一种氯雷他定糖浆剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种氯雷他定糖浆剂及其制备方法。


背景技术：

2.氯雷他定，化学名称：4
‑
(8
‑
氯
‑
5,6
‑
二氢
‑
11h
‑
苯并[5,6]环庚并[1,2
‑
b]吡啶
‑
11
‑
亚基)
‑1‑
哌啶羧酸乙酯，结构式如下：
[0003][0004]
氯雷他定作为第二代抗组胺药，其抗组胺作用起效快，疗效持久，无明显中枢镇静、心脏毒副作用和其他严重不良反应，临床上被广泛用于过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的对症治疗。
[0005]
目前，供临床上使用的有氯雷他定片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂等。其中，糖浆剂对于儿童患者来说，用药的剂量比片剂、胶囊剂等更准确、更容易吞服，且带香甜的口感也让儿童患者更乐于接受，提高用药的依从性。因此，在保证疗效不变，方便儿童用药的考虑下，氯雷他定糖浆剂可为临床用药提供一个选择剂型，同时对改善我国人民用药质量，提高人民用药水平具有较好的社会效益和经济效益。
[0006]
但是，在稳定性试验中发现，现有技术中原研产品氯雷他定糖浆在贮存期内，其有关物质的含量明显增加。因此，在氯雷他定糖浆制备和贮存过程中，氯雷他定的稳定性是一个非常关键的问题。


技术实现要素：

[0007]
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种氯雷他定糖浆剂及其制备方法，本发明提供的氯雷他定糖浆剂稳定性高。
[0008]
本发明提供了一种氯雷他定糖浆剂，每1000ml所述糖浆剂中包括以下质量的组分：
[0009][0010]
优选地，所述防腐剂为苯甲酸钠。
[0011]
优选地，所述香精为桃味香精。
[0012]
优选地，所述的氯雷他定糖浆剂，每1000ml所述糖浆剂中包括以下质量的组分：
[0013][0014]
优选地，所述氯雷他定糖浆剂的ph值为2.5～3.0。
[0015]
本发明还提供了上述氯雷他定糖浆剂的制备方法，包括以下步骤：
[0016]
1)将蔗糖加入沸水中溶解，得到蔗糖溶液；
[0017]
2)将氯雷他定、丙二醇、枸橼酸和水混合后，再加入甘油，得到氯雷他定溶液；
[0018]
3)将蔗糖溶液与氯雷他定溶液混合后，再与依地酸二钠、防腐剂和香精混合，定容，得到氯雷他定糖浆。
[0019]
优选地，所述步骤1)中蔗糖溶液中蔗糖的浓度为640～990g/l。
[0020]
优选地，所述步骤2)中水的用量为氯雷他定质量的110～150倍。
[0021]
优选地，所述步骤2)中加热搅拌的温度为40～65℃。
[0022]
有益技术效果：本发明提供了一种氯雷他定糖浆剂及其制备方法，本发明提供的氯雷他定糖浆剂含有氯雷他定、丙二醇、甘油、枸橼酸、蔗糖、防腐剂、依地酸二钠、香精和水，其中依地酸二钠的浓度为0.1～1.0mg/ml，本发明通过加入依地酸二钠抑制了溶液剂型中氯雷他定的降解，有效解决了氯雷他定糖浆储存过程中稳定性问题。
具体实施方式
[0023]
本发明提供了一种氯雷他定糖浆剂，每1000ml所述糖浆剂中包括以下质量的组分：
[0024][0025]
本发明所述氯雷他定为第二代抗组胺药，其抗组胺作用起效快，疗效持久，无明显中枢镇静、心脏毒副作用和其他严重不良反应，临床上被广泛用于过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的对症治疗。
[0026]
本发明所述丙二醇和甘油为氯雷他定的溶剂。
[0027]
本发明每1000ml所述糖浆剂中包括枸橼酸9～11g，优选为10g。本发明通过加入枸橼酸调节糖浆剂的ph值。
[0028]
本发明每1000ml所述糖浆剂中包括防腐剂0.9～1.1g，优选为1g。在本发明中，所述防腐剂优选为苯甲酸钠。
[0029]
本发明每1000ml所述糖浆剂中包括蔗糖450～700g，优选为500～650g，更优选为550～600g。
[0030]
本发明每1000ml所述糖浆剂中包括香精0.5～2g，优选为1～1.5g。在本发明中，所述香精优选为桃味香精。
[0031]
在本发明中，每1000ml所述糖浆剂中包括依地酸二钠0.1～1.0g，优选为0.25～0.75。本发明所述依地酸二钠为螯合剂，螯合药液中的金属离子，可以抑制溶液剂型中氯雷他定的降解，有效解决了氯雷他定糖浆储存过程中稳定性问题。
[0032]
在本发明中，所述的氯雷他定糖浆剂每1000ml中优选包括以下质量的组分：
[0033][0034]
在本发明中，所述氯雷他定糖浆剂的ph值优选为2.5～3.0。在本发明中，当ph值低于2.5时，入口较酸、微苦；当ph值高于3.0时，氯雷他定的溶解度降低，难溶解，易析出
[0035]
本发明还提供了上述氯雷他定糖浆剂的制备方法，包括以下步骤：
[0036]
1)将蔗糖加入沸水中溶解，得到蔗糖溶液；
[0037]
2)将氯雷他定、丙二醇、枸橼酸和水混合后，再加入甘油，得到氯雷他定溶液；
[0038]
3)将蔗糖溶液与氯雷他定溶液混合后，再与依地酸二钠、防腐剂和香精混合，定容，得到氯雷他定糖浆。
[0039]
本发明将蔗糖加入沸水中溶解，得到蔗糖溶液。
[0040]
在本发明中，所述蔗糖溶液中蔗糖的浓度优选为640～990g/l，更优选为780～920g/l，最优选为850g/l。
[0041]
本发明将氯雷他定、丙二醇、枸橼酸和水混合后，再加入甘油，得到氯雷他定溶液。
[0042]
在本发明中，所述水的用量为氯雷他定质量的110～150倍，更优选为120～140倍；在本发明中，所述混合的方法优选为加热搅拌混合，所述加热搅拌的温度为40～65℃，更优选为45～50℃。
[0043]
得到蔗糖溶液和氯雷他定溶液后，本发明将蔗糖溶液与氯雷他定溶液混合后，再与依地酸二钠、防腐剂和香精混合，定容，得到氯雷他定糖浆。
[0044]
在本发明中，所述定容的温度优选为小于35℃。本发明对混合的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的混合方法，使混合物种各原料混合均匀即可。
[0045]
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
[0046]
实施例1
[0047]
表1每1000ml氯雷他定糖浆剂中各原料的用量
[0048]
名称配方用量作用氯雷他定1g主成分丙二醇100g溶剂甘油100g溶剂枸橼酸9.7gph调节剂苯甲酸钠1g防腐剂
蔗糖600g矫味剂香精1g香精依地酸二钠0.25g螯合剂水至1000ml溶剂
[0049]
制备方法：
[0050]
1)取一容器，加入325ml水，加热煮沸后，加入600g蔗糖，继续加热并搅拌至煮沸，保温搅拌使溶解，降温备用，得蔗糖浓度为840～860g/l的蔗糖溶液；
[0051]
2)在另一容器中，加入氯雷他定1g、丙二醇100g、枸橼酸9.7g和水110ml，加热搅拌使溶解，加入100g甘油混匀，得到氯雷他定溶液；
[0052]
3)将糖浆边搅拌边转移至氯雷他定溶液中，搅拌均匀，加入苯甲酸钠1g、依地酸二钠0.25g和香精1g搅拌使溶解，冷却至35℃以下，定容至1000ml，混匀，灌装即得氯雷他定糖浆。所得氯雷他定糖浆的ph值为2.75。
[0053]
实施例2
[0054]
表2每1000ml氯雷他定糖浆剂中各原料的用量
[0055]
名称配方用量作用氯雷他定1g主成分丙二醇100g溶剂甘油100g溶剂枸橼酸9.7gph调节剂苯甲酸钠1g防腐剂蔗糖600g矫味剂香精1g香精依地酸二钠0.1g螯合剂水至1000ml溶剂
[0056]
制备方法：步骤3)中依地酸二钠的加入量为0.1g，其余与实施例1中的制备方法完全相同。所得氯雷他定糖浆的ph值为2.75。
[0057]
实施例3
[0058]
表3每1000ml氯雷他定糖浆剂中各原料的用量
[0059]
[0060][0061]
制备方法：步骤3)中依地酸二钠的加入量为0.5g，其余与实施例1中的制备方法完全相同。所得氯雷他定糖浆的ph值为2.75。
[0062]
实施例4
[0063]
表4每1000ml氯雷他定糖浆剂中各原料的用量
[0064]
名称配方用量作用氯雷他定1g主成分丙二醇100g溶剂甘油100g溶剂枸橼酸9.7gph调节剂苯甲酸钠1g防腐剂蔗糖600g矫味剂香精1g香精依地酸二钠0.75g螯合剂水至1000ml溶剂
[0065]
制备方法：步骤3)中依地酸二钠的加入量为0.75g，其余与实施例1中的制备方法完全相同。所得氯雷他定糖浆的ph值为2.75。
[0066]
实施例5
[0067]
表5每1000ml氯雷他定糖浆剂中各原料的用量
[0068][0069][0070]
制备方法：步骤3)中依地酸二钠的加入量为1g，其余与实施例1中的制备方法完全相同。所得氯雷他定糖浆的ph值为2.75。
[0071]
对比例1
[0072]
表6每1000ml氯雷他定糖浆剂中各原料的用量
[0073]
名称配方用量作用氯雷他定1g主成分丙二醇100g溶剂甘油100g溶剂枸橼酸9.7gph调节剂苯甲酸钠1g防腐剂蔗糖600g矫味剂香精1g香精水至1000ml溶剂
[0074]
制备方法：步骤3)中不加入依地酸二钠，其余与实施例1中的制备方法完全相同。所得氯雷他定糖浆的ph值为2.75。
[0075]
取实施例1～实施例5中氯雷他定糖浆样品，置50℃的环境中，分别于第3、6、9、12、16周取出，考察有关物质的变化。结果如下表：
[0076]
表7不同依地酸二钠浓度的氯雷他定糖浆样品中有关物质变化
[0077]
[0078]
[0079][0080]
由表7可知，含有依地酸二钠的样品均能有效的抑制氯雷他定的降解，0.25mg/ml是依地酸二钠最合理的浓度，0.10mg/ml、0.50mg/nl、0.75mg/nl、1.00mg/ml是依地酸二钠较合理的浓度。
[0081]
按照实施例1中的配方及制备方法制备3批氯雷他定糖浆，记为200401、200402和200403。分别在上市包装条件下，置于稳定性试验箱中，试验条件为40℃
±
2℃/75％
±
5％rh，在0，1，2，3，6月时取样，用高效液相色谱仪对有关物质进行测定，详见下表：
[0082]
表8 0.25mg/ml依地酸二钠浓度的氯雷他定糖浆稳定性试验杂质检出情况
[0083][0084]
将上述3批氯雷他定糖浆分别在上市包装条件下，置于稳定性试验箱中，试验条件为30℃
±
2℃/65％
±
5％rh，在0，3，6，9，12月时取样，用高效高效液相色谱仪对有关物质进行测定，详见下表：
[0085]
表9 0.25mg/ml依地酸二钠浓度的氯雷他定糖浆稳定性试验杂质检出情况
[0086][0087]
对批号为s020933的市售产品氯雷他定糖浆进行稳定性试验，用高效液相色谱仪对有关物质进行测定，详见下表：
[0088]
表10氯雷他定糖浆稳定性试验杂质检出情况
[0089][0090][0091]
有表8、表9和表10的稳定性试验结果显示，本发明中按照最合理的配方配制的氯
雷他定糖浆质量稳定，且呈现良好的贮存稳定性，质量明显优于原研产品氯雷他定糖浆。
[0092]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。