本文提供了降低有需要的受试者中与hbv感染相关的病毒载量的方法，包括向受试者给药治疗有效量的上述组合物。
[0023]
本文还提供了减少有需要的受试者中hbv感染复发的方法，包括向受试者给药治疗有效量的上述组合物。
[0024]
在一方面，本文提供了降低有需要的受试者中hbv感染的不利生理影响的方法，包括向受试者给药治疗有效量的上述组合物。
[0025]
在一方面，本文提供了诱导有需要的受试者中hbv感染引起的肝损伤的缓解的方法，包括向受试者给药治疗有效量的上述组合物。
[0026]
本文还提供了预防性治疗有需要的受试者中hbv感染的方法，其中受试者患有隐匿性hbv感染，该方法包括向受试者给药治疗有效量的上述组合物。
[0027]
在实施方案中，上述方法还包括向受试者给药至少一种另外的治疗剂，该治疗剂选自hbv聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、tlr激动剂以及它们的组合。
附图说明
[0028]
图1描述了口服化合物4(一种toll样受体
‑
7激动剂)在健康成年人中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的i期、双盲、随机、安慰剂对照、首次人体研究的研究设计。向健康志愿者给药化合物4(0.2、0.6和1.8mg队列n＝6；1.25mg空腹队列n＝8；1.25mg进食队列n＝7)或安慰剂(每个队列n＝2)。在清除期之后，队列4(1.25mg化合物4，空腹)在队列6中在进食(标准膳食)条件下接受第二个1.25mg剂量。sad：单次递增剂量。
[0029]
图2描绘了单剂量化合物4给药后的化合物4血浆浓度(平均值
±
sd)。每个队列n＝6；除了化合物41.25mg空腹(n＝8)和1.25mg进食(n＝7)；在以1.25mg(空腹)给药后40天，血浆中仍可检测到化合物4，在进食条件下给药前的平均(sd)血浆浓度为1.85(0.597)pg/ml。sd：标准偏差。
[0030]
图3描绘了qw给药后化合物4的平均血浆浓度
‑
时间曲线。
[0031]
图4描绘了在空腹条件下单次口服给药化合物4后ifnα、ip
‑
10和mcp
‑
1的剂量依赖性和瞬时增加(相对于基线≥2倍变化)。每个队列n＝6；除了安慰剂(n＝8，0mg)、化合物4空
腹1.25mg(n＝8)和进食1.25mg(n＝7)。ifn：干扰素；ip
‑
10：ifnα诱导蛋白10；mcp：单核细胞趋化蛋白。
[0032]
图5描绘了健康志愿者单次口服给药后化合物4的药效学。前96小时的最大细胞因子表达与化合物4的剂量有关。ifn
‑
α的lloq＝12.5pg/ml；所有其他细胞因子的lloq＝25pg/ml
[0033]
图6描绘了相对于化合物4的剂量在给药后前96小时最大干扰素刺激基因(isg)相对于基线的相对倍数变化。fc：倍数变化
[0034]
图7描绘了健康志愿者多次口服给药化合物4后inf
‑
α和ip
‑
10诱导的血清水平。d：天；h：小时；pd：给药前；fu：随访；lloq ifn
‑
α＝12.5pg/ml；lloq ip
‑
10＝25pg/ml；
*
1周随访(第29天，
±
2天)
[0035]
图8描绘了剂量依赖性全身性ifnα的绝对表达水平以及靶向流感样症状和淋巴细胞减少的存在。ae：不良事件，g：等级，lloq：定量下限。
具体实施方式
[0036]
本文提供了使用toll样受体7(tlr
‑
7)激动剂治疗乙型肝炎病毒感染的方法。本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种tlr
‑
7激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂；
[0037]
其中该tlr
‑
7激动剂是式i化合物：
[0038][0039]
或其药学上可接受的盐，其中所述组合物中至少一种式i化合物的量为0.1mg至2.5mg。定义
[0040]
下面列出的是本文中使用的各种术语的定义。这些定义适用于在本说明书和权利要求书中单独或作为较大组的一部分使用的术语，除非在特定情况下另有限制。
[0041]
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。通常，本文所用的命名法以及细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域熟知和常用的那些。
[0042]
如本文所用，冠词“一个”指冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。例如，“一个元素”是指一个元素或多于一个元素。此外，术语“包括”的使用不具有限制性。
[0043]
如在说明书和权利要求书中使用的，术语“包括”或“包含”可包括实施方式“由
……
组成”和“基本上由
……
组成”。如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“有”、“可”、“含有”及其变体旨在是开放式的过渡短语、术语或词，要求存在指定成分/步骤并允许存在其他成分/步骤。然而，这样的描述应该被解释为也将组合物或方法描述为“由”和“基本上由”所列举的化合物组成，这允许仅存在指定的化合物以及任何药学上可接受的载
体，并且排除其他化合物。
[0044]
本文公开的所有范围均包括所列举的端点值并且可独立组合(例如，“0.1mg至2.5mg”的范围包括端点值0.1mg和2.5mg以及所有中间值)。范围的端点值和本文公开的任何值不限于精确的范围或值；它们足够不精确以包括近似这些范围和/或值的值。
[0045]
如本文所用，近似语言可用于修饰任何可变化的定量表示，而不会导致与其相关的基本功能发生变化。因此，在一些情况下，由一个或多个术语(例如“基本上”)修饰的值，不能限于指定的精确值。至少在一些情况下，近似语言可对应于测量值的仪器的精度。
[0046]
如本文所用，术语“片剂”是指含有活性成分和合适稀释剂的压制或模制固体剂型。可通过将湿法制粒、干法制粒或压实获得的颗粒或混合物进行压制来制备片剂。
[0047]
术语“烷基”是指在链中具有1个至12个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(me，其在结构上也可用符号“/”表示)、乙基(et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tbu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基和根据本领域普通技术和本文提供的教导将被认为等同于前述示例中任一个示例的基团。本文所用的术语c1‑4烷基是指在链中具有1个至4个碳原子的直链或支链烷基基团。本文所用的术语c1‑6烷基是指在链中具有1个至6个碳原子的直链或支链烷基基团。
[0048]
术语“亚烷基”在单独使用或与其他术语组合使用时是指二价烷基连接基团。亚烷基基团形式上对应于烷烃，其中两个ch键被亚烷基与化合物其余部分的连接点取代。术语“cn
‑
m亚烷基”是指具有n个至m个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团的示例包括但不限于：乙烷
‑
1,2
‑
二基，乙烷
‑
1,1
‑
二基，丙烷
‑
1,3
‑
二基，丙烷
‑
1,2
‑
二基，丙烷
‑
1,1
‑
二基、丁烷
‑
1,4
‑
二基、丁烷
‑
1,3
‑
二基、丁烷
‑
1,2
‑
二基、2
‑
甲基
‑
丙烷
‑
1,3
‑
二基等。
[0049]
术语“芳基”是指具有6个至10个碳原子的不饱和芳香单环或双环。芳环的示例包括苯基和萘基。
[0050]
术语“杂芳基”是指具有5个至10个环原子并且所述环原子含有碳原子和1个至4个独立地选自n、o和s的杂原子的芳香单环或双环芳香环系统。术语杂芳基包括5个或6个环原子的芳环，其中该环由碳原子组成并具有至少一个杂原子。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳环优选含有一个选自氮、氧或硫的原子，此外最多含有3个额外的氮。在6元环的情况下，杂芳环优选含有1个至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮的情况，最多2个氮原子相邻。杂芳基基团的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另有说明，否则杂芳基在带来稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。
[0051]
术语“杂环烷基”在单独使用或与其他术语组合使用时是指非芳环或环系统，其可任选地含有一个或多个亚烯基基团作为环结构的一部分，该环结构具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环原子，并且具有4
‑
10个环原子、4
‑
7个环原子或4
‑
6个环原子。术语“杂环烷基”包括单环4元、5元、6元和7元杂环烷基基团。杂环烷基基团可包括单环或双环(例如，具有两个稠环或桥环)或螺环环系统。在一些实施方案中，杂环烷基基团是具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选地被氧化以形成氧代或硫代基团或其他氧化的键(例如，c(o)、s(o)、c(s)或s(o)2，n
‑
氧化
物等),或氮原子可被季铵化。杂环烷基基团可通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基基团含有0个至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基基团含有0个至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即具有共同键)的芳环的部分，例如哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳环的杂环烷基基团可通过任何成环原子(包括稠合芳环的成环原子)连接。
[0052]
术语“卤代”或“卤素”在单独使用或与其他术语组合使用时是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，“卤代”是指选自f、cl或br的卤素原子。在一些实施方案中，卤代基团是f。在一些实施方案中，卤代基团是cl。
[0053]
如本文所用，术语“治疗”被定义为为了治疗、治愈、缓解、减轻、改变、补救、改善、缓和或影响hbv感染、hbv感染的症状或患hbv感染的可能性，将治疗剂(即本文提供的化合物(单独或与另一种药剂组合))应用于或给药至患有hbv感染、患有慢性hbv感染、有hbv感染症状或有感染hbv可能性的患者，或将治疗剂应用于或给药至来自这样的患者的分离组织或细胞系(例如，用于诊断或离体应用)。根据从药物基因组学领域获得的知识，可专门定制或修改此类治疗。
[0054]
如本文所用，术语“预防”包括预防与被预防的状态、疾病或病症相关或由其引起的至少一种症状。
[0055]
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括例如家畜和宠物，诸如绵羊、牛、猪、犬、猫和鼠类哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人。
[0056]
当就本文所述的治疗/预防方法和化合物及其药物组合物的用途使用时，“有需要”的个体可以是已被诊断患有待治疗病症或先前已针对该待治疗病症进行了治疗的个体。关于预防，有需要的个体也可以是有患病症风险(例如，病症家族史、指示病症风险的生活方式因素等)的个体。通常，在给药本文提供的化合物的步骤，该方法还考虑鉴定需要待进行的特定治疗或具有待治疗的特定病症的个体或受试者的步骤。
[0057]
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的材料(诸如载体或稀释剂)，即该材料可被施用至个人而不会引起不良的生物效应或以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
[0058]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐、酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。本文提供的药学上可接受的盐包括由例如无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本文提供的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备此类盐。通常，优选的是非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。remington's pharmaceutical sciences(第17版，mack出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985年，第1418页)和journal of pharmaceutical science(66,2(1977))中提供了合适的盐的列表，这两者中的每一者均通过引用整体并入本文。
[0059]
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种本文提供的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物给药至患者或受试者。本领域存
在多种给药化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部给药。
[0060]
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，其涉及在患者体内携带或运送本文提供的化合物或将本文提供的化合物携带至或运送至患者以使其能够执行其预期功能。通常，此类构建体从一个器官或身体的一部分携带或运送至另一器官或身体的另一部分。在与制剂的其他成分(包括本文提供的化合物)相容并且对患者无害的意义上来说，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯、月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和其他用于药物制剂的无毒相容物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本文提供的化合物的活性相容并且生理上对患者可接受的任何和所有包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。也可将补充活性化合物掺入组合物中。“药学上可接受的载体”还可包括本文提供的化合物的药学上可接受的盐。本文提供的药物组合物可包括本领域已知的并描述于例如remington's pharmaceutical sciences(genaro,ed.，mack出版公司，1985年，宾夕法尼亚州伊斯顿)中的其他附加成分，其通过引用方式并入本文。
[0061]
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需生物学结果的药剂量。该结果可以是减少或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他所需改变。本领域普通技术人员可使用常规实验确定任何个体情况下的适当治疗量。
[0062]
如本文所用，术语“重量百分比”是指化合物和/或组分在组合物中的按重量计的量(作为该组合物的构成组分的按重量计的量)与该组合物总重量的百分比。还可通过将质量分数乘以100来计算重量百分比。“质量分数”是质量为m1的一种物质与组合物的总质量m
t
的比率，使得重量百分比＝(m1/m
t
)*100。
[0063]
如本文所用，术语“组合”、“治疗组合”、“药物组合”或“组合产品”是指用于组合给药的部分的非固定组合或试剂盒，其中两种或更多种治疗剂可独立给药、同时给药或在时间间隔内单独给药，尤其是在这些时间间隔允许组合伙伴表现出合作效果(例如协同作用)的情况下。
[0064]
如本文所用，“未经治疗的”是指先前未接受过用于hbv感染的研究或批准药物(特别是核苷(酸)类药物)治疗的患者。“未经治疗的”还指在进入临床研究后六个月内未接受过hbv抗病毒药物治疗的患者。
[0065]
另选地，根据本公开的方法治疗的患者可以是“经治疗的”。如本文所用，“经治疗的”是指已接受过至少一个先前疗程的hbv抗病毒治疗、特别是核苷(酸)治疗的患者。在一些实施方案中，该先前疗程中的最后一次给药发生在实施根据本公开的方法之前至少三个月。
[0066]
可根据本公开的方法治疗的hbv感染包括hbv基因型a、b、c和/或d感染。然而，在实施方案中，所公开的方法可治疗任何hbv基因型(“泛基因型治疗”)。可使用本领域已知的方法进行hbv基因分型，例如inno
‑
hbv基因分型，innogenetics nv，比利时根特市)。
[0067]
药物组合物和试剂盒
[0068]
本公开的药物组合物和剂型可通过任何方便的途径给药，例如通过输注或推注、通过经上皮或粘膜皮肤内层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可与任何其他治疗剂一起给药。给药可以是全身性的或局部的。
[0069]
本文提供的治疗组合物将与合适的载体、赋形剂和其他试剂一起给药，这些试剂被掺入到制剂中以改进转移、递送、耐受性等。在所有药物化学家已知的处方集中可找到大量合适的制剂：remington's pharmaceutical sciences(mack出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿)。这些制剂包括例如粉剂、糊剂、软膏、果冻、蜡、油、脂质、包含脂质(阳离子或阴离子)囊泡(诸如lipofectin
tm
)、dna偶联物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、卡波蜡乳液(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有卡波蜡的半固体混合物。另见“compendium of excipients for parenteral formulations”(powell等人，pda(1998年)，j pharm sci technol，52:238
‑
311)。
[0070]
可根据要接受给药的受试者的年龄和体重、目标疾病、病症、给药途径等而改变剂量。各种递送系统是已知的并且可用于给药本文提供的药物组合物，例如，封装在脂质体中、微粒、微胶囊、受体介导的内吞(参见例如wu等人(1987年)，j.biol.chem.，262:4429
‑
4432)。引入方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、透皮、口腔、舌下、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。可通过任何方便的途径给药组合物，例如通过输注或推注、通过经上皮或粘膜皮肤内层(例如口腔黏膜、直肠和肠黏膜等)吸收并且可与其他生物活性剂一起给药。给药可以是全身性的或局部的。
[0071]
可通过以下方法制备用于口服使用的药理学制剂：使用固体赋形剂，任选地在有需要时加入合适的助剂后研磨所得混合物并加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别地为：填充剂，诸如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或生理上可接受的聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。
[0072]
可注射制剂可包括用于静脉注射、皮下注射、皮内注射、肌肉注射、局部注射、滴注等的剂型，可通过公知的方法制备这些可注射制剂。例如，可通过将药物组合物或剂型溶解、悬浮或乳化在常规用于注射剂的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制剂。作为注射剂用水性介质，例如有生理盐水、含有葡萄糖等助剂的等渗溶液等，该水性介质可与适当的增溶剂组合使用，该增溶剂诸如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂(例如聚山梨醇酯80、hco
‑
50(氢化蓖麻油的聚乙二醇(50mol)加合物)等。作为油性介质，使用例如芝麻油、豆油等，该油性介质可与增溶剂诸如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。如此制备的注射剂可装在合适的安瓿中。
[0073]
可口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入式(push
‑
fit)胶囊以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。该推入式胶囊可含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)、润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成
分。在软胶囊中，这些活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。
[0074]
另选地，该组合物可以是粉末形式，以便在使用前与合适的载体例如无菌、无热原水一起配制。确切的制剂、给药途径和剂量可由熟悉患者病情的医生选择。(参见例如fingl等人(1975年)的“the pharmacological basis of therapeutics”第i章，第1页)。根据所治疗病症的严重性和响应性，给药也可以是缓释组合物的单次给药，治疗过程持续数天至数周或直至治愈或实现疾病状态的减轻。
[0075]
有利地，将上述用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适合于配合活性成分剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的此类剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿)、栓剂、咀嚼剂等。
[0076]
根据本文公开的方法，可使用任何可接受的设备或装置向患者给药药物制剂。例如，可使用注射器和针头或使用可重复使用的笔式和/或自动注射器式递送装置来完成给药。本文提供的方法包括使用多种可重复使用的笔式和/或自动注射器式递送装置来给药药物制剂。
[0077]
在一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种tlr
‑
7激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂；
[0078]
其中该tlr
‑
7激动剂是式i化合物：
[0079][0080]
或其药学上可接受的盐；
[0081]
其中：
[0082]
l1是
‑
o
‑
；
[0083]
l2是
‑
ch2‑
；
[0084]
r1选自
‑
h和
‑
c1‑
c
10
烷基，其中烷基任选被一个或多个r4基团取代；
[0085]
r2选自
‑
h、
‑
cn、
‑
cooh和
‑
conh2；
[0086]
环a选自芳基和杂芳基；
[0087]
l3选自c0‑
c6亚烷基和亚氨基，其中亚烷基和亚氨基任选被一个或多个r4基团取代；
[0088]
r3选自
‑
h、氨基、c1‑
c
10
烷基、c3‑
c
10
环烷基和3
‑
10元杂环烷基，其中氨基、烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个r4基团取代；
[0089]
或其中r3和l3，连同l3连接的原子与环a中的相邻原子，形成饱和或不饱和的5
‑
8元环，该环任选被一个或多个r4基团取代；
[0090]
r4在每次出现时独立地选自
‑
r、
‑
or和＝o；并且
[0091]
r在每次出现时独立地选自h和c1‑
c8烷基；
[0092]
其中式i化合物在组合物中的量为0.1mg至2.5mg。
[0093]
在实施方案中，l1、l2、r1、r2和l3具有上面提供的定义，并且r3选自
‑
h、氨基、c1‑
c
10
烷基、c3‑
c
10
环烷基和3
‑
10元杂环烷基，其中氨基、烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个r4基团取代；r4在每次出现时独立地选自
‑
r、
‑
or和＝o；并且
[0094]
r在每次出现时独立地选自h、卤素和c1‑
c8烷基。
[0095]
在实施方案中，r3是被卤素取代的3
‑
10元杂环烷基。
[0096]
在式i的实施方案中，
[0097]
l1是
‑
o
‑
；
[0098]
l2是
‑
ch2‑
；
[0099]
r1选自
‑
h和
‑
c1‑
c
10
烷基；
[0100]
r2选自
‑
h和
‑
conh2；
[0101]
环a选自芳基和杂芳基；
[0102]
l3是c0‑
c6亚烷基；并且
[0103]
r3是3
‑
10元杂环烷基。
[0104]
在实施方案中，所述至少一种式i化合物选自：
[0105]
[0106]
[0107]
[0108]
[0109]
[0110][0111]
或其药学上可接受的盐。
[0112]
在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物1或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物2或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物3或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物4或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物5或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物6或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物7或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物8或其药学上可接受的盐。
[0113]
在本文提供的药物组合物和试剂盒的实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物9或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物10或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物11或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物12或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物13或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物14或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物15或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物16或其药学上可接受的盐。
[0114]
在本文提供的药物组合物和试剂盒的实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物17或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物18或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物19或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物20或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物21或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物22或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物23或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物24或其药学上可接受的盐。
[0115]
在本文提供的药物组合物和试剂盒的实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物25或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物26或其药
学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物27或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物28或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物29或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物30或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物31或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物32或其药学上可接受的盐。
[0116]
在本文提供的药物组合物和试剂盒的实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物33或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物34或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物35或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物36或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物37或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物38或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物39或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物40或其药学上可接受的盐。
[0117]
在本文提供的药物组合物和试剂盒的实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物41或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物42或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物43或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物44或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种式i化合物是化合物45或其药学上可接受的盐。
[0118]
在本文提供的药物组合物和试剂盒的实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，所述式i化合物在组合物中的量选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，所述式i化合物在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为0.5mg。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为1.0mg。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为1.8mg。
[0119]
在本文提供的药物组合物和试剂盒的实施方案中，所述组合物被配制成口服溶液。在实施方案中，组合物被配制成柠檬酸盐缓冲液水溶液。在实施方案中，该柠檬酸盐缓冲液的浓度为50mm。在实施方案中，该柠檬酸盐缓冲液的ph值为4
‑
5。在实施方案中，该柠檬酸盐缓冲液的ph值为4。在实施方案中，该柠檬酸盐缓冲液的ph值为5。
[0120]
在实施方案中，该组合物包含：
[0121]
式i化合物；
[0122]
一水柠檬酸；
[0123]
氢氧化钠溶液；和
[0124]
水。
[0125]
在实施方案中，该组合物包含：
[0126]
0.1mg/ml式i化合物；
[0127]
50mm一水柠檬酸；
[0128]
氢氧化钠溶液；和
[0129]
水。
[0130]
在实施方案中，该组合物包含：
[0131]
1.0mg/ml式i化合物；
[0132]
50mm一水柠檬酸；
[0133]
氢氧化钠溶液；和
[0134]
水。
[0135]
在实施方案中，该组合物包含：
[0136]
0.1
‑
0.3mg式i化合物；
[0137]
50mm一水柠檬酸；
[0138]
氢氧化钠溶液；和
[0139]
水。
[0140]
在实施方案中，该组合物包含：
[0141]
0.5
‑
0.7mg式i化合物；
[0142]
50mm一水柠檬酸；
[0143]
氢氧化钠溶液；和
[0144]
水。
[0145]
在实施方案中，该组合物包含：
[0146]
1.0
‑
1.4mg式i化合物；
[0147]
50mm一水柠檬酸；
[0148]
氢氧化钠溶液；和
[0149]
水。
[0150]
在实施方案中，该组合物包含：
[0151]
1.7
‑
1.9mg式i化合物；
[0152]
50mm一水柠檬酸；
[0153]
氢氧化钠溶液；和
[0154]
水。
[0155]
在实施方案中，该组合物包含：
[0156]
0.2mg式i化合物；
[0157]
50mm一水柠檬酸；
[0158]
氢氧化钠溶液；和
[0159]
水。
[0160]
在实施方案中，该组合物包含：
[0161]
0.6mg式i化合物；
[0162]
50mm一水柠檬酸；
[0163]
氢氧化钠溶液；和
[0164]
水。
[0165]
在实施方案中，该组合物包含：
[0166]
1.25mg式i化合物；
[0167]
50mm一水柠檬酸；
[0168]
氢氧化钠溶液；和
[0169]
水。
[0170]
在实施方案中，该组合物包含：
[0171]
1.8mg式i化合物；
[0172]
50mm一水柠檬酸；
[0173]
氢氧化钠溶液；和
[0174]
水。
[0175]
在实施方案中，该组合物包含：
[0176]
式i化合物；
[0177]
硅化微晶纤维素；
[0178]
交联羧甲基纤维素钠；
[0179]
硬脂酸镁；
[0180]
聚乙烯醇；
[0181]
聚乙二醇；
[0182]
二氧化钛；和
[0183]
滑石。
[0184]
在实施方案中，该组合物是固体口服片剂并且包含：
[0185]
0.5mg式i化合物；
[0186]
硅化微晶纤维素；
[0187]
交联羧甲基纤维素钠；
[0188]
硬脂酸镁；
[0189]
聚乙烯醇；
[0190]
聚乙二醇；
[0191]
二氧化钛；和
[0192]
滑石。
[0193]
在实施方案中，该组合物是固体口服片剂并且包含：
[0194]
1.0mg式i化合物；
[0195]
硅化微晶纤维素；
[0196]
交联羧甲基纤维素钠；
[0197]
硬脂酸镁；
[0198]
聚乙烯醇；
[0199]
聚乙二醇；
[0200]
二氧化钛；和
[0201]
滑石。
[0202]
在实施方案中，聚乙烯醇是usp/ph.eur聚乙烯醇。
[0203]
在实施方案中，该组合物包含：
[0204]
化合物1；
[0205]
一水柠檬酸；
[0206]
氢氧化钠溶液；和
[0207]
水。
[0208]
在实施方案中，该组合物包含：
[0209]
0.1mg/ml化合物1；
[0210]
50mm一水柠檬酸；
[0211]
氢氧化钠溶液；和
[0212]
水。
[0213]
在实施方案中，该组合物包含：
[0214]
1.0mg/ml化合物1；
[0215]
50mm一水柠檬酸；
[0216]
氢氧化钠溶液；和
[0217]
水。
[0218]
在实施方案中，该组合物包含：
[0219]
化合物2；
[0220]
一水柠檬酸；
[0221]
氢氧化钠溶液；和
[0222]
水。
[0223]
在实施方案中，该组合物包含：
[0224]
0.1mg/ml化合物2；
[0225]
50mm一水柠檬酸；
[0226]
氢氧化钠溶液；和
[0227]
水。
[0228]
在实施方案中，该组合物包含：
[0229]
1.0mg/ml化合物2；
[0230]
50mm一水柠檬酸；
[0231]
氢氧化钠溶液；和
[0232]
水。
[0233]
在实施方案中，该组合物包含：
[0234]
化合物3；
[0235]
一水柠檬酸；
[0236]
氢氧化钠溶液；和
[0237]
水。
[0238]
在实施方案中，该组合物包含：
[0239]
0.1mg/ml化合物3；
[0240]
50mm一水柠檬酸；
[0241]
氢氧化钠溶液；和
[0242]
水。
[0243]
在实施方案中，该组合物包含：
[0244]
1.0mg/ml化合物3；
[0245]
50mm一水柠檬酸；
[0246]
氢氧化钠溶液；和
[0247]
水。
[0248]
在实施方案中，该组合物包含：
[0249]
化合物4；
[0250]
一水柠檬酸；
[0251]
氢氧化钠溶液；和
[0252]
水。
[0253]
在实施方案中，该组合物包含：
[0254]
0.1mg/ml化合物4；
[0255]
50mm一水柠檬酸；
[0256]
氢氧化钠溶液；和
[0257]
水。
[0258]
在实施方案中，该组合物包含：
[0259]
1.0mg/ml化合物4；
[0260]
50mm一水柠檬酸；
[0261]
氢氧化钠溶液；和
[0262]
水。
[0263]
在实施方案中，该组合物包含：
[0264]
0.1
‑
0.3mg化合物4；
[0265]
50mm一水柠檬酸；
[0266]
氢氧化钠溶液；和
[0267]
水。
[0268]
在实施方案中，该组合物包含：
[0269]
0.5
‑
0.7mg化合物4；
[0270]
50mm一水柠檬酸；
[0271]
氢氧化钠溶液；和
[0272]
水。
[0273]
在实施方案中，该组合物包含：
[0274]
1.0
‑
1.4mg化合物4；
[0275]
50mm一水柠檬酸；
[0276]
氢氧化钠溶液；和
[0277]
水。
[0278]
在实施方案中，该组合物包含：
[0279]
1.7
‑
1.9mg化合物4；
[0280]
50mm一水柠檬酸；
[0281]
氢氧化钠溶液；和
[0282]
水。
[0283]
在实施方案中，该组合物包含：
[0284]
0.2mg化合物4；
[0285]
50mm一水柠檬酸；
[0286]
氢氧化钠溶液；和
[0287]
水。
[0288]
在实施方案中，该组合物包含：
[0289]
0.6mg化合物4；
[0290]
50mm一水柠檬酸；
[0291]
氢氧化钠溶液；和
[0292]
水。
[0293]
在实施方案中，该组合物包含：
[0294]
1.25mg化合物4；
[0295]
50mm一水柠檬酸；
[0296]
氢氧化钠溶液；和
[0297]
水。
[0298]
在实施方案中，该组合物包含：
[0299]
1.8mg化合物4；
[0300]
50mm一水柠檬酸；
[0301]
氢氧化钠溶液；和
[0302]
水。
[0303]
在实施方案中，该组合物是固体口服片剂并且包含：
[0304]
化合物4；
[0305]
硅化微晶纤维素；
[0306]
交联羧甲基纤维素钠；
[0307]
硬脂酸镁；
[0308]
聚乙烯醇；
[0309]
聚乙二醇；
[0310]
二氧化钛；和
[0311]
滑石。
[0312]
在实施方案中，该组合物是固体口服片剂并且包含：
[0313]
0.1
‑
0.3mg化合物4；
[0314]
硅化微晶纤维素；
[0315]
交联羧甲基纤维素钠；
[0316]
硬脂酸镁；
[0317]
聚乙烯醇；
[0318]
聚乙二醇；
[0319]
二氧化钛；和
[0320]
滑石。
[0321]
在实施方案中，该组合物是固体口服片剂并且包含：
[0322]
0.4
‑
0.6mg化合物4；
[0323]
硅化微晶纤维素；
[0324]
交联羧甲基纤维素钠；
[0325]
硬脂酸镁；
[0326]
聚乙烯醇；
[0327]
聚乙二醇；
[0328]
二氧化钛；和
[0329]
滑石。
[0330]
在实施方案中，该组合物是固体口服片剂并且包含：
[0331]
0.9
‑
1.1mg化合物4；
[0332]
硅化微晶纤维素；
[0333]
交联羧甲基纤维素钠；
[0334]
硬脂酸镁；
[0335]
聚乙烯醇；
[0336]
聚乙二醇；
[0337]
二氧化钛；和
[0338]
滑石。
[0339]
在实施方案中，该组合物是固体口服片剂并且包含：
[0340]
0.2mg化合物4；
[0341]
硅化微晶纤维素；
[0342]
交联羧甲基纤维素钠；
[0343]
硬脂酸镁；
[0344]
聚乙烯醇；
[0345]
聚乙二醇；
[0346]
二氧化钛；和
[0347]
滑石。
[0348]
在实施方案中，该组合物是固体口服片剂并且包含：
[0349]
0.5mg化合物4；
[0350]
硅化微晶纤维素；
[0351]
交联羧甲基纤维素钠；
[0352]
硬脂酸镁；
[0353]
聚乙烯醇；
[0354]
聚乙二醇；
[0355]
二氧化钛；和
[0356]
滑石。
[0357]
在实施方案中，该组合物是固体口服片剂并且包含：
[0358]
1.0mg化合物4；
[0359]
硅化微晶纤维素；
[0360]
交联羧甲基纤维素钠；
[0361]
硬脂酸镁；
[0362]
聚乙烯醇；
[0363]
聚乙二醇；
[0364]
二氧化钛；和
[0365]
滑石。
[0366]
在实施方案中，所述聚乙烯醇是usp/ph.eur聚乙烯醇。
[0367]
在实施方案中，该组合物包含：
[0368]
化合物5；
[0369]
一水柠檬酸；
[0370]
氢氧化钠溶液；和
[0371]
水。
[0372]
在实施方案中，该组合物包含：
[0373]
0.1mg/ml化合物5；
[0374]
50mm一水柠檬酸；
[0375]
氢氧化钠溶液；和
[0376]
水。
[0377]
在实施方案中，该组合物包含：
[0378]
1.0mg/ml化合物5；
[0379]
50mm一水柠檬酸；
[0380]
氢氧化钠溶液；和
[0381]
水。
[0382]
在实施方案中，该组合物包含：
[0383]
化合物6；
[0384]
一水柠檬酸；
[0385]
氢氧化钠溶液；和
[0386]
水。
[0387]
在实施方案中，该组合物包含：
[0388]
0.1mg/ml化合物6；
[0389]
50mm一水柠檬酸；
[0390]
氢氧化钠溶液；和
[0391]
水。
[0392]
在实施方案中，该组合物包含：
[0393]
1.0mg/ml化合物6；
[0394]
50mm一水柠檬酸；
[0395]
氢氧化钠溶液；和
[0396]
水。
[0397]
在实施方案中，该组合物包含：
[0398]
化合物7；
[0399]
一水柠檬酸；
[0400]
氢氧化钠溶液；和
[0401]
水。
[0402]
在实施方案中，该组合物包含：
[0403]
0.1mg/ml化合物7；
[0404]
50mm一水柠檬酸；
[0405]
氢氧化钠溶液；和
[0406]
水。
[0407]
在实施方案中，该组合物包含：
[0408]
1.0mg/ml化合物7；
[0409]
50mm一水柠檬酸；
[0410]
氢氧化钠溶液；和
[0411]
水。
[0412]
在实施方案中，该组合物包含：
[0413]
化合物8；
[0414]
一水柠檬酸；
[0415]
氢氧化钠溶液；和
[0416]
水。
[0417]
在实施方案中，该组合物包含：
[0418]
0.1mg/ml化合物8；
[0419]
50mm一水柠檬酸；
[0420]
氢氧化钠溶液；和
[0421]
水。
[0422]
在实施方案中，该组合物包含：
[0423]
1.0mg/ml化合物8；
[0424]
50mm一水柠檬酸；
[0425]
氢氧化钠溶液；和
[0426]
水。
[0427]
在实施方案中，该组合物包含：
[0428]
化合物9；
[0429]
一水柠檬酸；
[0430]
氢氧化钠溶液；和
[0431]
水。
[0432]
在实施方案中，该组合物包含：
[0433]
0.1mg/ml化合物9；
[0434]
50mm一水柠檬酸；
[0435]
氢氧化钠溶液；和
[0436]
水。
[0437]
在实施方案中，该组合物包含：
[0438]
1.0mg/ml化合物9；
[0439]
50mm一水柠檬酸；
[0440]
氢氧化钠溶液；和
[0441]
水。
[0442]
在实施方案中，该组合物包含：
[0443]
化合物10；
[0444]
一水柠檬酸；
[0445]
氢氧化钠溶液；和
[0446]
水。
[0447]
在实施方案中，该组合物包含：
[0448]
0.1mg/ml化合物10；
[0449]
50mm一水柠檬酸；
[0450]
氢氧化钠溶液；和
[0451]
水。
[0452]
在实施方案中，该组合物包含：
[0453]
1.0mg/ml化合物10；
[0454]
50mm一水柠檬酸；
[0455]
氢氧化钠溶液；和
[0456]
水。
[0457]
在实施方案中，该组合物包含：
[0458]
化合物11；
[0459]
一水柠檬酸；
[0460]
氢氧化钠溶液；和
[0461]
水。
[0462]
在实施方案中，该组合物包含：
[0463]
0.1mg/ml化合物11；
[0464]
50mm一水柠檬酸；
[0465]
氢氧化钠溶液；和
[0466]
水。
[0467]
在实施方案中，该组合物包含：
[0468]
1.0mg/ml化合物11；
[0469]
50mm一水柠檬酸；
[0470]
氢氧化钠溶液；和
[0471]
水。
[0472]
在实施方案中，该组合物包含：
[0473]
化合物12；
[0474]
一水柠檬酸；
[0475]
氢氧化钠溶液；和
[0476]
水。
[0477]
在实施方案中，该组合物包含：
[0478]
0.1mg/ml化合物12；
[0479]
50mm一水柠檬酸；
[0480]
氢氧化钠溶液；和
[0481]
水。
[0482]
在实施方案中，该组合物包含：
[0483]
1.0mg/ml化合物12；
[0484]
50mm一水柠檬酸；
[0485]
氢氧化钠溶液；和
[0486]
水。
[0487]
在实施方案中，该组合物包含：
[0488]
化合物13；
[0489]
一水柠檬酸；
[0490]
氢氧化钠溶液；和
[0491]
水。
[0492]
在实施方案中，该组合物包含：
[0493]
0.1mg/ml化合物13；
[0494]
50mm一水柠檬酸；
[0495]
氢氧化钠溶液；和
[0496]
水。
[0497]
在实施方案中，该组合物包含：
[0498]
1.0mg/ml化合物13；
[0499]
50mm一水柠檬酸；
[0500]
氢氧化钠溶液；和
[0501]
水。
[0502]
在实施方案中，该组合物包含：
[0503]
化合物14；
[0504]
一水柠檬酸；
[0505]
氢氧化钠溶液；和
[0506]
水。
[0507]
在实施方案中，该组合物包含：
[0508]
0.1mg/ml化合物14；
[0509]
50mm一水柠檬酸；
[0510]
氢氧化钠溶液；和
[0511]
水。
[0512]
在实施方案中，该组合物包含：
[0513]
1.0mg/ml化合物14；
[0514]
50mm一水柠檬酸；
[0515]
氢氧化钠溶液；和
[0516]
水。
[0517]
在实施方案中，该组合物包含：
[0518]
化合物15；
[0519]
一水柠檬酸；
[0520]
氢氧化钠溶液；和
[0521]
水。
[0522]
在实施方案中，该组合物包含：
[0523]
0.1mg/ml化合物15；
[0524]
50mm一水柠檬酸；
[0525]
氢氧化钠溶液；和
[0526]
水。
[0527]
在实施方案中，该组合物包含：
[0528]
1.0mg/ml化合物15；
[0529]
50mm一水柠檬酸；
[0530]
氢氧化钠溶液；和
[0531]
水。
[0532]
在实施方案中，该组合物包含：
[0533]
化合物16；
[0534]
一水柠檬酸；
[0535]
氢氧化钠溶液；和
[0536]
水。
[0537]
在实施方案中，该组合物包含：
[0538]
0.1mg/ml化合物16；
[0539]
50mm一水柠檬酸；
[0540]
氢氧化钠溶液；和
[0541]
水。
[0542]
在实施方案中，该组合物包含：
[0543]
1.0mg/ml化合物16；
[0544]
50mm一水柠檬酸；
[0545]
氢氧化钠溶液；和
[0546]
水。
[0547]
在实施方案中，该组合物包含：
[0548]
化合物17；
[0549]
一水柠檬酸；
[0550]
氢氧化钠溶液；和
[0551]
水。
[0552]
在实施方案中，该组合物包含：
[0553]
0.1mg/ml化合物17；
[0554]
50mm一水柠檬酸；
[0555]
氢氧化钠溶液；和
[0556]
水。
[0557]
在实施方案中，该组合物包含：
[0558]
1.0mg/ml化合物17；
[0559]
50mm一水柠檬酸；
[0560]
氢氧化钠溶液；和
[0561]
水。
[0562]
在实施方案中，该组合物包含：
[0563]
化合物18；
[0564]
一水柠檬酸；
[0565]
氢氧化钠溶液；和
[0566]
水。
[0567]
在实施方案中，该组合物包含：
[0568]
0.1mg/ml化合物18；
[0569]
50mm一水柠檬酸；
[0570]
氢氧化钠溶液；和
[0571]
水。
[0572]
在实施方案中，该组合物包含：
[0573]
1.0mg/ml化合物18；
[0574]
50mm一水柠檬酸；
[0575]
氢氧化钠溶液；和
[0576]
水。
[0577]
在实施方案中，该组合物包含：
[0578]
化合物19；
[0579]
一水柠檬酸；
[0580]
氢氧化钠溶液；和
[0581]
水。
[0582]
在实施方案中，该组合物包含：
[0583]
0.1mg/ml化合物19；
[0584]
50mm一水柠檬酸；
[0585]
氢氧化钠溶液；和
[0586]
水。
[0587]
在实施方案中，该组合物包含：
[0588]
1.0mg/ml化合物19；
[0589]
50mm一水柠檬酸；
[0590]
氢氧化钠溶液；和
[0591]
水。
[0592]
在实施方案中，该组合物包含：
[0593]
化合物20；
[0594]
一水柠檬酸；
[0595]
氢氧化钠溶液；和
[0596]
水。
[0597]
在实施方案中，该组合物包含：
[0598]
0.1mg/ml化合物20；
[0599]
50mm一水柠檬酸；
[0600]
氢氧化钠溶液；和
[0601]
水。
[0602]
在实施方案中，该组合物包含：
[0603]
1.0mg/ml化合物20；
[0604]
50mm一水柠檬酸；
[0605]
氢氧化钠溶液；和
[0606]
水。
[0607]
在实施方案中，该组合物包含：
[0608]
化合物21；
[0609]
一水柠檬酸；
[0610]
氢氧化钠溶液；和
[0611]
水。
[0612]
在实施方案中，该组合物包含：
[0613]
0.1mg/ml化合物21；
[0614]
50mm一水柠檬酸；
[0615]
氢氧化钠溶液；和
[0616]
水。
[0617]
在实施方案中，该组合物包含：
[0618]
1.0mg/ml化合物21；
[0619]
50mm一水柠檬酸；
[0620]
氢氧化钠溶液；和
[0621]
水。
[0622]
在实施方案中，该组合物包含：
[0623]
化合物22；
[0624]
一水柠檬酸；
[0625]
氢氧化钠溶液；和
[0626]
水。
[0627]
在实施方案中，该组合物包含：
[0628]
0.1mg/ml化合物22；
[0629]
50mm一水柠檬酸；
[0630]
氢氧化钠溶液；和
[0631]
水。
[0632]
在实施方案中，该组合物包含：
[0633]
1.0mg/ml化合物22；
[0634]
50mm一水柠檬酸；
[0635]
氢氧化钠溶液；和
[0636]
水。
[0637]
在实施方案中，该组合物包含：
[0638]
化合物23；
[0639]
一水柠檬酸；
[0640]
氢氧化钠溶液；和
[0641]
水。
[0642]
在实施方案中，该组合物包含：
[0643]
0.1mg/ml化合物23；
[0644]
50mm一水柠檬酸；
[0645]
氢氧化钠溶液；和
[0646]
水。
[0647]
在实施方案中，该组合物包含：
[0648]
1.0mg/ml化合物23；
[0649]
50mm一水柠檬酸；
[0650]
氢氧化钠溶液；和
[0651]
水。
[0652]
在实施方案中，该组合物包含：
[0653]
化合物24；
[0654]
一水柠檬酸；
[0655]
氢氧化钠溶液；和
[0656]
水。
[0657]
在实施方案中，该组合物包含：
[0658]
0.1mg/ml化合物24；
[0659]
50mm一水柠檬酸；
[0660]
氢氧化钠溶液；和
[0661]
水。
[0662]
在实施方案中，该组合物包含：
[0663]
1.0mg/ml化合物24；
[0664]
50mm一水柠檬酸；
[0665]
氢氧化钠溶液；和
[0666]
水。
[0667]
在实施方案中，该组合物包含：
[0668]
化合物25；
[0669]
一水柠檬酸；
[0670]
氢氧化钠溶液；和
[0671]
水。
[0672]
在实施方案中，该组合物包含：
[0673]
0.1mg/ml化合物25；
[0674]
50mm一水柠檬酸；
[0675]
氢氧化钠溶液；和
[0676]
水。
[0677]
在实施方案中，该组合物包含：
[0678]
1.0mg/ml化合物25；
[0679]
50mm一水柠檬酸；
[0680]
氢氧化钠溶液；和
[0681]
水。
[0682]
在实施方案中，该组合物包含：
[0683]
化合物26；
[0684]
一水柠檬酸；
[0685]
氢氧化钠溶液；和
[0686]
水。
[0687]
在实施方案中，该组合物包含：
[0688]
0.1mg/ml化合物26；
[0689]
50mm一水柠檬酸；
[0690]
氢氧化钠溶液；和
[0691]
水。
[0692]
在实施方案中，该组合物包含：
[0693]
1.0mg/ml化合物26；
[0694]
50mm一水柠檬酸；
[0695]
氢氧化钠溶液；和
[0696]
水。
[0697]
在实施方案中，该组合物包含：
[0698]
化合物27；
[0699]
一水柠檬酸；
[0700]
氢氧化钠溶液；和
[0701]
水。
[0702]
在实施方案中，该组合物包含：
[0703]
0.1mg/ml化合物27；
[0704]
50mm一水柠檬酸；
[0705]
氢氧化钠溶液；和
[0706]
水。
[0707]
在实施方案中，该组合物包含：
[0708]
1.0mg/ml化合物27；
[0709]
50mm一水柠檬酸；
[0710]
氢氧化钠溶液；和
[0711]
水。
[0712]
在实施方案中，该组合物包含：
[0713]
化合物28；
[0714]
一水柠檬酸；
[0715]
氢氧化钠溶液；和
[0716]
水。
[0717]
在实施方案中，该组合物包含：
[0718]
0.1mg/ml化合物28；
[0719]
50mm一水柠檬酸；
[0720]
氢氧化钠溶液；和
[0721]
水。
[0722]
在实施方案中，该组合物包含：
[0723]
1.0mg/ml化合物28；
[0724]
50mm一水柠檬酸；
[0725]
氢氧化钠溶液；和
[0726]
水。
[0727]
在实施方案中，该组合物包含：
[0728]
化合物29；
[0729]
一水柠檬酸；
[0730]
氢氧化钠溶液；和
[0731]
水。
[0732]
在实施方案中，该组合物包含：
[0733]
0.1mg/ml化合物29；
[0734]
50mm一水柠檬酸；
[0735]
氢氧化钠溶液；和
[0736]
水。
[0737]
在实施方案中，该组合物包含：
[0738]
1.0mg/ml化合物29；
[0739]
50mm一水柠檬酸；
[0740]
氢氧化钠溶液；和
[0741]
水。
[0742]
在实施方案中，该组合物包含：
[0743]
化合物30；
[0744]
一水柠檬酸；
[0745]
氢氧化钠溶液；和
[0746]
水。
[0747]
在实施方案中，该组合物包含：
[0748]
0.1mg/ml化合物30；
[0749]
50mm一水柠檬酸；
[0750]
氢氧化钠溶液；和
[0751]
水。
[0752]
在实施方案中，该组合物包含：
[0753]
1.0mg/ml化合物30；
[0754]
50mm一水柠檬酸；
[0755]
氢氧化钠溶液；和
[0756]
水。
[0757]
在实施方案中，该组合物包含：
[0758]
化合物31；
[0759]
一水柠檬酸；
[0760]
氢氧化钠溶液；和
[0761]
水。
[0762]
在实施方案中，该组合物包含：
[0763]
0.1mg/ml化合物31；
[0764]
50mm一水柠檬酸；
[0765]
氢氧化钠溶液；和
[0766]
水。
[0767]
在实施方案中，该组合物包含：
[0768]
1.0mg/ml化合物31；
[0769]
50mm一水柠檬酸；
[0770]
氢氧化钠溶液；和
[0771]
水。
[0772]
在实施方案中，该组合物包含：
[0773]
化合物32；
[0774]
一水柠檬酸；
[0775]
氢氧化钠溶液；和
[0776]
水。
[0777]
在实施方案中，该组合物包含：
[0778]
0.1mg/ml化合物32；
[0779]
50mm一水柠檬酸；
[0780]
氢氧化钠溶液；和
[0781]
水。
[0782]
在实施方案中，该组合物包含：
[0783]
1.0mg/ml化合物32；
[0784]
50mm一水柠檬酸；
[0785]
氢氧化钠溶液；和
[0786]
水。
[0787]
在实施方案中，该组合物包含：
[0788]
化合物33；
[0789]
一水柠檬酸；
[0790]
氢氧化钠溶液；和
[0791]
水。
[0792]
在实施方案中，该组合物包含：
[0793]
0.1mg/ml化合物33；
[0794]
50mm一水柠檬酸；
[0795]
氢氧化钠溶液；和
[0796]
水。
[0797]
在实施方案中，该组合物包含：
[0798]
1.0mg/ml化合物33；
[0799]
50mm一水柠檬酸；
[0800]
氢氧化钠溶液；和
[0801]
水。
[0802]
在实施方案中，该组合物包含：
[0803]
化合物34；
[0804]
一水柠檬酸；
[0805]
氢氧化钠溶液；和
[0806]
水。
[0807]
在实施方案中，该组合物包含：
[0808]
0.1mg/ml化合物34；
[0809]
50mm一水柠檬酸；
[0810]
氢氧化钠溶液；和
[0811]
水。
[0812]
在实施方案中，该组合物包含：
[0813]
1.0mg/ml化合物34；
[0814]
50mm一水柠檬酸；
[0815]
氢氧化钠溶液；和
[0816]
水。
[0817]
在实施方案中，该组合物包含：
[0818]
化合物35；
[0819]
一水柠檬酸；
[0820]
氢氧化钠溶液；和
[0821]
水。
[0822]
在实施方案中，该组合物包含：
[0823]
0.1mg/ml化合物35；
[0824]
50mm一水柠檬酸；
[0825]
氢氧化钠溶液；和
[0826]
水。
[0827]
在实施方案中，该组合物包含：
[0828]
1.0mg/ml化合物35；
[0829]
50mm一水柠檬酸；
[0830]
氢氧化钠溶液；和
[0831]
水。
[0832]
在实施方案中，该组合物包含：
[0833]
化合物36；
[0834]
一水柠檬酸；
[0835]
氢氧化钠溶液；和
[0836]
水。
[0837]
在实施方案中，该组合物包含：
[0838]
0.1mg/ml化合物36；
[0839]
50mm一水柠檬酸；
[0840]
氢氧化钠溶液；和
[0841]
水。
[0842]
在实施方案中，该组合物包含：
[0843]
1.0mg/ml化合物36；
[0844]
50mm一水柠檬酸；
[0845]
氢氧化钠溶液；和
[0846]
水。
[0847]
在实施方案中，该组合物包含：
[0848]
化合物37；
[0849]
一水柠檬酸；
[0850]
氢氧化钠溶液；和
[0851]
水。
[0852]
在实施方案中，该组合物包含：
[0853]
0.1mg/ml化合物37；
[0854]
50mm一水柠檬酸；
[0855]
氢氧化钠溶液；和
[0856]
水。
[0857]
在实施方案中，该组合物包含：
[0858]
1.0mg/ml化合物37；
[0859]
50mm一水柠檬酸；
[0860]
氢氧化钠溶液；和
[0861]
水。
[0862]
在实施方案中，该组合物包含：
[0863]
化合物38；
[0864]
一水柠檬酸；
[0865]
氢氧化钠溶液；和
[0866]
水。
[0867]
在实施方案中，该组合物包含：
[0868]
0.1mg/ml化合物38；
[0869]
50mm一水柠檬酸；
[0870]
氢氧化钠溶液；和
[0871]
水。
[0872]
在实施方案中，该组合物包含：
[0873]
1.0mg/ml化合物38；
[0874]
50mm一水柠檬酸；
[0875]
氢氧化钠溶液；和
[0876]
水。
[0877]
在实施方案中，该组合物包含：
[0878]
化合物39；
[0879]
一水柠檬酸；
[0880]
氢氧化钠溶液；和
[0881]
水。
[0882]
在实施方案中，该组合物包含：
[0883]
0.1mg/ml化合物39；
[0884]
50mm一水柠檬酸；
[0885]
氢氧化钠溶液；和
[0886]
水。
[0887]
在实施方案中，该组合物包含：
[0888]
1.0mg/ml化合物39；
[0889]
50mm一水柠檬酸；
[0890]
氢氧化钠溶液；和
[0891]
水。
[0892]
在实施方案中，该组合物包含：
[0893]
化合物40；
[0894]
一水柠檬酸；
[0895]
氢氧化钠溶液；和
[0896]
水。
[0897]
在实施方案中，该组合物包含：
[0898]
0.1mg/ml化合物40；
[0899]
50mm一水柠檬酸；
[0900]
氢氧化钠溶液；和
[0901]
水。
[0902]
在实施方案中，该组合物包含：
[0903]
1.0mg/ml化合物40；
[0904]
50mm一水柠檬酸；
[0905]
氢氧化钠溶液；和
[0906]
水。
[0907]
在实施方案中，该组合物包含：
[0908]
化合物41；
[0909]
一水柠檬酸；
[0910]
氢氧化钠溶液；和
[0911]
水。
[0912]
在实施方案中，该组合物包含：
[0913]
0.1mg/ml化合物41；
[0914]
50mm一水柠檬酸；
[0915]
氢氧化钠溶液；和
[0916]
水。
[0917]
在实施方案中，该组合物包含：
[0918]
1.0mg/ml化合物41；
[0919]
50mm一水柠檬酸；
[0920]
氢氧化钠溶液；和
[0921]
水。
[0922]
在实施方案中，该组合物包含：
[0923]
化合物42；
[0924]
一水柠檬酸；
[0925]
氢氧化钠溶液；和
[0926]
水。
[0927]
在实施方案中，该组合物包含：
[0928]
0.1mg/ml化合物42；
[0929]
50mm一水柠檬酸；
[0930]
氢氧化钠溶液；和
[0931]
水。
[0932]
在实施方案中，该组合物包含：
[0933]
1.0mg/ml化合物42；
[0934]
50mm一水柠檬酸；
[0935]
氢氧化钠溶液；和
[0936]
水。
[0937]
在实施方案中，该组合物包含：
[0938]
化合物43；
[0939]
一水柠檬酸；
[0940]
氢氧化钠溶液；和
[0941]
水。
[0942]
在实施方案中，该组合物包含：
[0943]
0.1mg/ml化合物43；
[0944]
50mm一水柠檬酸；
[0945]
氢氧化钠溶液；和
[0946]
水。
[0947]
在实施方案中，该组合物包含：
[0948]
1.0mg/ml化合物43；
[0949]
50mm一水柠檬酸；
[0950]
氢氧化钠溶液；和
[0951]
水。
[0952]
在实施方案中，该组合物包含：
[0953]
化合物44；
[0954]
一水柠檬酸；
[0955]
氢氧化钠溶液；和
[0956]
水。
[0957]
在实施方案中，该组合物包含：
[0958]
0.1mg/ml化合物44；
[0959]
50mm一水柠檬酸；
[0960]
氢氧化钠溶液；和
[0961]
水。
[0962]
在实施方案中，该组合物包含：
[0963]
1.0mg/ml化合物44；
[0964]
50mm一水柠檬酸；
[0965]
氢氧化钠溶液；和
[0966]
水。
[0967]
在实施方案中，该组合物包含：
[0968]
化合物45；
[0969]
一水柠檬酸；
[0970]
氢氧化钠溶液；和
[0971]
水。
[0972]
在实施方案中，该组合物包含：
[0973]
0.1mg/ml化合物45；
[0974]
50mm一水柠檬酸；
[0975]
氢氧化钠溶液；和
[0976]
水。
[0977]
在实施方案中，该组合物包含：
[0978]
1.0mg/ml化合物45；
[0979]
50mm一水柠檬酸；
[0980]
氢氧化钠溶液；和
[0981]
水。
[0982]
在另外的实施方案中，提供了药物试剂盒。该试剂盒包括被批准用于储存药物组合物的密封容器，该容器含有上述药物组合物之一。在一些实施方案中，该密封容器(例如真空瓶)最小化空气与成分的接触。在其他实施方案中，该密封容器是密封管。组合物的使用说明和关于组合物的信息将包括在试剂盒中。
[0983]
剂量/给药
[0984]
在一方面，本文提供了治疗有需要的受试者中hbv感染的方法，包括向受试者给药药物组合物，至少一种tlr
‑
7激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂；
[0985]
其中该tlr
‑
7激动剂是式i化合物：
[0986][0987]
或其药学上可接受的盐；
[0988]
其中：
[0989]
l1是
‑
o
‑
；
[0990]
l2是
‑
ch2‑
；
[0991]
r1选自
‑
h和
‑
c1‑
c
10
烷基，其中烷基任选被一个或多个r4基团取代；
[0992]
r2选自
‑
h、
‑
cn、
‑
cooh和
‑
conh2；
[0993]
环a选自芳基和杂芳基；
[0994]
l3选自c0‑
c6亚烷基和亚氨基，其中亚烷基和亚氨基任选被一个或多个r4基团取代；
[0995]
r3选自
‑
h、氨基、c1‑
c
10
烷基、c3‑
c
10
环烷基和3
‑
10元杂环烷基，其中氨基、烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个r4基团取代；
[0996]
或其中r3和l3，连同l3连接的原子与环a中的相邻原子，形成饱和或不饱和的5
‑
8元环，该环任选被一个或多个r4基团取代；
[0997]
r4在每次出现时独立地选自
‑
r、
‑
or和＝o；并且
[0998]
r在每次出现时独立地选自h和c1‑
c8烷基。
[0999]
在实施方案中，l1、l2、r1、r2和l3具有上面提供的定义，并且r3选自
‑
h、氨基、c1‑
c
10
烷基、c3‑
c
10
环烷基和3
‑
10元杂环烷基，其中氨基、烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个r4基团取代；
[1000]
r4在每次出现时独立地选自
‑
r、
‑
or和＝o；并且
[1001]
r在每次出现时独立地选自h、卤素和c1‑
c8烷基。
[1002]
在实施方案中，r3是被卤素取代的3
‑
10元杂环烷基。
[1003]
在一些实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，所述式i化合物在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，所述式i化合物在组合物中的量选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，所述至少一种式i
化合物在组合物中的量为0.5mg。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为1.0mg。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，所述至少一种式i化合物在组合物中的量为1.8mg。
[1004]
在所述方法的实施方案中，该式i化合物以0.1mg至2.5mg的剂量给药。在所述方法的实施方案中，该式i化合物以0.1mg至2.5mg的单一剂量给药。在所述方法的实施方案中，该式i化合物以多剂量给药，其中所述多剂量中的每个单独剂量为0.1mg至2.5mg。在实施方案中，该式i化合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在实施方案中，该式i化合物每天给药一次(qd)。在实施方案中，该式i化合物每周给药一次(qw)。在实施方案中，该式i化合物每两周给药一次(q2w)。在实施方案中，该式i化合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)，持续至少4周。在实施方案中，该式i化合物每天给药一次(qd)，持续至少四周。在实施方案中，该式i化合物每周给药一次(qw)，持续至少4周。在实施方案中，该式i化合物每两周给药一次(q2w)，持续至少4周。在实施方案中，该式i化合物以选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg的量每天给药一次(qd)。在实施方案中，该式i化合物以选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg的量每周给药一次(qw)。在实施方案中，该式i化合物以选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg的量每两周给药一次(q2w)。
[1005]
在实施方案中，该式i化合物作为口服溶液给药。在实施方案中，该式i化合物作为固体口服片剂给药。
[1006]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物1或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物1在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物1在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物1在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物1在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物1在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物1在组合物中的量为1.8mg。
[1007]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物2或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物2在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物2在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物2在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物2在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物2在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物2在组合物中的量为1.8mg。
[1008]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物3或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物3在
组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物3在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物3在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物3在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物3在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物3在组合物中的量为1.8mg。
[1009]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物4或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物4在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物4在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物4在组合物中的量选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物4在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物4在组合物中的量为0.5mg。在实施方案中，化合物4在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物4在组合物中的量为1.0mg。在实施方案中，化合物4在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物4在组合物中的量为1.8mg。在实施方案中，化合物4每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在实施方案中，化合物4每天给药一次(qd)。在实施方案中，化合物4每周给药一次(qw)。在实施方案中，化合物4每两周给药一次(q2w)。在实施方案中，化合物4每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)，持续至少4周。在实施方案中，化合物4每天给药一次(qd)，持续至少四周。在实施方案中，化合物4每周给药一次(qw)，持续至少4周。在实施方案中，化合物4每两周给药一次(q2w)，持续至少4周。在实施方案中，化合物4以选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg的量每天给药一次(qd)。在实施方案中，化合物4以选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg的量每周给药一次(qw)。在实施方案中，化合物4以选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg的量每两周给药一次(q2w)。
[1010]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物5或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物5在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物5在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物5在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物5在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物5在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物5在组合物中的量为1.8mg。
[1011]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物6或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物6在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物6在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物6在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物6在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物6在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物6在组合物中的量为1.8mg。
[1012]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物7或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物7在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物7在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物7在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物7在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物7在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物7在组合物中的量为1.8mg。
[1013]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物8或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物8在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物8在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物8在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物8在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物8在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物8在组合物中的量为1.8mg。
[1014]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物9或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物9在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物9在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物9在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物9在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物9在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物9在组合物中的量为1.8mg。
[1015]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物10或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物10在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物10在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物10在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物10在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物10在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物10在组合物中的量为1.8mg。
[1016]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物11或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物11在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物11在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物11在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物11在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物11在组合物中的量为1.25mg。在
实施方案中，化合物11在组合物中的量为1.8mg。
[1017]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物12或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物12在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物12在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物12在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物12在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物12在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物12在组合物中的量为1.8mg。
[1018]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物13或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物13在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物13在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物13在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物13在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物13在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物13在组合物中的量为1.8mg。
[1019]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物14或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物14在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物14在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物14在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物14在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物14在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物14在组合物中的量为1.8mg。
[1020]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物15或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物15在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物15在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物15在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物15在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物15在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物15在组合物中的量为1.8mg。
[1021]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物16或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物16在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物16在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物16在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，
化合物16在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物16在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物16在组合物中的量为1.8mg。
[1022]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物17或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物17在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物17在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物17在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物17在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物17在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物17在组合物中的量为1.8mg。
[1023]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物18或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物18在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物18在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物18在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物18在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物18在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物18在组合物中的量为1.8mg。
[1024]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物19或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物19在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物19在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物19在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物19在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物19在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物19在组合物中的量为1.8mg。
[1025]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物20或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物20在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物20在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物20在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物20在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物20在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物20在组合物中的量为1.8mg。
[1026]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物21或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物21在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物21在组合物中的量选自0.2mg、
0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物21在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物21在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物21在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物21在组合物中的量为1.8mg。
[1027]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物22或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物22在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物22在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物22在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物22在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物22在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物22在组合物中的量为1.8mg。
[1028]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物23或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物23在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物23在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物23在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物23在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物23在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物23在组合物中的量为1.8mg。在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物24或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物24在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物24在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物24在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物24在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物24在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物24在组合物中的量为1.8mg。
[1029]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物25或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物25在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物25在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物25在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物25在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物25在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物25在组合物中的量为1.8mg。
[1030]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物26或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物26在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物26在组合物中的量选自0.2mg、
0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物26在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物26在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物26在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物26在组合物中的量为1.8mg。
[1031]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物27或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物27在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物27在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物27在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物27在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物27在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物27在组合物中的量为1.8mg。在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物28或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物28在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物28在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物28在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物28在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物28在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物28在组合物中的量为1.8mg。
[1032]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物29或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物29在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物29在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物29在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物29在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物29在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物29在组合物中的量为1.8mg。
[1033]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物30或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物30在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物30在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物30在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物30在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物30在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物30在组合物中的量为1.8mg。
[1034]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物31或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物31在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物31在组合物中的量选自0.2mg、
0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物31在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物31在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物31在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物31在组合物中的量为1.8mg。在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物32或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物32在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物32在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物32在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物32在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物32在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物32在组合物中的量为1.8mg。
[1035]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物33或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物33在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物33在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物33在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物33在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物33在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物33在组合物中的量为1.8mg。
[1036]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物34或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物34在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物34在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物34在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物34在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物34在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物34在组合物中的量为1.8mg。
[1037]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物35或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物35在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物35在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物35在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物35在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物35在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物35在组合物中的量为1.8mg。在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物36或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物36在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物36在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物36在组
合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物36在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物36在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物36在组合物中的量为1.8mg。
[1038]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物37或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物37在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物37在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物37在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物37在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物37在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物37在组合物中的量为1.8mg。
[1039]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物38或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物38在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物38在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物38在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物38在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物38在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物38在组合物中的量为1.8mg。
[1040]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物39或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物39在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物39在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物39在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物39在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物39在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物39在组合物中的量为1.8mg。在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物40或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物40在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物40在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物40在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物40在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物40在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物40在组合物中的量为1.8mg。
[1041]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物41或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物41在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物41在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物41在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，
化合物41在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物41在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物41在组合物中的量为1.8mg。
[1042]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物42或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物42在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物42在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物42在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物42在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物42在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物42在组合物中的量为1.8mg。
[1043]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物43或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物43在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物43在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物43在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物43在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物43在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物43在组合物中的量为1.8mg。在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物44或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物44在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物44在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物44在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物44在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物44在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物44在组合物中的量为1.8mg。
[1044]
在本文提供的治疗有需要的患者中hbv感染的方法的实施方案中，该式i化合物是化合物45或其药学上可接受的盐，其量为0.1mg至2.5mg(例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg)。在实施方案中，化合物45在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物45在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在实施方案中，化合物45在组合物中的量为0.2mg。在实施方案中，化合物45在组合物中的量为0.6mg。在实施方案中，化合物45在组合物中的量为1.25mg。在实施方案中，化合物45在组合物中的量为1.8mg。
[1045]
本文所述的化合物公开于美国专利申请公布us 2017/0273983中，其通过引用整体并入本文。在该出版物中还公开了本文所述化合物的合成。
[1046]
在本文提供的治疗hbv感染的方法的某些实施方案中，治疗是治愈性的并且患者在指定治疗时间后不必继续治疗。在本文提供的治疗hbv的方法的特定实施方案中，治疗是有限的。
[1047]
在一方面，本文提供了降低有需要的受试者中与hbv感染相关的病毒载量的方法，
cccdna形成的方法，所述方法包括向所述受试者给药式i化合物，每日剂量为0.1mg至2.5mg。
[1063]
在一方面，本文提供了一种降低已感染hbv或有感染hbv风险的受试者体内hbsag的方法，所述方法包括向所述受试者给药式i化合物，每日剂量为0.2mg至1.8mg。
[1064]
在实施方案中，本文提供了一种降低已感染hbv或有感染hbv风险的受试者体内hbsag的方法，所述方法包括向所述受试者给药式i化合物，每日剂量为0.2mg。
[1065]
在实施方案中，本文提供了一种降低已感染hbv或有感染hbv风险的受试者体内hbsag的方法，所述方法包括向所述受试者给药式i化合物，每日剂量为0.5mg。
[1066]
在实施方案中，本文提供了一种降低已感染hbv或有感染hbv风险的受试者体内hbsag的方法，所述方法包括向所述受试者给药式i化合物，每日剂量为0.6mg。
[1067]
在实施方案中，本文提供了一种降低已感染hbv或有感染hbv风险的受试者体内hbsag的方法，所述方法包括向所述受试者给药式i化合物，每日剂量为1.0mg。
[1068]
在实施方案中，本文提供了一种降低已感染hbv或有感染hbv风险的受试者体内hbsag的方法，所述方法包括向所述受试者给药式i化合物，每日剂量为1.25mg。
[1069]
在实施方案中，本文提供了一种降低已感染hbv或有感染hbv风险的受试者体内hbsag的方法，所述方法包括向所述受试者给药式i化合物，每日剂量为1.8mg。
[1070]
一方面，本文提供了一种通过减少hbv cccdna的形成来预防有感染hbv风险的受试者中hbv感染的方法，所述方法包括向所述受试者给药式i化合物，每日剂量为0.1mg至2.5mg。
[1071]
在本文提供的方法的一个方面，特定的给药策略抑制了dane颗粒、含rna的颗粒和双链dna颗粒，但不抑制含hbsag的亚病毒颗粒。
[1072]
在本文提供的方法的一个方面，特定的给药策略抑制了cccdna，这导致含hbsag的亚病毒颗粒的抑制。
[1073]
在一些实施方案中，式i化合物的给药进行24周的给药期。在实施方案中，式i化合物的给药进行超过24周的给药期。在实施方案中，式i化合物的给药进行短于24周(例如，10周、12周、14周、16周、18周、20周或22周)的给药期。在实施方案中，式i化合物的给药持续时间为28天。在实施方案中，式i化合物的给药持续时间为48周。在实施方案中，式i化合物的给药持续时间超过48周。在实施方案中，式i化合物的给药持续时间至少为4周。
[1074]
在一些实施方案中，化合物1
‑
45中的任一个化合物的给药进行24周的给药期。在实施方案中，化合物1
‑
45中的任一个化合物的给药进行超过24周的给药期。在实施方案中，化合物1
‑
45中的任一个化合物的给药进行短于24周(例如，10周、12周、14周、16周、18周、20周或22周)的给药期。在实施方案中，化合物1
‑
45中的任一个化合物的给药持续时间为28天。在实施方案中，化合物1
‑
45中的任一个化合物的给药持续时间为48周。在实施方案中，化合物1
‑
45中的任一个化合物的给药持续时间超过48周。在实施方案中，化合物1
‑
45中的任一个化合物的给药持续时间至少为4周。
[1075]
本文所述的每日剂量是针对60kg至70kg的平均体重计算的，在儿科应用的情况下或当用于具有显著变化的体重的患者时应重新计算。
[1076]
在一方面，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者中hbv感染的方法的药物组合物，该组合物包含至少一种tlr
‑
7激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂；
[1077]
其中该tlr
‑
7激动剂是式i化合物：
[1078][1079]
或其药学上可接受的盐；
[1080]
其中：
[1081]
l1是
‑
o
‑
；
[1082]
l2是
‑
ch2‑
；
[1083]
r1选自
‑
h和
‑
c1‑
c
10
烷基，其中烷基任选被一个或多个r4基团取代；
[1084]
r2选自
‑
h、
‑
cn、
‑
cooh和
‑
conh2；
[1085]
环a选自芳基和杂芳基；
[1086]
l3选自c0‑
c6亚烷基和亚氨基，其中亚烷基和亚氨基任选被一个或多个r4基团取代；
[1087]
r3选自
‑
h、氨基、c1‑
c
10
烷基、c3‑
c
10
环烷基和3
‑
10元杂环烷基，其中氨基、烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个r4基团取代；
[1088]
或其中r3和l3，连同l3连接的原子与环a中的相邻原子，形成饱和或不饱和的5
‑
8元环，该环任选被一个或多个r4基团取代；
[1089]
r4在每次出现时独立地选自
‑
r、
‑
or和＝o；并且
[1090]
r在每次出现时独立地选自h和c1‑
c8烷基；
[1091]
其中该治疗方法包括向人类受试者给药、更具体地口服给药，该药物组合物，并且其中该组合物中式i化合物的量为0.1mg至2.5mg。
[1092]
在该用途的实施方案中，l1、l2、r1、r2和l3具有上面提供的定义，并且r3选自
‑
h、氨基、c1‑
c
10
烷基、c3‑
c
10
环烷基和3
‑
10元杂环烷基，其中氨基、烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个r4基团取代；
[1093]
r4在每次出现时独立地选自
‑
r、
‑
or和＝o；并且
[1094]
r在每次出现时独立地选自h、卤素和c1‑
c8烷基。
[1095]
在该用途的实施方案中，
[1096]
l1是
‑
o
‑
；
[1097]
l2是
‑
ch2‑
；
[1098]
r1选自
‑
h和
‑
c1‑
c
10
烷基；
[1099]
r2选自
‑
h和
‑
conh2；
[1100]
环a选自芳基和杂芳基；
[1101]
l3是c0‑
c6亚烷基；并且
[1102]
r3是3
‑
10元杂环烷基。
[1103]
在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物1或其药学上可接受的
盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物2或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物3或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物4或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物5或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物6或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物7或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物8或其药学上可接受的盐。
[1104]
在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物9或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物10或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物11或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物12或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物13或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物14或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物15或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物16或其药学上可接受的盐。
[1105]
在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物17或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物18或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物19或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物20或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物21或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物22或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物23或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物24或其药学上可接受的盐。
[1106]
在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物25或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物26或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物27或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物28或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物29或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物30或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物31或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物32或其药学上可接受的盐。
[1107]
在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物33或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物34或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物35或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物36或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物37或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物38或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物39或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物40或其药学上可接受的盐。
[1108]
在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物41或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物42或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物43或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物44或其药学上可接受的盐。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物是化合物45或其药学上可接受的盐。
[1109]
在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物在组合物中的量为0.2mg至1.8mg。在实施方案中，化合物4在组合物中的量选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在该用途的实施方案中，该式i化合物在组合物中的量选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg，更具体地选自0.2mg、0.6mg、1.25mg和1.8mg。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物在组合物中的量为0.2mg。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物在组合物中的量为0.5mg。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物在组合物中的量为0.6mg。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物在组合物中的量为1.0mg。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物在组合物中的量为1.25mg。在该用途的实施方案中，该至少一种式i化合物在组合物中的量为1.8mg。
[1110]
在该用途的实施方案中，该式i化合物以0.1mg至2.5mg的剂量给药。在该用途的实施方案中，该式i化合物以0.1mg至2.5mg的单一剂量给药。在该用途的实施方案中，该式i化合物以多剂量给药，其中所述多剂量中的每个单独剂量为0.1mg至2.5mg。在该用途的实施方案中，该式i化合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，该式i化合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，该式i化合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，该式i化合物每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，该式i化合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)，持续至少4周。在该用途的实施方案中，该式i化合物每天给药一次(qd)，持续至少4周。在该用途的实施方案中，该式i化合物每周给药一次(qw)，持续至少4周。在该用途的实施方案中，该式i化合物每两周给药一次(q2w)，持续至少4周。在该用途的实施方案中，该式i化合物以选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg的量每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，该式i化合物以选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg的量每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，该式i化合物以选自0.2mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.25mg和1.8mg的量每两周给药一次(q2w)。
[1111]
在该用途的实施方案中，组合物被配制成口服溶液。在该用途的实施方案中，组合物被配制成固体口服片剂。在该用途的实施方案中，组合物被配制成柠檬酸盐缓冲液水溶液。在该用途的实施方案中，该柠檬酸盐缓冲液的浓度为50mm。在该用途的实施方案中，该柠檬酸盐缓冲液的ph值为4
‑
5。在该用途的实施方案中，该柠檬酸盐缓冲液的ph值为4。在实施方案中，该柠檬酸盐缓冲液的ph值为5。
[1112]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1113]
式i化合物；
[1114]
一水柠檬酸；
[1115]
氢氧化钠溶液；和
[1116]
水。
[1117]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1118]
0.05
‑
0.2mg/ml式i化合物；
[1119]
50mm一水柠檬酸；
[1120]
氢氧化钠溶液；和
[1121]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1122]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1123]
0.9
‑
1.1mg/ml式i化合物；
[1124]
50mm一水柠檬酸；
[1125]
氢氧化钠溶液；和
[1126]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1127]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1128]
0.1
‑
0.3mg式i化合物；
[1129]
50mm一水柠檬酸；
[1130]
氢氧化钠溶液；和
[1131]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1132]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1133]
0.5
‑
0.7mg式i化合物；
[1134]
50mm一水柠檬酸；
[1135]
氢氧化钠溶液；和
[1136]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1137]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1138]
1.0
‑
1.4mg式i化合物；
[1139]
50mm一水柠檬酸；
[1140]
氢氧化钠溶液；和
[1141]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1142]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1143]
1.7
‑
1.9mg式i化合物；
[1144]
50mm一水柠檬酸；
[1145]
氢氧化钠溶液；和
[1146]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两
周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1147]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1148]
0.2mg式i化合物；
[1149]
50mm一水柠檬酸；
[1150]
氢氧化钠溶液；和
[1151]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1152]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1153]
0.5mg式i化合物；
[1154]
50mm一水柠檬酸；
[1155]
氢氧化钠溶液；和
[1156]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1157]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1158]
0.6mg式i化合物；
[1159]
50mm一水柠檬酸；
[1160]
氢氧化钠溶液；和
[1161]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1162]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1163]
1.0mg式i化合物；
[1164]
50mm一水柠檬酸；
[1165]
氢氧化钠溶液；和
[1166]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1167]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1168]
1.25mg式i化合物；
[1169]
50mm一水柠檬酸；
[1170]
氢氧化钠溶液；和
[1171]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1172]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1173]
1.8mg式i化合物；
[1174]
50mm一水柠檬酸；
[1175]
氢氧化钠溶液；和
[1176]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1177]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1178]
式i化合物；
[1179]
硅化微晶纤维素；
[1180]
交联羧甲基纤维素钠；
[1181]
硬脂酸镁；
[1182]
聚乙烯醇；
[1183]
聚乙二醇；
[1184]
二氧化钛；和
[1185]
滑石。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1186]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1187]
0.5mg式i化合物；
[1188]
硅化微晶纤维素；
[1189]
交联羧甲基纤维素钠；
[1190]
硬脂酸镁；
[1191]
聚乙烯醇；
[1192]
聚乙二醇；
[1193]
二氧化钛；和
[1194]
滑石。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1195]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1196]
1.0mg式i化合物；
[1197]
硅化微晶纤维素；
[1198]
交联羧甲基纤维素钠；
[1199]
硬脂酸镁；
[1200]
聚乙烯醇；
[1201]
聚乙二醇；
[1202]
二氧化钛；和
[1203]
滑石。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，聚乙烯醇是usp/ph.eur聚乙烯醇。
[1204]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1205]
0.1mg/ml式i化合物；
[1206]
50mm一水柠檬酸；
[1207]
氢氧化钠溶液；和
[1208]
水。
[1209]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1210]
1.0mg/ml式i化合物；
[1211]
50mm一水柠檬酸；
[1212]
氢氧化钠溶液；和
[1213]
水。
[1214]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1215]
化合物1；
[1216]
一水柠檬酸；
[1217]
氢氧化钠溶液；和
[1218]
水。
[1219]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1220]
0.1mg/ml化合物1；
[1221]
50mm一水柠檬酸；
[1222]
氢氧化钠溶液；和
[1223]
水。
[1224]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1225]
1.0mg/ml化合物1；
[1226]
50mm一水柠檬酸；
[1227]
氢氧化钠溶液；和
[1228]
水。
[1229]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1230]
化合物2；
[1231]
一水柠檬酸；
[1232]
氢氧化钠溶液；和
[1233]
水。
[1234]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1235]
0.1mg/ml化合物2；
[1236]
50mm一水柠檬酸；
[1237]
氢氧化钠溶液；和
[1238]
水。
[1239]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1240]
1.0mg/ml化合物2；
[1241]
50mm一水柠檬酸；
[1242]
氢氧化钠溶液；和
[1243]
水。
[1244]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1245]
化合物3；
[1246]
一水柠檬酸；
[1247]
氢氧化钠溶液；和
[1248]
水。
[1249]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1250]
0.1mg/ml化合物3；
[1251]
50mm一水柠檬酸；
[1252]
氢氧化钠溶液；和
[1253]
水。
[1254]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1255]
1.0mg/ml化合物3；
[1256]
50mm一水柠檬酸；
[1257]
氢氧化钠溶液；和
[1258]
水。
[1259]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1260]
化合物4；
[1261]
一水柠檬酸；
[1262]
氢氧化钠溶液；和
[1263]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1264]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1265]
0.05
‑
0.2mg/ml化合物4；
[1266]
50mm一水柠檬酸；
[1267]
氢氧化钠溶液；和
[1268]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1269]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1270]
0.9
‑
1.1mg/ml化合物4；
[1271]
50mm一水柠檬酸；
[1272]
氢氧化钠溶液；和
[1273]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1274]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1275]
0.1mg/ml化合物4；
[1276]
50mm一水柠檬酸；
[1277]
氢氧化钠溶液；和
[1278]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1279]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1280]
1.0mg/ml化合物4；
[1281]
50mm一水柠檬酸；
[1282]
氢氧化钠溶液；和
[1283]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1284]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1285]
0.1
‑
0.3mg化合物4；
[1286]
50mm一水柠檬酸；
[1287]
氢氧化钠溶液；和
[1288]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1289]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1290]
0.5
‑
0.7mg化合物4；
[1291]
50mm一水柠檬酸；
[1292]
氢氧化钠溶液；和
[1293]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1294]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1295]
1.0
‑
1.4mg化合物4；
[1296]
50mm一水柠檬酸；
[1297]
氢氧化钠溶液；和
[1298]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1299]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1300]
1.7
‑
1.9mg化合物4；
[1301]
50mm一水柠檬酸；
[1302]
氢氧化钠溶液；和
[1303]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方
案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1304]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1305]
0.2mg化合物4；
[1306]
50mm一水柠檬酸；
[1307]
氢氧化钠溶液；和
[1308]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1309]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1310]
0.5mg化合物4；
[1311]
50mm一水柠檬酸；
[1312]
氢氧化钠溶液；和
[1313]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1314]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1315]
0.6mg化合物4；
[1316]
50mm一水柠檬酸；
[1317]
氢氧化钠溶液；和
[1318]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1319]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1320]
1.0mg化合物4；
[1321]
50mm一水柠檬酸；
[1322]
氢氧化钠溶液；和
[1323]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1324]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1325]
1.25mg化合物4；
[1326]
50mm一水柠檬酸；
[1327]
氢氧化钠溶液；和
[1328]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1329]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1330]
1.8mg化合物4；
[1331]
50mm一水柠檬酸；
[1332]
氢氧化钠溶液；和
[1333]
水。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1334]
化合物4；
[1335]
硅化微晶纤维素；
[1336]
交联羧甲基纤维素钠；
[1337]
硬脂酸镁；
[1338]
聚乙烯醇；
[1339]
聚乙二醇；
[1340]
二氧化钛；和
[1341]
滑石。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1342]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1343]
0.5mg化合物4；
[1344]
硅化微晶纤维素；
[1345]
交联羧甲基纤维素钠；
[1346]
硬脂酸镁；
[1347]
聚乙烯醇；
[1348]
聚乙二醇；
[1349]
二氧化钛；和
[1350]
滑石。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。
[1351]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1352]
1.0mg化合物4；
[1353]
硅化微晶纤维素；
[1354]
交联羧甲基纤维素钠；
[1355]
硬脂酸镁；
[1356]
聚乙烯醇；
[1357]
聚乙二醇；
[1358]
二氧化钛；和
[1359]
滑石。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)、每周给药一次(qw)或每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，组合物每天给药一次(qd)。在该用途的实施方案中，组合物每周给药一次(qw)。在该用途的实施方案中，组合物每两周给药一次(q2w)。在该用途的实施方案中，聚乙烯醇是usp/ph.eur聚乙烯醇。
[1360]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1361]
化合物5；
[1362]
一水柠檬酸；
[1363]
氢氧化钠溶液；
[1364]
和
[1365]
水。
[1366]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1367]
0.1mg/ml化合物5；
[1368]
50mm一水柠檬酸；
[1369]
氢氧化钠溶液；和
[1370]
水。
[1371]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1372]
1.0mg/ml化合物5；
[1373]
50mm一水柠檬酸；
[1374]
氢氧化钠溶液；和
[1375]
水。
[1376]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1377]
化合物6；
[1378]
一水柠檬酸；
[1379]
氢氧化钠溶液；和
[1380]
水。
[1381]
在该用途的实施方案中，组合物包含：0.1mg/ml化合物6；
[1382]
50mm一水柠檬酸；
[1383]
氢氧化钠溶液；和
[1384]
水。
[1385]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1386]
1.0mg/ml化合物6；
[1387]
50mm一水柠檬酸；
[1388]
氢氧化钠溶液；和
[1389]
水。
[1390]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1391]
化合物7；
[1392]
一水柠檬酸；
[1393]
氢氧化钠溶液；和
[1394]
水。
[1395]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1396]
0.1mg/ml化合物7；
[1397]
50mm一水柠檬酸；
[1398]
氢氧化钠溶液；和
[1399]
水。
[1400]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1401]
1.0mg/ml化合物7；
[1402]
50mm一水柠檬酸；
[1403]
氢氧化钠溶液；和
[1404]
水。
[1405]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1406]
化合物8；
[1407]
一水柠檬酸；
[1408]
氢氧化钠溶液；和
[1409]
水。
[1410]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1411]
0.1mg/ml化合物8；
[1412]
50mm一水柠檬酸；
[1413]
氢氧化钠溶液；和
[1414]
水。
[1415]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1416]
1.0mg/ml化合物8；
[1417]
50mm一水柠檬酸；
[1418]
氢氧化钠溶液；和
[1419]
水。
[1420]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1421]
化合物9；
[1422]
一水柠檬酸；
[1423]
氢氧化钠溶液；和
[1424]
水。
[1425]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1426]
0.1mg/ml化合物9；
[1427]
50mm一水柠檬酸；
[1428]
氢氧化钠溶液；和
[1429]
水。
[1430]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1431]
1.0mg/ml化合物9；
[1432]
50mm一水柠檬酸；
[1433]
氢氧化钠溶液；和
[1434]
水。
[1435]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1436]
化合物10；
[1437]
一水柠檬酸；
[1438]
氢氧化钠溶液；和
[1439]
水。
[1440]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1441]
0.1mg/ml化合物10；
[1442]
50mm一水柠檬酸；
[1443]
氢氧化钠溶液；和
[1444]
水。
[1445]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1446]
1.0mg/ml化合物10；
[1447]
50mm一水柠檬酸；
[1448]
氢氧化钠溶液；和
[1449]
水。
[1450]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1451]
化合物11；
[1452]
一水柠檬酸；
[1453]
氢氧化钠溶液；和
[1454]
水。
[1455]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1456]
0.1mg/ml化合物11；
[1457]
50mm一水柠檬酸；
[1458]
氢氧化钠溶液；和
[1459]
水。
[1460]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1461]
1.0mg/ml化合物11；
[1462]
50mm一水柠檬酸；
[1463]
氢氧化钠溶液；和
[1464]
水。
[1465]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1466]
化合物12；
[1467]
一水柠檬酸；
[1468]
氢氧化钠溶液；和
[1469]
水。
[1470]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1471]
0.1mg/ml化合物12；
[1472]
50mm一水柠檬酸；
[1473]
氢氧化钠溶液；和
[1474]
水。
[1475]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1476]
1.0mg/ml化合物12；
[1477]
50mm一水柠檬酸；
[1478]
氢氧化钠溶液；和
[1479]
水。
[1480]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1481]
化合物13；
[1482]
一水柠檬酸；
[1483]
氢氧化钠溶液；和
[1484]
水。
[1485]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1486]
0.1mg/ml化合物13；
[1487]
50mm一水柠檬酸；
[1488]
氢氧化钠溶液；和
[1489]
水。
[1490]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1491]
1.0mg/ml化合物13；
[1492]
50mm一水柠檬酸；
[1493]
氢氧化钠溶液；和
[1494]
水。
[1495]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1496]
化合物14；
[1497]
一水柠檬酸；
[1498]
氢氧化钠溶液；和
[1499]
水。
[1500]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1501]
0.1mg/ml化合物14；
[1502]
50mm一水柠檬酸；
[1503]
氢氧化钠溶液；和
[1504]
水。
[1505]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1506]
1.0mg/ml化合物14；
[1507]
50mm一水柠檬酸；
[1508]
氢氧化钠溶液；和
[1509]
水。
[1510]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1511]
化合物15；
[1512]
一水柠檬酸；
[1513]
氢氧化钠溶液；和
[1514]
水。
[1515]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1516]
0.1mg/ml化合物15；
[1517]
50mm一水柠檬酸；
[1518]
氢氧化钠溶液；和
[1519]
水。
[1520]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1521]
1.0mg/ml化合物15；
[1522]
50mm一水柠檬酸；
[1523]
氢氧化钠溶液；和
[1524]
水。
[1525]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1526]
化合物16；
[1527]
一水柠檬酸；
[1528]
氢氧化钠溶液；和
[1529]
水。
[1530]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1531]
0.1mg/ml化合物16；
[1532]
50mm一水柠檬酸；
[1533]
氢氧化钠溶液；和
[1534]
水。
[1535]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1536]
1.0mg/ml化合物16；
[1537]
50mm一水柠檬酸；
[1538]
氢氧化钠溶液；和
[1539]
水。
[1540]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1541]
化合物17；
[1542]
一水柠檬酸；
[1543]
氢氧化钠溶液；和
[1544]
水。
[1545]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1546]
0.1mg/ml化合物17；
[1547]
50mm一水柠檬酸；
[1548]
氢氧化钠溶液；和
[1549]
水。
[1550]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1551]
1.0mg/ml化合物17；
[1552]
50mm一水柠檬酸；
[1553]
氢氧化钠溶液；和
[1554]
水。
[1555]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1556]
化合物18；
[1557]
一水柠檬酸；
[1558]
氢氧化钠溶液；和
[1559]
水。
[1560]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1561]
0.1mg/ml化合物18；
[1562]
50mm一水柠檬酸；
[1563]
氢氧化钠溶液；和
[1564]
水。
[1565]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1566]
1.0mg/ml化合物18；
[1567]
50mm一水柠檬酸；
[1568]
氢氧化钠溶液；和
[1569]
水。
[1570]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1571]
化合物19；
[1572]
一水柠檬酸；
[1573]
氢氧化钠溶液；和
[1574]
水。
[1575]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1576]
0.1mg/ml化合物19；
[1577]
50mm一水柠檬酸；
[1578]
氢氧化钠溶液；和
[1579]
水。
[1580]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1581]
1.0mg/ml化合物19；
[1582]
50mm一水柠檬酸；
[1583]
氢氧化钠溶液；和
[1584]
水。
[1585]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1586]
化合物20；
[1587]
一水柠檬酸；
[1588]
氢氧化钠溶液；和
[1589]
水。
[1590]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1591]
0.1mg/ml化合物20；
[1592]
50mm一水柠檬酸；
[1593]
氢氧化钠溶液；和
[1594]
水。
[1595]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1596]
1.0mg/ml化合物20；
[1597]
50mm一水柠檬酸；
[1598]
氢氧化钠溶液；和
[1599]
水。
[1600]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1601]
化合物21；
[1602]
一水柠檬酸；
[1603]
氢氧化钠溶液；和
[1604]
水。
[1605]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1606]
0.1mg/ml化合物21；
[1607]
50mm一水柠檬酸；
[1608]
氢氧化钠溶液；和
[1609]
水。
[1610]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1611]
1.0mg/ml化合物21；
[1612]
50mm一水柠檬酸；
[1613]
氢氧化钠溶液；和
[1614]
水。
[1615]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1616]
化合物22；
[1617]
一水柠檬酸；
[1618]
氢氧化钠溶液；和
[1619]
水。
[1620]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1621]
0.1mg/ml化合物22；
[1622]
50mm一水柠檬酸；
[1623]
氢氧化钠溶液；和
[1624]
水。
[1625]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1626]
1.0mg/ml化合物22；
[1627]
50mm一水柠檬酸；
[1628]
氢氧化钠溶液；和
[1629]
水。
[1630]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1631]
化合物23；
[1632]
一水柠檬酸；
[1633]
氢氧化钠溶液；和
[1634]
水。
[1635]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1636]
0.1mg/ml化合物23；
[1637]
50mm一水柠檬酸；
[1638]
氢氧化钠溶液；和
[1639]
水。
[1640]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1641]
1.0mg/ml化合物23；
[1642]
50mm一水柠檬酸；
[1643]
氢氧化钠溶液；和
[1644]
水。
[1645]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1646]
化合物24；
[1647]
一水柠檬酸；
[1648]
氢氧化钠溶液；和
[1649]
水。
[1650]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1651]
0.1mg/ml化合物24；
[1652]
50mm一水柠檬酸；
[1653]
氢氧化钠溶液；和
[1654]
水。
[1655]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1656]
1.0mg/ml化合物24；
[1657]
50mm一水柠檬酸；
[1658]
氢氧化钠溶液；和
[1659]
水。
[1660]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1661]
化合物25；
[1662]
一水柠檬酸；
[1663]
氢氧化钠溶液；和
[1664]
水。
[1665]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1666]
0.1mg/ml化合物25；
[1667]
50mm一水柠檬酸；
[1668]
氢氧化钠溶液；和
[1669]
水。
[1670]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1671]
1.0mg/ml化合物25；
[1672]
50mm一水柠檬酸；
[1673]
氢氧化钠溶液；和
[1674]
水。
[1675]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1676]
化合物26；
[1677]
一水柠檬酸；
[1678]
氢氧化钠溶液；和
[1679]
水。
[1680]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1681]
0.1mg/ml化合物26；
[1682]
50mm一水柠檬酸；
[1683]
氢氧化钠溶液；和
[1684]
水。
[1685]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1686]
1.0mg/ml化合物26；
[1687]
50mm一水柠檬酸；
[1688]
氢氧化钠溶液；和
[1689]
水。
[1690]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1691]
化合物27；
[1692]
一水柠檬酸；
[1693]
氢氧化钠溶液；和
[1694]
水。
[1695]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1696]
0.1mg/ml化合物27；
[1697]
50mm一水柠檬酸；
[1698]
氢氧化钠溶液；和
[1699]
水。
[1700]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1701]
1.0mg/ml化合物27；
[1702]
50mm一水柠檬酸；
[1703]
氢氧化钠溶液；和
[1704]
水。
[1705]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1706]
化合物28；
[1707]
一水柠檬酸；
[1708]
氢氧化钠溶液；和
[1709]
水。
[1710]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1711]
0.1mg/ml化合物28；
[1712]
50mm一水柠檬酸；
[1713]
氢氧化钠溶液；和
[1714]
水。
[1715]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1716]
1.0mg/ml化合物28；
[1717]
50mm一水柠檬酸；
[1718]
氢氧化钠溶液；和
[1719]
水。
[1720]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1721]
化合物29；
[1722]
一水柠檬酸；
[1723]
氢氧化钠溶液；和
[1724]
水。
[1725]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1726]
0.1mg/ml化合物29；
[1727]
50mm一水柠檬酸；
[1728]
氢氧化钠溶液；和
[1729]
水。
[1730]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1731]
1.0mg/ml化合物29；
[1732]
50mm一水柠檬酸；
[1733]
氢氧化钠溶液；和
[1734]
水。
[1735]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1736]
化合物30；
[1737]
一水柠檬酸；
[1738]
氢氧化钠溶液；和
[1739]
水。
[1740]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1741]
0.1mg/ml化合物30；
[1742]
50mm一水柠檬酸；
[1743]
氢氧化钠溶液；和
[1744]
水。
[1745]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1746]
1.0mg/ml化合物30；
[1747]
50mm一水柠檬酸；
[1748]
氢氧化钠溶液；和
[1749]
水。
[1750]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1751]
化合物31；
[1752]
一水柠檬酸；
[1753]
氢氧化钠溶液；和
[1754]
水。
[1755]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1756]
0.1mg/ml化合物31；
[1757]
50mm一水柠檬酸；
[1758]
氢氧化钠溶液；和
[1759]
水。
[1760]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1761]
1.0mg/ml化合物31；
[1762]
50mm一水柠檬酸；
[1763]
氢氧化钠溶液；和
[1764]
水。
[1765]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1766]
化合物32；
[1767]
一水柠檬酸；
[1768]
氢氧化钠溶液；和
[1769]
水。
[1770]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1771]
0.1mg/ml化合物32；
[1772]
50mm一水柠檬酸；
[1773]
氢氧化钠溶液；和
[1774]
水。
[1775]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1776]
1.0mg/ml化合物32；
[1777]
50mm一水柠檬酸；
[1778]
氢氧化钠溶液；和
[1779]
水。
[1780]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1781]
化合物33；
[1782]
一水柠檬酸；
[1783]
氢氧化钠溶液；和
[1784]
水。
[1785]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1786]
0.1mg/ml化合物33；
[1787]
50mm一水柠檬酸；
[1788]
氢氧化钠溶液；和
[1789]
水。
[1790]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1791]
1.0mg/ml化合物33；
[1792]
50mm一水柠檬酸；
[1793]
氢氧化钠溶液；和
[1794]
水。
[1795]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1796]
化合物34；
[1797]
一水柠檬酸；
[1798]
氢氧化钠溶液；和
[1799]
水。
[1800]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1801]
0.1mg/ml化合物34；
[1802]
50mm一水柠檬酸；
[1803]
氢氧化钠溶液；和
[1804]
水。
[1805]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1806]
1.0mg/ml化合物34；
[1807]
50mm一水柠檬酸；
[1808]
氢氧化钠溶液；和
[1809]
水。
[1810]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1811]
化合物35；
[1812]
一水柠檬酸；
[1813]
氢氧化钠溶液；和
[1814]
水。
[1815]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1816]
0.1mg/ml化合物35；
[1817]
50mm一水柠檬酸；
[1818]
氢氧化钠溶液；和
[1819]
水。
[1820]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1821]
1.0mg/ml化合物35；
[1822]
50mm一水柠檬酸；
[1823]
氢氧化钠溶液；和
[1824]
水。
[1825]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1826]
化合物36；
[1827]
一水柠檬酸；
[1828]
氢氧化钠溶液；和
[1829]
水。
[1830]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1831]
0.1mg/ml化合物36；
[1832]
50mm一水柠檬酸；
[1833]
氢氧化钠溶液；和
[1834]
水。
[1835]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1836]
1.0mg/ml化合物36；
[1837]
50mm一水柠檬酸；
[1838]
氢氧化钠溶液；和
[1839]
水。
[1840]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1841]
化合物37；
[1842]
一水柠檬酸；
[1843]
氢氧化钠溶液；和
[1844]
水。
[1845]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1846]
0.1mg/ml化合物37；
[1847]
50mm一水柠檬酸；
[1848]
氢氧化钠溶液；和
[1849]
水。
[1850]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1851]
1.0mg/ml化合物37；
[1852]
50mm一水柠檬酸；
[1853]
氢氧化钠溶液；和
[1854]
水。
[1855]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1856]
化合物38；
[1857]
一水柠檬酸；
[1858]
氢氧化钠溶液；和
[1859]
水。
[1860]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1861]
0.1mg/ml化合物38；
[1862]
50mm一水柠檬酸；
[1863]
氢氧化钠溶液；和
[1864]
水。
[1865]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1866]
1.0mg/ml化合物38；
[1867]
50mm一水柠檬酸；
[1868]
氢氧化钠溶液；和
[1869]
水。
[1870]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1871]
化合物39；
[1872]
一水柠檬酸；
[1873]
氢氧化钠溶液；和
[1874]
水。
[1875]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1876]
0.1mg/ml化合物39；
[1877]
50mm一水柠檬酸；
[1878]
氢氧化钠溶液；和
[1879]
水。
[1880]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1881]
1.0mg/ml化合物39；
[1882]
50mm一水柠檬酸；
[1883]
氢氧化钠溶液；和
[1884]
水。
[1885]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1886]
化合物40；
[1887]
一水柠檬酸；
[1888]
氢氧化钠溶液；和
[1889]
水。
[1890]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1891]
0.1mg/ml化合物40；
[1892]
50mm一水柠檬酸；
[1893]
氢氧化钠溶液；和
[1894]
水。
[1895]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1896]
1.0mg/ml化合物40；
[1897]
50mm一水柠檬酸；
[1898]
氢氧化钠溶液；和
[1899]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1900]
化合物41；
[1901]
一水柠檬酸；
[1902]
氢氧化钠溶液；和
[1903]
水。
[1904]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1905]
0.1mg/ml化合物41；
[1906]
50mm一水柠檬酸；
[1907]
氢氧化钠溶液；和
[1908]
水。
[1909]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1910]
1.0mg/ml化合物41；
[1911]
50mm一水柠檬酸；
[1912]
氢氧化钠溶液；和
[1913]
水。
[1914]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1915]
化合物42；
[1916]
一水柠檬酸；
[1917]
氢氧化钠溶液；和
[1918]
水。
[1919]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1920]
0.1mg/ml化合物42；
[1921]
50mm一水柠檬酸；
[1922]
氢氧化钠溶液；和
[1923]
水。
[1924]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1925]
1.0mg/ml化合物42；
[1926]
50mm一水柠檬酸；
[1927]
氢氧化钠溶液；和
[1928]
水。
[1929]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1930]
化合物43；
[1931]
一水柠檬酸；
[1932]
氢氧化钠溶液；和
[1933]
水。
[1934]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1935]
0.1mg/ml化合物43；
[1936]
50mm一水柠檬酸；
[1937]
氢氧化钠溶液；和
[1938]
水。
[1939]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1940]
1.0mg/ml化合物43；
[1941]
50mm一水柠檬酸；
[1942]
氢氧化钠溶液；和
[1943]
水。
[1944]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1945]
化合物44；
[1946]
一水柠檬酸；
[1947]
氢氧化钠溶液；和
[1948]
水。
[1949]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1950]
0.1mg/ml化合物44；
[1951]
50mm一水柠檬酸；
[1952]
氢氧化钠溶液；和
[1953]
水。
[1954]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1955]
1.0mg/ml化合物44；
[1956]
50mm一水柠檬酸；
[1957]
氢氧化钠溶液；和
[1958]
水。
[1959]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1960]
化合物45；
[1961]
一水柠檬酸；
[1962]
氢氧化钠溶液；和
[1963]
水。
[1964]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1965]
0.1mg/ml化合物45；
[1966]
50mm一水柠檬酸；
[1967]
氢氧化钠溶液；和
[1968]
水。
[1969]
在该用途的实施方案中，组合物包含：
[1970]
1.0mg/ml化合物45；
[1971]
50mm一水柠檬酸；
[1972]
氢氧化钠溶液；和
[1973]
水。
[1974]
在一方面，所述药物组合物用于降低有需要的受试者中与hbv感染相关的病毒载量，包括向受试者给药治疗有效量的上述组合物。
[1975]
在一方面，所述药物组合物用于减少有需要的受试者中hbv感染的复发，包括向所述受试者给药治疗有效量的上述组合物。
[1976]
在一方面，所述药物组合物用于降低有需要的受试者中hbv感染的不利生理影响，包括向受试者给药治疗有效量的上述组合物。
[1977]
在一方面，所述药物组合物用于诱导有需要的受试者中hbv感染引起的肝损伤的缓解，包括向受试者给药治疗有效量的上述组合物。
[1978]
在一方面，所述药物组合物用于治疗有需要的受试者中的隐匿性hbv感染，包括向受试者给药治疗有效量的上述组合物。
[1979]
在实施方案中，该用途还包括向受试者给药至少一种另外的治疗剂，该治疗剂选
自hbv聚合酶抑制剂、核酸类似物、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、tlr
‑
激动剂、小干扰rna、反义寡核苷酸、核酸聚合物及它们的组合。
[1980]
以下实施例仅是说明性的，并不旨在将本公开限于其中阐述的材料、条件或工艺参数。
[1981]
实施例
[1982]
实施例1：化合物4的制剂
[1983]
下面表1提供了化合物4的0.1mg/ml口服溶液的定量和定性组成。
[1984]
表1：化合物4的0.1mg/ml口服溶液的定量和定性组成
[1985][1986]
nf：国家处方集；pheur：欧洲药典；usp：美国药典；jp：日本药典
[1987]
mm：毫摩尔浓度
[1988]
m：摩尔浓度
[1989]
qs：足量
[1990]
a氢氧化钠溶液的实际量是基于在制造过程中使用2m氢氧化钠注射用水储备溶液和校准的ph探针将ph值调节至目标范围4
‑
5来确定的。
[1991]
下面表2提供了化合物4的1.0mg/ml口服溶液的定量和定性组成。
[1992]
表2：化合物4的1.0mg/ml口服溶液的定量和定性组成
[1993][1994]
nf：国家处方集；pheur：欧洲药典；usp：美国药典；jp：日本药典
[1995]
mm：毫摩尔浓度
[1996]
m：摩尔浓度
[1997]
qs：足量
[1998]
a氢氧化钠溶液的实际量是基于在制造过程中使用2m氢氧化钠注射用水储备溶液和校准的ph探针将ph值调节至目标范围4
‑
5来确定的。
[1999]
下面表3和表4提供了化合物4和安慰剂片剂的定性组成。
[2000]
表3：化合物4片剂的定性组成：0.2mg、0.5mg、1.0mg规格
[2001]
[2002]
a
卡乐康公司的ii，含有usp/ph.eur聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石的速释包衣系统
[2003]
表4：与0.2mg、0.5mg、1.0mg化合物4规格匹配的安慰剂片剂的定性组成
[2004][2005]
a
卡乐康公司的ii，含有usp/ph.eur聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石的速释包衣系统
[2006]
实施例2：口服化合物4(一种toll样受体
‑
7激动剂)在健康成年人中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的i期、双盲、随机、安慰剂对照、首次人体研究
[2007]
1.简介
[2008]
目前对慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染的治疗很少能带来功能性治愈，因此大多数患者需要终生治疗。因此，需要新颖的治疗方法，其通过提供有限的治疗来改善当前护理从而实现功能性hbv治愈。化合物4是一种口服toll样受体7激动剂，目前处于临床开发阶段，用于治疗慢性hbv。toll样受体(tlr)作为抗病毒免疫的第一线具有公认的作用。化合物4是一种有效的、选择性的体外tlr
‑
7激动剂，并在人全血细胞中诱导抗病毒(干扰素(ifns))、促炎和抗炎细胞因子和趋化因子。3反过来，ifns会诱导干扰素刺激基因(isgs)的表达。tlr7
‑
激动剂的已知/预期安全性包括短暂的流感样症状和淋巴细胞减少。在临床前研究中，化合物4还显示出有效的抗hbv活性和抗hbsag血清转换。这项首次人体研究(nct03285620,al
‑
0134
‑
1201)评估了单剂量和多剂量的化合物4在进食/未进食的健康成人中的安全性、耐受性、药代动力学(pk)和药效学(pd)。本文给出了本研究的单次递增剂量(sad)部分的结果。
[2009]
化合物4为一种丁氧基
‑
吡咯并嘧啶胺，它是一种白色至浅色固体，分子式为c
22
h
29
n5o，分子量为379.50道尔顿。
[2010]
用于i期临床研究的药品以口服溶液形式提供，装在带有螺旋盖的琥珀色玻璃瓶中。有两种浓度的化合物4溶液药品(包括0.1mg/ml和1.0mg/ml浓度)和一种常见的用于匹配的安慰剂。对于长期储存，药品瓶应在冷冻条件下储存。
[2011]
用于i期和ii期临床研究的片剂药品以3种规格的化合物4活性剂提供：0.2mg、0.5mg和1.0mg。
[2012]
非临床药理学
[2013]
·
化合物4在最低有效浓度(lec)等于70nm时激活人tlr7，在lec小于119nm时激活猴tlr7。
[2014]
·
化合物4诱导的体外细胞因子释放的总体lec测定为2nm。
[2015]
·
20mg/kg剂量的化合物4在aav/hbv小鼠体内显示出有效的抗hbv活性，在所有动物中都检测不到乙型肝炎表面抗原(hbsag)血清水平和hbsag血清转换。治疗后hbsag水平的降低持续多达3周，同时抗hbsag抗体逐渐降低。
[2016]
·
单次口服给药(0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg和0.6mg/kg)化合物4对猴而言耐受性较好，并且在给药后12小时至24小时之间每个剂量均在外周血中观察到所有3种主
要干扰素刺激基因(isgs)(isg15、mx1和oas1)增加。在0.6mg/kg的最高剂量下，观察到对14种测试细胞因子中的4种产生诱导，即ifn
‑
a、ip
‑
10、il
‑
1ra和mcp
‑
1。在0.1mg/kg和0.15mg/kg的剂量下，仅检测到ip
‑
10的增加。在给药后8小时至24小时之间观察到最大细胞因子水平，并且所有细胞因子在24小时至72小时内恢复到给药前水平。
[2017]
·
观察到猴外周血中ifn
‑
α、ip
‑
10和所有3种isg的最大绝对水平与化合物4的最大暴露量之间存在正非线性关系。
[2018]
·
0.1mg/kg：观察到lec的剂量，显示化合物4在猴中的最小靶标参与，即以全身性细胞因子的最小诱导实现对isg表达的诱导。
[2019]
·
猴肝脏中isg的表达与外周血中的表达模式相似。
[2020]
动物中的药代动力学和代谢
[2021]
·
口服给药后吸收快(t
max
＝0.8
‑
2小时)，口服生物利用度低(大鼠为15％，猴为1.5％)。在低剂量下，暴露量不只是与剂量成比例增加。暴露量的可变性很高。
[2022]
·
动物和人类的体外血浆蛋白结合率介于79.6％至94.2％之间。静脉给药后分布容积高。大鼠和猴口服给药后，化合物4广泛分布于组织中，肝脏、小肠和脑中含量最高。
[2023]
·
血液清除率中等，消除缓慢(t
1/2
＝5
‑
14小时)。主要代谢途径是氧化、氢化、脱氢、脱烷基化、乙酰化、葡糖醛酸化和/或谷胱甘肽结合。
[2024]
·
在大鼠中，大于80％的药物相关物质存在于粪便中，11％至20％存在于胆汁中，而小于4％存在于尿液中。消除主要通过代谢发生。
[2025]
·
化合物4体外渗透性低，是一种p糖蛋白底物。化合物4是cyp3a4的底物和中强抑制剂(ic
50
＝0.59μm)。化合物4不是cyp1a2、2b6和3a4(高达10μm)的体外诱导剂。化合物4是一种有机离子转运蛋白2(oct2)体外抑制剂(ic
50
＝4.97μm)。
[2026]
毒理学
[2027]
·
化合物4在体外没有显示出相关的脱靶倾向(最低ic
50
≥1.97μm)。
[2028]
·
化合物4没有潜在的遗传毒性。
[2029]
·
观察到猴的心率和动脉血压短暂升高，继发于体温升高。化合物4对大鼠的呼吸或中枢神经系统参数没有相关影响。
[2030]
·
在大鼠6个月毒性研究中，未观察到不良反应水平(noael)为1.0mg/kg qw或q2w(c
max
＝3.32
‑
7.88ng/ml；auc
24h
＝16.6
‑
27.3ng
·
h/ml)。在食蟹猴6个月毒性研究中，noael为3.0mg/kg qw或4.5mg/kg q2w(c
max
＝2.56
‑
16.4ng/ml；auc
24h
＝13.2
‑
44.8ng
·
h/ml)。临床病理学和组织病理学发现与预期和夸大的免疫刺激有关。
[2031]
·
在一项为期14周的大鼠研究(5mg/kg biw)和一项为期14天和28天的猴研究(3mg/kg、15mg/kg和100mg/kg biw)中，在高剂量和高暴露水平下出现脑炎症。
[2032]
·
在3mg/kg biw剂量下，在怀孕大鼠中观察到植入后丢失和对胎儿体重的影响。在大鼠中高达1mg/kg/剂量和兔中高达30mg/kg/剂量对胚胎胎儿发育没有影响。
[2033]
2.研究设计
[2034]
这项正在进行的试验是一项针对18岁至55岁男性和女性健康成年志愿者的随机、双盲、安慰剂对照的i期研究。所有志愿者都提供了书面的知情同意书。对于sad阶段，每个队列8名至10名志愿者以6
‑
8:2的比例在空腹条件下随机接受单次口服剂量的化合物4 0.2mg(n＝6)、0.6mg(n＝6)、1.25mg(n＝8)或1.8mg(n＝6)或安慰剂(n＝2/剂量组)；在约6
周的清除期后，队列4中在空腹条件下接受1.25mg的队列受试者在队列6中在进食条件下(给药前消耗的标准餐)被给予相同的1.25mg剂量(n＝7)(图1)。仅在对先前队列的安全性和pk数据进行审查后才允许增加化合物4的剂量。
[2035]
3.安全性评估
[2036]
对所有志愿者进行了4周的随访，并在整个研究过程中不断评估安全性和耐受性。记录从签署知情同意书到完成随访期间的所有不良事件(ae)，并使用daids毒性分级量表进行分级。志愿者还接受了体格检查、心电图、生命体征检查和临床实验室参数(化学、血液学、尿液分析)检查。
[2037]
4.药代动力学评估
[2038]
在单次给药化合物4后，在前24小时内密集采集血液样本，然后每天采集样本直至第7天，每周采集样本直至第35天。使用经验证的液相色谱和串联质谱法评估化合物4的血浆浓度；定量下限为1pg/ml。使用非房室分析(certara，美国新泽西州普林斯顿)估计pk参数。描述性统计用于总结化合物4的血浆浓度和衍生的pk参数。使用几何最小二乘均数点估计值(对数转换值的混合效应模型，治疗作为固定效应，受试者作为随机效应)分析进食对pk参数的影响。
[2039]
5.药效评估
[2040]
在基线和给药后第1天(给药后1.5小时、6小时和12小时)、第2天、第3天、第5天以及在第2周第14天随访时采集血清样本。通过酶联免疫吸附测定法评估ifn
‑
α；通过合适的luminex测定法分析13种其他细胞因子(粒细胞集落刺激因子(gcsf)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gmcsf)、ifn
‑
γ、ifn
‑
γ诱导蛋白10(ip
‑
10)、白细胞介素(il)1β、il
‑
1受体拮抗剂(il
‑
1ra)、il
‑
10、il
‑
12亚基p40、il
‑
6、il
‑
8、巨噬细胞炎症蛋白1β(mip
‑
1β)、单核细胞趋化蛋白1(mcp
‑
1)和肿瘤坏死因子(tnf))。使用定量聚合酶链反应对isg15、mx1和oas1三种基因进行isg表达分析。描述性统计用于总结随时间变化的pd参数，并且计算相对于基线值的相对倍数变化。
[2041]
6.志愿者
[2042]
对87名志愿者进行了筛选，其中34名符合研究的资格标准并被随机分组。对于所有随机分组的健康志愿者，化合物4的单次口服给药已经完成，基线人口统计学列于表5中。
[2043]
单剂量
[2044]
第1部分中的大多数受试者为男性(30名(88.2％)受试者)，平均年龄为31.4岁，年龄范围为20岁至55岁。各队列的平均年龄相似。平均bmi为24.38kg/m2(范围：18.6kg/m2至29.3kg/m2)并分布均匀。大多数受试者是白人(21名(61.8％)受试者)，7名(20.6％)受试者是亚洲人，4名(11.8％)受试者是夏威夷土著(或其他太平洋岛民)，1名(2.9％)受试者是黑人或非裔美国人，并且1名(2.9％)受试者是混血。
[2045]
请注意，针对在第4队列和第6队列中评估进食影响的受试者，在该站点丰富了女性受试者，以包括最少3名女性受试者。
[2046]
多剂量
[2047]
大多数受试者是男性(7名(87.5％)受试者)，平均年龄为31.9岁，年龄范围为20岁至54岁。平均bmi为25.60kg/m2(范围：18.9kg/m2至29.9kg/m2)。6名(75.0％)受试者是白人，而1名(12.5％)受试者是夏威夷土著(或其他太平洋岛民)，并且1名(12.5％)受试者是亚洲
人。
[2048]
表5：基线人口统计学
[2049][2050]
7.化合物4的安全性
[2051]
所有测试的单一剂量的化合物4都具有良好的耐受性，没有重大的安全问题。没有严重的ae或剂量限制性毒性。一名志愿者(1.25mg空腹队列)有2级季节性过敏，研究人员认为这与化合物4无关，并且该受试者决定终止参与研究。所有ae的严重程度均为轻度(1级)或中度(2级)。所有队列(≥2名志愿者)中最常见的治疗引发ae是头痛、口咽痛和接触性皮炎(表6)。34名志愿者中有10名志愿者报告了至少可能与研究药物相关的轻度(≤2级)、短暂和可逆ae：5名(n＝3，1.25mg空腹；n＝2，1.8mg空腹)有发烧和流感样症状，24
‑
48小时内症状消失。在以下两个治疗组中注意到与治疗相关的2级ae：1.25mg(空腹)：一名志愿者患有发热；1.8mg(空腹)：两名志愿者(n＝1：发热和头痛；n＝1：高血压)。大多数实验室异常的严重程度为1级；表7列出了严重程度≥2级的那些值。未观察到体格检查、生命体征或心电图的临床显著变化。
[2052]
表6：化合物4给药后出现的治疗引发ae总结
[2053]
[2054][2055]
表7：化合物4给药后出现≥2级治疗引发的实验室异常的发生率
[2056]
[2057][2058]
8.化合物4的单次口服剂量药代动力学
[2059]
在空腹条件下单次口服0.2mg至1.8mg剂量后，化合物4的暴露量与剂量成比例增加(图2)。化合物4吸收迅速，t
max
范围为0.5小时至1小时(表8)，然后是快速分布阶段(图2)，具有可变且较长的中位数t
1/2term
，范围为126小时至868小时(表8)。进食状态下1.25mg化合物4的auc
48h
比在空腹状态下该剂量的auc
48h
降低约17％；进食与空腹状态的最小二乘均方比点估计值(90％ci)为83.45(90％ci 65.89
‑
105.71)，p＝0.0297。在进食状态下所观察到的暴露量下降可能会减弱，原因在于目前的研究设计，根据该设计，在空腹状态下第一次给药后约6周给药该剂量并且药物未完全清除(平均c
给药前
为1.85pg/ml)。
[2060]
表8：化合物4药代动力学参数总结
[2061][2062][2063]
a
除了1.25mg空腹(n＝8)和1.25mg进食(n＝7)之外，针对所有剂量n＝6。
[2064]
b
针对t
max
和t
1/2term
的中位数(范围)。
[2065]
c
在空腹条件下给药第一个1.25mg剂量后平均41天(或984小时)时在进食条件下
delta ct])计算相对于基线的相对倍数变化。对于第1部分，进行给药前和给药后(1.5小时、6小时、12小时(第1天)、24小时(第2天)、48小时(第3天)、96小时(第5天)、第2周随访)评估。对于第2部分，在以下时间点进行评估：第一次和第四次给药前和给药后(2小时、4小时、12小时、24小时、48小时、96小时和一周的随访)，以及第二次和第三次给药后(12小时和48小时)。
[2084]
12.健康志愿者单次口服给药后的药效学
[2085]
在0.2mg化合物4治疗组中未观察到相关的对isgs或细胞因子的诱导。
[2086]
在1.25mg和1.8mg化合物4剂量组中观察到对所有三种isg的诱导(表9)。在评估的14种细胞因子中，ifn
‑
a、ip
‑
10、il
‑
1ra、mcp
‑
1和il
‑
6这5种细胞因子在给药单剂量化合物4后相对于基线水平相比≥2倍增加，但安慰剂组并没有增加(表9)。在0.6mg、1.25mg和1.8mg剂量组的受试者中观察到ip
‑
10、mcp
‑
1和/或il
‑
1ra的表达增加(图4)。仅在ip
‑
10、mcp
‑
1和/或il
‑
1ra表达增加的受试者中观察到ifnα表达增加。在1.25mg剂量组中4/8受试者中ifnα增加(范围为63
‑
533pg/ml)，在1.8mg剂量组中2/6受试者中ifnα增加(214pg/ml和815pg/ml)。细胞因子水平和isg表达在给药单剂量化合物4后12
‑
24小时内达到峰值，并在给药后48
‑
96小时内恢复到基线水平(图5)。与空腹状态下相比，在1.25mg进食组中较少观察到细胞因子和isg表达。
[2087]
值得注意的是，在除1个剂量组之外的所有剂量组中(即不在0.6mg化合物4剂量组中)，均在一名受试者中观察到il
‑
6诱导，因此未发现该诱导是剂量依赖性的。上述倍数变化的剂量依赖性增加通过这些细胞因子的绝对表达水平的剂量依赖性增加得到证实(图5)。
[2088]
表9：在给药化合物4后96小时内细胞因子表达或isg表达相对于基线≥2倍变化的受试者数量
[2089][2090][2091]
在96小时访视之前中止研究的受试者被排除在分析之外
[2092]
在0.6mg组中，6名接受治疗的受试者中有1名显示ip
‑
10和mcp
‑
1≥2倍增加。在给药后12小时观察到ip
‑
10(1322.0pg/ml)和mcp
‑
1(878.2pg/ml)的最大浓度。在1.25mg组中，8名接受治疗的受试者中有3名显示ifn
‑
α≥2倍增加，8名接受治疗的受试者中有7名显示ip
‑
10≥2倍增加，并且8名接受治疗的受试者中有6名显示mcp
‑
1和/或il
‑
1ra≥2倍增加。在给药后12小时至24小时观察到ifn
‑
a(137.5pg/ml至553.0pg/ml)、ip
‑
10(435.5pg/ml至5388.0pg/ml)、il
‑
1ra(203.9pg/ml至641.9pg/ml)和mcp
‑
1(1093.0pg/ml至2866pg/ml)的最大浓度。在1.8mg组中，6名接受治疗的受试者中有2名显示ifn
‑
a≥2倍增加，6名接受治疗的受试者中有5名显示ip
‑
10和il
‑
1ra≥2倍增加，并且6名接受治疗的受试者中有4名显示mcp
‑
1≥2倍增加。在给药后12小时至24小时观察到ifn
‑
a(214.0pg/ml至815.0pg/ml)、ip
‑
10(438.4pg/ml至7186.0pg/ml)、il
‑
1ra(80.7pg/ml至5004.0pg/ml)和mcp
‑
1(1065.0pg/ml至13,055.0pg/ml)的最大浓度。仅在1.25mg和1.8mg剂量组中ip
‑
10、mcp
‑
1和/或il
‑
1ra表达增加的受试者中观察到ifnα表达增加(图5)。在给药后48小时至96小时内细胞因子水平恢复到基线水平。
[2093]
在空腹1.25mg组中，3名接受治疗的女性中有2名ifn
‑
α≥2倍增加，而5名接受治疗的男性受试者中有2名表现出此类增加。在1.8mg剂量组中，接受治疗的唯一女性的ifn
‑
α≥2倍增加，而5名接受治疗的男性受试者中有1名表现出此类增加。
[2094]
0.6mg剂量组中6名接受治疗的受试者中的5名以及1.8mg和1.25mg剂量组中所有接受治疗的受试者在给药后前96小时内显示所有3种isg(isg15、mx
‑
1和oas1)均相对于基线≥2倍增加。在各安慰剂组中未观察到isg诱导(表10和图6)。
[2095]
表10：前96小时内isg表达水平相对于基线≥2倍增加的参与者数量，全分析集—第1部分
[2096][2097]
在96小时访视之前中止研究的受试者已被排除在分析之外
[2098]
isg表达在给药单剂量化合物4后12小时至24小时内达到峰值，并在给药后48小时至96小时内恢复到基线水平。
[2099]
与空腹状态下相比，在1.25mg进食状态下较少观察到细胞因子和isg表达增加。在空腹状态下单次给药后ifn
‑
α表达≥2倍增加的3名受试者中，没有人在进食状态下表现出ifn
‑
α增加。
[2100]
13.健康志愿者多次口服给药后的pd(第2部分)
[2101]
多剂量给药(第2部分)
[2102]
与单次给药1.25mg组相比，在多次给药1.25mg组中观察到相似的细胞因子和isg的增加。在多次给药队列中没有观察到pd反应的诱导增强，也没有观察到快速抗药反应的证据(例如，与化合物4的第一次给药相比，最后一次给药后细胞因子和isg反应未降低)。
[2103]
ifn
‑
a和ip
‑
10的绝对值分别示于图7中。在ifn
‑
α或ip
‑
10细胞因子水平增加的受
试者中，在施用后续剂量之前值恢复到基线，表明尽管观察到化合物4的蓄积，但没有持续诱导pd反应。
[2104]
14.pd与安全性参数之间的关系：全身性ifn
‑
a表达
‑
teae情况
[2105]
在全身性ifnα的瞬时增加与靶向流感样症状的瞬时出现和淋巴细胞的瞬时减少之间观察到正s型关系。在没有靶向流感样症状的情况下，也观察到ifnα、ip
‑
10和其他细胞因子的表达增加。这些数据如图8所示。
[2106]
在2个最高空腹剂量组中观察到ifn
‑
α水平≥100pg/ml(1.25mg剂量组的8名受试者中的3名，1.8mg剂量组的6名受试者中的2名)，这与靶向流感样ae的瞬时出现(≤2级)和淋巴细胞计数减少重叠(图8)。在给药后约24小时至48小时内观察到ifn
‑
α水平升高、流感样症状(诸如发热、肌痛和头痛)的出现和淋巴细胞计数的最低点，给药后约96小时恢复到基线。
[2107]
在一些受试者中，在没有靶向流感样症状的情况下也观察到ifnα、ip
‑
10和其他细胞因子的表达增加。
[2108]
对于出现棉絮斑(pt：视网膜渗出斑；在计划的眼底镜检查中观察到)的受试者，每个时间点的ifn
‑
α水平<100pg/ml，最大值为第二次给药后12小时的97pg/ml(8.4倍增加)。此外，受试者确实出现过类似流感的ae(即恶心和头痛)。
[2109]
15.安全性和耐受性
[2110]
不良事件的性质和频率
[2111]
单剂量
[2112]
在以下受试者中观察到至少1次ae：合并安慰剂组中3名(37.5％)受试者、0.2mg化合物4组中4名(66.7％)受试者、0.6mg化合物4组中3名(50.0％)受试者、1.8mg化合物4组中5名(83.3％)受试者、1.25mg化合物4空腹组中8名(100％)受试者和1.25mg化合物4进食组中6名(85.7％)受试者(表11)。
[2113]
表11：研究期间不良事件总结，全分析集—第1部分
[2114]
[2115][2116]
在每个剂量组最多2名受试者中观察到所有这些ae(不高于2级)，除了在4名(50.0％)受试者中观察到头痛、3名(37.5％)受试者中观察到肌痛和3名(37.5％)受试者中观察到发热(均出现在1.25mg化合物4剂量组中)以及在1.8mg化合物4剂量组中的3名(50.0％)受试者中观察到接触性皮炎。
[2117]
至少可能与治疗相关的ae包括淋巴结病、心悸、恶心、呕吐、发冷、疲劳发热、背痛、肌痛、头晕、头痛、感觉异常、咳嗽、口咽痛和高血压。总体而言，发热和头痛是最常见的治疗相关ae，分别在5名受试者中观察到，均发生在最高剂量组(1.8mg和1.25mg，空腹)(表12)。一名(16.7％)接受1.8mg化合物4的受试者出现被认为非常可能与研究药物有关的ae(1级发热和发冷)。
[2118]
表12：出现在每个治疗组至少2名受试者中的治疗相关不良事件，全分析集—第1部分
[2119]
[2120][2121]
在第1部分中未观察到3级或4级ae。在1.8mg化合物4剂量组2名(33.3％)受试者(发热、头痛和高血压)中和1.25mg化合物4空腹剂量组的1名(12.5％)受试者(发热)中观察到2级治疗相关ae。
[2122]
多剂量
[2123]
八名(100％)受试者具有至少1种ae：安慰剂组中的2名(100％)受试者和1.25mg化合物4qw空腹组的6名(100％)受试者(表13)。
[2124]
表13：研究期间不良事件总结，全分析集—第2部分
[2125]
[2126][2127]
在每个剂量组至多3名受试者中观察到所有这些ae。最常见的ae包括头痛(3名(50.0％)受试者)、鼻塞(3名(50.0％)受试者)和口咽痛(3名(50.0％)受试者)，所有这些都在积极治疗组中观察到。在安慰剂组最多1名受试者中观察到不良事件。
[2128]
五名(62.5％)受试者具有至少可能与治疗相关的ae(安慰剂组中2名(100％)受试者和接受化合物4的3名(50.0％)受试者)，包括安慰剂组中的腹痛和头痛以及积极治疗组中的以下单一事件：视网膜渗出物、恶心、干呕、关节痛、头痛、呼吸困难和皮肤干燥。在接受积极治疗的6名受试者中的1名(16.7％)受试者中观察到的干呕被认为非常可能与研究药物有关。
[2129]
值得注意的是双侧视网膜渗出斑(也称为棉絮斑)的ae，这是在接受4周单剂量1.25mg化合物4给药后在1个受试者中观察到的(在计划的眼底镜检查中)，申办方和研究人员认为其具有临床意义。
[2130]
表14：治疗相关不良事件，全分析集—第2部分
[2131][2132]
每个治疗相关ae发生在至多1名接受积极治疗的受试者中(表14)。
[2133]
在第2部分中没有观察到3级或4级ae。没有一个2级ae被认为与治疗相关。
[2134]
16.死亡、严重不良事件和其他重大不良事件
[2135]
在研究中，没有出现死亡、其他sae或至少3级的ae。在第1部分和第2部分中，1名受
试者因被认为与研究药物无关的ae而中止研究。
[2136]
单剂量
[2137]
一名受试者由于季节性过敏的ae而中止研究。受试者被分配到1.25mg化合物4剂量组。
[2138]
季节性过敏的ae在队列4中在空腹状态下服用1.25mg化合物4后17天发生，严重程度为2级。该ae于2018年6月9日开始，持续了超过18天。研究人员认为该季节性过敏与研究药物的关系存疑，并开始对其进行西替利嗪治疗。然而，研究药物被撤回(即受试者选择不转入队列6)并且受试者于2018年6月26日终止研究。该ae被认为在研究结束时没有解决。
[2139]
多剂量
[2140]
由于瘀斑ae，积极治疗组的一名受试者(1.25mg化合物4qw)中止研究。
[2141]
该受试者在空腹状态下接受第三次给药1.25mg化合物4后双前臂出现瘀斑(2018年8月27日、9月3日和9月10日进行研究药物给药)。该ae的严重程度为1级，发生在2018年9月16日。瘀斑在13天后于2018年9月29日被认为已得到解决，并且研究人员认为其与研究药物无关。在第三次给药化合物4后，该受试者停用研究药物，该受试者于2018年10月15日终止研究。
[2142]
17.其他安全性观察
[2143]
单剂量
[2144]
治疗相关发热是第1部分中最常见的流感样ae，经观察在3名受试者中为1级，2名受试者中为2级。
[2145]
多剂量
[2146]
一名受试者具有双侧视网膜渗出斑(棉絮斑)的ae，申办方和研究人员认为其具有临床意义。2018年10月3日，在4次1.25mg化合物4给药中的最后一次后2周，在计划的常规眼底镜检查中，在积极治疗组的1名(16.7％)受试者中观察到视网膜渗出斑。在检测到ae后，该受试者从研究中揭盲。该受试者没有报告高血压、血管炎或糖尿病病史。眼科医生认为视网膜渗出斑不会威胁视力，并且未检测到其他眼部异常。该ae被归类为1级，被认为很可能与研究药物有关，并在第一次观察到后6周(在后续眼科检查期间)得到解决。
[2147]
18.临床实验室测试
[2148]
单剂量
[2149]
治疗引发的分级异常的概述见表15。
[2150]
表15：每个治疗组≥2名受试者出现的治疗引发毒性的实验室安全性列表，全分析集—第1部分
[2151]
[2152][2153]
观察到三个4级治疗引发的实验室异常：安慰剂组中1名(12.5％)受试者肌酸激酶水平升高，并且2名(33.3％)服用1.8mg化合物4的受试者淋巴细胞计数低。
[2154]
总体而言，3名受试者具有至少1级的低淋巴细胞计数：1名(12.5％)受试者在空腹接受1.25mg化合物4后出现治疗引发的2级低淋巴细胞计数，并且2名(33.3％)受试者接受1.8mg化合物4后出现治疗引发的4级低淋巴细胞计数。在接近给药时(24小时内)观察到低淋巴细胞计数，并且在所有病例中均在72小时内得到解决。在1.25mg化合物4进食剂量组中没有报告低淋巴细胞计数的病例。
[2155]
观察到以下3级异常：安慰剂组1名(12.5％)受试者ast水平升高、1.8mg化合物4组1名(16.7％)受试者甘油三酯升高以及1.25mg化合物4(空腹)组1名(12.5％)受试者中ldl胆固醇水平升高。在随访期间观察到ast和ldl胆固醇3级异常(ldl胆固醇异常的受试者在筛选时也有3级异常)。在第1天(给药后8小时和12小时)观察到甘油三酯的3级增加，并在第2天改善为1级异常。
[2156]
1.25mg化合物4(空腹)组中三名(42.9％)受试者的gfr降低了2级。然而，缺乏其他剂量组的数据，因此无法得出决定性结论。
[2157]
最普遍的非分级实验室异常是vldl胆固醇升高、血比容下降、分段中性粒细胞/白细胞增加和红细胞减少。在每个治疗组最多4至5名受试者中观察到所有4种异常，其中0.2mg化合物4(空腹)组中5名(83.3％)受试者血比容水平低，安慰剂组中4名(50.0％)受试者和1.8mg化合物4(空腹)组中4名(66.7％)受试者vldl胆固醇水平高，1.8mg化合物4(空腹)组中4名(66.7％)受试者分段中性粒细胞值/白细胞值高，并且安慰剂组中4名(50.0％)受试者红细胞水平低。然而，没有发现清晰或明显的剂量效应或积极治疗与安慰剂之间清楚或明显的差异。
[2158]
观察到的治疗引发的实验室异常均未报告为ae。
[2159]
多剂量
[2160]
治疗引发的分级实验室异常的概述见表16。
[2161]
表16：治疗引发毒性的实验室安全性列表，全分析集—第2部分
[2162][2163]
观察到3级和4级肌酸激酶异常(升高)，这两者各自出现在1名(16.7％)接受1.25mg化合物4qw的受试者中。这些是在随访期间在最近的体力活动之后出现的孤立性升高。总体而言，四分之三的受试者血糖水平1级升高，但安慰剂组和积极治疗组之间没有区别。
[2164]
在每个治疗组最多2名受试者中观察到所有治疗引发的实验室安全性非分级异常，除了积极治疗组中3名(50.0％)受试者红细胞计数低和积极治疗组中4名(66.7％)受试者单核细胞/白细胞比率值高。对于其他异常，各种治疗之间没有发现清晰或明显的差异。
[2165]
观察到的治疗引发的实验室异常均未报告为ae。
[2166]
19.心电图和生命体征
[2167]
单剂量
[2168]
表17中提供了在ecg参数方面治疗引发的异常的发生率的总结。
[2169]
表17：治疗引发的最坏情况异常的ecg列表，全分析集—第1部分
[2170][2171]
bpm＝每分钟心跳次数
[2172]
a
对于一名受试者，对应的实际值为[450ms；480ms]。
[2173]
心电图异常不常见，各种治疗之间没有清晰或明显的差异。
[2174]
在以下受试者中报告了相比于基线的值得注意的qtcb值变化(增加值介于30ms至60ms之间)：安慰剂组中3名(37.5％)受试者、0.6mg化合物4组中3名(50.0％)受试者、1.8mg化合物4治疗组中1名(16.7％)受试者、1.25mg化合物4空腹组中3名(37.5％)受试者和1.25mg化合物4进食组中2名(28.6％)受试者。在以下受试者中观察到介于30ms至60ms之间的qtcf值增加：安慰剂组中1名(1.25％)受试者、1.25mg化合物4空腹组中1名(12.5％)受试者和1.25mg化合物4进食组中1名(14.3％)受试者。
[2175]
ecg异常均未报告为ae。
[2176]
表18中提供了治疗引发的生命体征异常(针对每种治疗)的发生率的总结。
[2177]
表18：治疗引发的最坏情况异常的生命体征列表；全分析集—第1部分
[2178][2179][2180]
在治疗引发的生命体征异常的发生率方面，各种治疗之间没有清晰或明显的差异。在2名受试者中观察到3级站立dbp异常：1.8mg化合物4组中1名(16.7％)受试者，1.25mg化合物4进食组中1名(14.3％)受试者。对于接受1.8mg化合物4的受试者，在随访第3周观察到3级异常。对于在进食状态下接受1.25mg化合物4的受试者，在研究药物给药后1.5小时观察到3级异常。在研究药物给药后4小时，该异常已改善至2级异常。在给药后24小时内对该受试者进行的所有后续站立dbp测量均在正常范围内。
[2181]
两名接受1.8mg化合物4的受试者在给药后约12小时发现1级体温升高。体温值超过38℃并在给药24小时后恢复到基线。这也被报告为治疗相关ae(发热)。在给药后12小时内(接近出现第一次发热)首次给予降低体温的伴随药物(扑热息痛，1g)。给予额外剂量的扑热息痛(0.5g)或布洛芬(最多400mg)，间隔至少4小时，直到发热消失。
[2182]
多剂量
[2183]
表19中提供了在ecg参数方面治疗引发的异常的发生率的总结。
[2184]
表19：治疗引发的最坏情况异常的ecg列表，全分析集—第2部分
[2185][2186]
bpm＝每分钟心跳次数
[2187]
心电图异常不常见，安慰剂和1.25mg化合物4qw之间没有清晰或明显的差异。
[2188]
ecg异常均未报告为ae。
[2189]
表20中提供了治疗引发的生命体征异常(针对每种治疗)的发生率的总结。
[2190]
表20：治疗引发的最坏情况异常的生命体征列表；全分析集—第2部分
[2191]
[2192][2193]
bpm＝每分钟心跳次数；brpm＝每分钟呼吸次数
[2194]
在治疗引发的生命体征异常的发生率方面，各种治疗之间没有清晰或明显的差异。总体而言，在5名(62.5％)受试者中观察到呼吸率1级异常，但安慰剂或积极治疗之间没有清晰区别。在3名受试者中观察到站立dbp 3级异常：安慰剂组中1名(50.0％)受试者和用1.25mg化合物4qw治疗的2名(33.3％)受试者。对于接受1.25mg化合物4qw治疗的受试者中的一名受试者，在第1周随访时的计划外测量期间观察到3级异常。对于用1.25mg化合物4治疗的另一名受试者，在第一次和第二次给药研究药物后4小时(分别为第1天和第8天)和第12天观察到站立dbp 3级异常。该受试者在筛选时已经具有2级异常，并且在除计划测量中的3次计划测量之外的所有测量中至少具有1级异常。
[2195]
在第2部分中没有观察到与体温相关的异常。
[2196]
20.体格检查
[2197]
单剂量
[2198]
在共13名受试者中观察到24个体格检查异常事件。大多数事件与皮肤有关。24个事件中有两个被认为具有临床意义，并且在接受1.8mg化合物4的同一受试者中观察到。在第4天和第5天，受试者的喉咙和颈部淋巴结出现红斑。两者都被报告为很可能与研究药物相关的1级ae。这也是出现治疗引发的4级低淋巴细胞计数的受试者之一。
[2199]
多剂量
[2200]
在共4名受试者中观察到15个体格检查异常事件。一个事件被认为具有临床意义：受试者在随访第2周时眼睛出现异常。视力障碍和视网膜上的双侧棉絮斑(首选术语：视网膜渗出斑；在计划的眼底镜检查中观察到)被报告为该受试者的1级ae，并且研究人员认为这两者分别与研究药物关联性存疑和很可能有关。
[2201]
21.结论
[2202]
在健康志愿者中，评估的0.2
‑
1.8mg化合物4的单次口服剂量通常被认为是安全且
耐受良好的。给药后24
‑
48小时内,在评估的两个最高空腹剂量水平(1.25mg剂量组中3/8受试者，1.8mg剂量组中2/6受试者)观察到流感样ae(≤2级)和淋巴细胞减少，这些症状之后又迅速恢复到基线。在空腹条件下，化合物4在评估的剂量范围内表现出与剂量成比例的药代动力学。与空腹条件下相比，与食物一起给药导致化合物4暴露量的显著减少(约17％)。在空腹条件下给予口服化合物4剂量依赖性地且瞬时地诱导血清中的ifnα和/或ip
‑
10、mcp
‑
1或il
‑
1ra和isg。靶点参与：ifnα(和ip
‑
10)绝对水平的剂量依赖性和瞬时全身诱导与流感样症状和淋巴细胞减少的剂量依赖性和瞬时出现有关。这些数据支持继续开发化合物4作为慢性hbv的潜在治疗方法。
[2203]
化合物4诱导的体外细胞因子释放的lec被确定为2nm。对于大多数测试的细胞因子和趋化因子，与猴全血细胞相比，化合物4对人全血细胞更有效。
[2204]
在hbv感染的phh中，化合物4刺激的人全血和pbmc上清液显示出有效的抗病毒活性，hbv dna、hbeag水平和细胞内hbv rna水平显著降低，hbsag略有降低，与dmso对照相比在3.3nm时带来最大下降量，hbv dna为1.5log10，hbeag为1.3log10，hbv rna为1.1log10，hbsag为0.4log10。基于这些数据，3.3nm可能被确定为体外抗hbv活性目标浓度。
[2205]
所公开的主题的范围不受本文描述的具体实施方式和实施例的限制。实际上，根据前面的描述和附图，除了所描述的那些之外，对本公开的各种修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。这种修改旨在落入所附权利要求的范围内。
[2206]
本文引用的所有参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)均通过引用整体并入本文并用于所有目的，其程度如同每个单独的参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)被具体地和个别地指出出于所有目的而通过引用整体并入。
[2207]
其他实施方案在以下权利要求内。