一种可持续荧光显影的组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种介入治疗领域的荧光显影剂组合物，具体而言，涉及一种可持续荧光显影的用于介入治疗的混合溶液组合物及其制备方法。


背景技术：

2.脉管类或囊肿类疾病如脑血管畸形、硬脑膜动静脉瘘、头面部血管畸形、内脏血管畸形、各种静脉畸形、肝囊肿、肾囊肿、卵巢囊肿等，发病率高，治疗困难，主要有外科手术治疗，介入治疗等。随着医学技术，特别是复合手术技术的发展，上述疾病治疗有了新的突破，可以采用介入和外科手术联合的治疗方法。介入方法是临床上对于脉管类或囊肿类等疾病最为有效的治疗方法，应用硬化剂血管内注射祛除病变血管的硬化治疗技术，已有多年历史。治疗时，需注射血管硬化剂使得管腔内形成血栓。脉管类或囊肿类等疾病经过如此反复几次注射血管硬化剂后就能达到治愈目的。荧光显影技术在外科手术中能帮助更便捷的探到病变位置，了解病变的范围，从而更好的达到手术的效果，保障手术的安全。目前荧光显影技术的缺陷在于，不能持续显影，如果确实必须则需要不断重复注射荧光显影剂。如果能配置一种可持续荧光显影的混合溶液，则可以实现长时间为外科手术带来荧光指导，从而使手术难度降低，安全性提高。


技术实现要素：

3.本发明的主要目的在于提供一种可持续固定荧光显影的显影剂组合物，以解决现有技术中的问题。
4.为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种可持续固定并荧光显影的显影剂组合物，其特征在于，所述显影剂组合物包含血管硬化剂和显影剂，所述血管硬化剂为乙醇。
5.根据本发明的一个优选实施方案，本发明所述组合物中的血管硬化剂乙醇在所述组合物中的体积占比为75％以上；更优选的，乙醇在所述组合物中的体积占比为80％以上；更进一步优选的，乙醇在所述组合物中的体积占比为85％以上；最优选的，乙醇在所述组合物中的体积占比为90％以上(如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％)。
6.所述药物组合物中，所述乙醇可为本领域常规所用，例如药用注射级乙醇。
7.根据本发明的一个优选实施方案，本发明所述组合物中的显影剂为吲哚菁绿。
8.在本发明的进一步优选实施方案中，本发明所述显影剂在所述组合物中的浓度为2.5
‑
125μg/ml；更优选的，所述显影剂在所述组合物中的浓度为10
‑
100μg/ml；更进一步优选的，所述显影剂在所述组合物中的浓度为20
‑
50μg/ml(如25μg/ml、30μg/ml、35μg/ml、40μg/ml、45μg/ml)。
9.在本发明的进一步优选实施方案中，所述显影剂组合物中还包括其它溶剂，如水；进一步优选的，所述其它溶剂为注射用水。此处所述作为溶剂的水只要满足药典的规定，符合用药标准即可，如注射用水。
10.本发明的目的还包括提供所述显影剂组合物在制备治疗脉管类或囊肿类疾病的药物中的用途。
11.在本发明的进一步优选实施方案中，所述脉管类或囊肿类疾病包括脑血管畸形、硬脑膜动静脉瘘、头面部血管畸形、内脏血管畸形、各种静脉畸形、肝囊肿、肾囊肿、卵巢囊肿等。
12.本发明的进一步目的还包括提供一种治疗脉管类或囊肿类疾病的方法，包括向有治疗需求的患者施用本发明所述的显影剂组合物。
13.本发明所述的显影剂组合物优选以溶液形式如液体制剂的形式使用；更优选的，本发明所述的显影剂组合物为注射剂。
14.本发明的另一个目的还包括提供一种可持续固定并荧光显影的显影剂组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：将显影剂与血管硬化剂乙醇混合即得。
15.在本发明的进一步优选实施方案中，所述乙醇为无水乙醇，在显影剂组合物中的体积占比为75％以上；更优选的，乙醇在所述混合溶液中的体积占比为80％以上；更进一步优选的，乙醇在所述混合溶液中的体积占比为85％以上；最优选的，乙醇在所述混合溶液中的体积占比为90％以上(如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％)。
16.在本发明的进一步优选实施方案中，所述制备方法还包括先将显影剂制备为显影剂溶液，然后再与血管硬化剂乙醇混合获得所述显影剂组合物。
17.在本发明的进一步优选实施方案中，所述显影剂溶液为显影剂的水溶液；进一步优选的，所述显影剂溶液为显影剂的注射用水溶液。
18.根据本发明的一个优选实施方案，所述制备方法中的显影剂为吲哚菁绿。
19.在本发明的进一步优选实施方案中，所述方法中显影剂在所述显影剂组合物中的浓度为2.5
‑
125μg/ml；更优选的，所述显影剂在所述组合物中的浓度为10
‑
100μg/ml；更进一步优选的，所述显影剂在所述组合物中的浓度为20
‑
50μg/ml(如25μg/ml、30μg/ml、35μg/ml、40μg/ml、45μg/ml)。
20.本发明所述药物组合物中的乙醇为本领域常规所用无水乙醇，例如药用注射级无水乙醇。
21.应用本发明的技术方案，取得了如下有益效果：
22.1、显影剂(尤其是吲哚菁绿)在近红外光谱范围内具有较强吸收和荧光特性，并且毒性小，但是，由于显影剂(尤其是吲哚菁绿)在体内代谢较快，并且注入体内后可立刻与血浆蛋白结合，迅速随血液循环分布于全身血管内，因此其可视性能在生物医学成像领域中具有一过性，和不可固定性；乙醇具有良好的血管硬化作用，但过多使用后会出现组织肿胀、疼痛、局部组织坏死等严重并发症，少量使用又达不到预期治疗效果。本发明结合了显影剂(尤其是吲哚菁绿)与乙醇的优点，使得治疗部位稳定显影，取得了良好的可视性。
23.2、基于治疗部位的良好可视性，可以根据不同的疾病及其疾病的程度来选择产品用量，尤其是可以精确控制血管硬化剂的使用剂量，从而取得最佳的治疗效果。
24.3、经过实验研究，乙醇与显影剂(尤其是吲哚菁绿)可互溶，并且两者混合后不发生任何化学反应，不影响彼此的功能作用。本发明组合物在加速稳定性及长期稳定性实验中稳定性良好，可长期贮存。
25.4、本发明所述的显影剂组合物制备方法简便易操作，便于工业化生产及使用。
具体实施方式
26.需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
27.以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本发明所要求保护的范围。本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
28.实施例1
29.一种显影剂溶液，其中含有吲哚菁绿125μg/ml，溶液中乙醇的体积占比为99％，溶液中余量为水。
30.该溶液使用12.5mg/ml的吲哚菁绿水溶液无水乙醇配制而成，其中吲哚菁绿水溶液为吲哚菁绿溶解在灭菌注射用水中配制而成，溶液为澄明淡绿色溶液。配制时，吲哚菁绿水溶液与无水乙醇的体积占比分别为1％、99％。
31.实施例2
32.一种显影剂溶液，其中含有吲哚菁绿125μg/ml，溶液中乙醇的体积占比为95％，溶液中余量为水。
33.该溶液使用2.5mg/ml的吲哚菁绿水溶液与无水乙醇配制而成，其中吲哚菁绿水溶液为吲哚菁绿溶解在灭菌注射用水中配制而成，溶液为澄明淡绿色溶液。配制时，吲哚菁绿水溶液与无水乙醇的体积占比分别为5％、95％。
34.实施例3
35.一种显影剂溶液，其中含有吲哚菁绿125μg/ml，溶液中乙醇的体积占比为90％，溶液中余量为水。
36.该溶液使用1.25mg/ml的吲哚菁绿水溶液与无水乙醇配制而成，其中吲哚菁绿水溶液为吲哚菁绿溶解在灭菌注射用水中配制而成，溶液为澄明淡绿色溶液。配制时，吲哚菁绿水溶液与无水乙醇的体积占比分别为10％、90％。
37.实施例4
38.一种显影剂溶液，其中含有吲哚菁绿125μg/ml，溶液中乙醇的体积占比为85％，溶液中余量为水。
39.该溶液使用0.83mg/ml的吲哚菁绿水溶液与无水乙醇配制而成，其中吲哚菁绿水溶液为吲哚菁绿溶解在灭菌注射用水中配制而成，溶液为澄明淡绿色溶液。配制时，吲哚菁绿水溶液与无水乙醇的体积占比分别为15％、85％。
40.实施例5
41.一种显影剂溶液，其中含有吲哚菁绿125μg/ml，溶液中乙醇的体积占比为80％，溶液中余量为水。
42.该溶液使用0.625mg/ml的吲哚菁绿水溶液与无水乙醇配制而成，其中吲哚菁绿水溶液为吲哚菁绿溶解在灭菌注射用水中配制而成，溶液为澄明淡绿色溶液。配制时，吲哚菁绿水溶液与无水乙醇的体积占比分别为20％、80％。
43.实施例6
44.一种显影剂溶液，其中含有吲哚菁绿125μg/ml，溶液中乙醇的体积占比为75％，溶液中余量为水。
45.该溶液使用0.5mg/ml的吲哚菁绿水溶液与无水乙醇配制而成，其中吲哚菁绿水溶液为吲哚菁绿溶解在灭菌注射用水中配制而成，溶液为澄明淡绿色溶液。配制时，吲哚菁绿水溶液与无水乙醇的体积占比分别为25％、75％。
46.实施例7
47.一种显影剂溶液，其中含有吲哚菁绿125μg/ml，溶液中乙醇的体积占比为50％，溶液中余量为水。
48.该溶液使用0.25mg/ml的吲哚菁绿水溶液与无水乙醇配制而成，其中吲哚菁绿水溶液为吲哚菁绿溶解在灭菌注射用水中配制而成，溶液为澄明淡绿色溶液。配制时，吲哚菁绿水溶液与无水乙醇的体积占比分别为50％、50％。
49.实施例8
50.使用实施例1
‑
7相同的方法，以吲哚菁绿灭菌注射用水溶液与无水乙醇配制得到实施例8
‑
49，产品中的吲哚菁绿含量、乙醇体积比及产品性状如下所示。
51.52.[0053][0054]
对照例1
[0055]
一种显影剂溶液，其中含有吲哚菁绿50μg/ml，溶液余量为水。将吲哚菁绿溶解在灭菌注射用水中即得。
[0056]
对照例2
‑4[0057]
按照对照例1相同方法制备吲哚菁绿灭菌注射用水溶液，吲哚菁绿含量如下所示。
[0058][0059]
效果例
[0060]
大鼠体内显影试验
[0061]
试验方法：sd大鼠24只(雄性，250
‑
280g，购自斯贝福(北京)生物技术有限公司)，麻醉后显露下腔静脉，顺血流方向穿刺下腔静脉，注射不同配比浓度的混合溶液0.1ml，观察下腔静脉荧光显影情况。其中“－”表示无荧光显影，“√”表示有荧光显影。
[0062]
试验结果：从下表1可见，本发明荧光显影组合物可长时间持续保持荧光显影。
[0063]
表1不同实施例产品荧光显影持续情况
[0064]
[0065]
[0066][0067]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。