用于将产品电穿孔到眼睛中的针插入装置的制作方法

1.本发明涉及一种用于将针插入眼睛内的插入装置，尤其涉及一种用于将产品注射眼睫状肌的电穿孔装置的插入电极针。


背景技术：

2.wo 2016/166172公开了一种用于将产品注射到眼睫状肌中的电穿孔装置。该装置能够将电极针精确且稳定地定位到所述眼睛中。
3.然而，每根针大致与眼睛表面相切地插入。因此，当针撞击该表面时，针的冲击可能会导致眼睛旋转，从而阻碍针的插入。
4.众所周知，夹具可以保持眼睛。然而，它们体积庞大并且需要额外的操作者。
5.需要一种有助于插入针而没有上述缺点的解决方案。
6.本发明的一个目的是满足这种需要。


技术实现要素：

7.为此，本发明提出一种装置，优选为电穿孔装置，其包括：
8.‑
支撑件，包括支撑件基部，限定
9.‑
球面形基部接触表面，其沿着半径在10到15毫米之间的虚拟球面延伸，以匹配眼睛的外表面，以及
10.‑
圆形边缘，其在一边缘平面中延伸，具有轴线x和大于5毫米且小于8毫米的半径，以匹配眼角膜缘；
11.‑
第一针和第二针，分别具有第一尖端和第二尖端，并且可经由第一中间穿刺位置和第二中间穿刺位置在支撑件上在
12.‑
第一拔出位置和第二拔出位置，在该两个位置上第一针和第二针分别处于所述虚拟球面之外，与
13.‑
第一插入位置和第二插入位置，在该两个位置上第一针和第二针分别最大程度地插入虚拟球面中，
14.之间移动，在该第一中间穿刺位置和第二中间穿刺位置上第一针和第二针分别沿第一插入轴线和第二插入轴线延伸，并且第一尖端和第二尖端分别第一插入点和第二插入点上，该第一插入点和第二插入点分别属于虚拟球面的第一半球面和第二半球面，该第一半球面和第二半球面被包括轴线x并且包括处于边缘长度中间的中心点的平面或“边缘的中间径向平面”分开。
15.在本发明的第一方面，第一针和第二针可在支撑件上移动，从而在从第一拔出位置和第二拔出位置开始并在第一插入位置和第二插入位置处结束的插入操作期间，第一针和第二针当它们到达第一中间穿刺位置和第二中间穿刺位置时朝向边缘的中间径向平面压迫或“挤压”虚拟球面。
16.优选地，边缘的中间径向平面与第一插入轴线和第二插入轴线中的任一个之间的
角θ大于10
°
，优选大于20
°
，优选大于30
°
，优选大于40
°
，优选大于50
°
，和/或小于170
°
，优选小于160
°
，优选小于150
°
，优选小于140
°
，优选小于130
°
，优选小于120
°
，优选小于110
°
。
17.在本发明的第二方面，边缘的中间径向平面与第一插入轴线和第二插入轴线中的任一个之间的角大于70
°
且小于110
°
。当第一针和第二针是如图1至图6所示那样的直的时，该实施例特别有利。
18.无论本发明的哪方面，当球面形接触表面在眼睛的外表面上延伸时，第一尖端和第二尖端都会在它们被推压到眼睛的外表面上时压迫眼睛。
19.正如在下面的描述中将变得清楚的那样，压迫作用有利地限制了眼睛在插入第一针和第二针期间旋转的风险。此外，压迫眼睛可以与尖端插入眼睛内同时进行，以便可以由单个操作者实现压迫和插入操作。
20.根据本发明第二方面的装置还可以具有以下可选和优选特征中的一个或多个：
21.‑
边缘的中间径向平面与第一针的插入轴线，优选任何第一针和/或第二针的插入轴线，优选任何第二针的插入轴线之间的角大于70
°
、80
°
或85
°
和/或小于110
°
、100
°
或95
°
，优选大约90
°
，第一针和第二针优选对准；
22.‑
边缘平面与第一针，优选任何第一针和/或第二针，优选任何第二针之间的角小于20
°
，优选小于10
°
，优选小于5
°
；
23.‑
该装置包括第一弹性构件和/或第二弹性构件，其被布置成分别作用在第一针和/或第二针上，以分别将第一针和/或第二针朝向第一拔出位置和/或第二拔出位置移动；
24.‑
该装置包括第一弹性构件和第二弹性构件，该第一弹性构件和第二弹性构件被配置为分别对第一针和第二针大致施加相同的力，所述力大于1牛顿且小于10牛顿；
25.‑
当所有第一针和第二针都处于插入位置时，第一针与第二针交错，和/或优选在虚拟球面内交错，第一针大致沿着第二针的大体长度延伸，反之亦然，或者
26.替代地，当第一针和第二针都处于插入位置时，第一针的第一尖端与第二针的第二尖端之间的距离小于1毫米，优选小于0.5毫米。
27.‑
该装置是电穿孔装置并且包括发电器、电连接到发电器的第一端子并包括所述第一针和第二针的侵入电极，该支撑件还包括连接到发电器的第二端子并且限定沿虚拟球面延伸的板电极接触表面的板电极；
28.‑
该装置包括：多根第一针，优选在第一针平面中延伸，优选彼此平行延伸；和/或多根第二针，优选在第二针平面中延伸，优选彼此平行延伸，所有第一针和第二针优选在公共针平面中延伸，优选彼此平行延伸；
29.‑
第一针平面和/或第二针平面和/或公共针平面限定为
30.‑
与边缘的中间径向平面的角大于70
°
、80
°
或85
°
和/或小于110
°
、100
°
或95
°
，优选大约90
°
，和/或
31.‑
与边缘平面的角大于40
°
且小于80
°
；
32.‑
该装置包括
33.‑
电穿孔发生器，其包括具有不同极性的第一端子和第二端子，
34.‑
侵入电极，其电连接到第一端子并包括所述第一针和第二针，
35.‑
板电极，其固定在支撑件上，连接到第二端子，并且限定沿着虚拟球面延伸的板电极接触表面，该板电极接触表面的尺寸优选使得板电极接触表面大致在大体“板电极平
面”中延伸。
36.‑
第一针平面和/或第二针平面和/或公共针平面大致平行于板电极平面；
37.‑
板电极在一个平面内延伸并且第一针平面和/或第二针平面和/或公共针平面大致平行于板电极的平面；
38.‑
当所有第一针和第二针都处于它们的插入位置时，即在所述针完全插入的配置中，针和板电极平面之间的距离在2.0和1.3毫米之间，优选在1.8和1.5毫米之间，优选在1.7和1.6毫米之间，并且优选地无论考虑到板电极的哪个点都大致恒定；
39.‑
边缘与板电极接触表面的任意一点的距离大于2毫米且小于6毫米；
40.‑
该装置包括注射针，支撑件基部包括引导件，该引导件适合于引导注射针在收回位置和注射位置之间的滑动，在该收回位置和注射位置上该注射针的尖端分别位于虚拟球面的外部和内部。
41.‑
优选地，在注射位置上，注射针在虚拟球面内延伸的那部分在公共针平面和板电极平面之间的一平面中，优选地在中间平面中延伸；优选平行于第一针和第二针；
42.‑
当板电极延伸至与眼睛的外表面接触，边缘在眼角膜缘上延伸，注射针完全插入(注射位置)时，注射针的喷射孔在眼睫状肌中打开；
43.‑
第一针和第二针分别固定到第一梳状件基部和第二梳状件基部，其在第一针和第二针的插入位置上相对于边缘的中间径向平面大致对称；
44.‑
在第一针和第二针的插入位置(即完全插入配置或“插入位置”)上，当沿着垂直于板电极平面的观察方向观察所述装置时，每根针似乎穿过大体板电极接触表面。
45.本发明的不同方面的特征可以组合。特别地，根据本发明第二方面的装置的可选特征可以应用于根据本发明第一方面的装置。
46.根据本发明的第一方面或第二方面的装置还可以具有以下可选和优选特征中的一个或几个：
47.‑
该装置包括第一梳状件基部和第二梳状件基部，第一针和第二针分别刚性固定在该第一梳状件基部和第二梳状件基部上；
48.‑
该装置包括分别支撑第一针和第二针(或第一梳状件基部和第二梳状件基部)的第一臂和第二臂，该第二臂围绕一轴线可旋转地安装在第一臂上，或者该第一臂和第二臂围绕不同的相应轴线可旋转地安装在支撑件基部上，或者第一臂和第二臂被安装成在支撑件基部上平移，优选地沿一公共方向平移；
49.‑
该装置包括分别弹性地刺向第一拔出位置和第二拔出位置的弹簧，该弹簧例如作用在第一梳状件基部和第二梳状件基部上；
50.‑
该装置包括同步机构，以在所述插入操作期间使第一针和第二针的移动同步，特别是使第一针和第二针分别刚性地固定在的第一梳状件基部和第二梳状件基部的移动同步；
51.‑
该同步机构包括连接器，其具有第一分支和第二分支，其与第一梳状件基部和第二梳状件基部机械联接，第一针和第二针分别刚性地固定在第一梳状件基部和第二梳状件基部上。
52.‑
第一分支和第二分支限定第一销和第二销，其分别滑动地安装在由第一梳状件基部和第二梳状件基部限定的第一导轨和第二导轨中，或
53.‑
该第一梳状件基部和第二梳状件基部通过弹性接头连接，而该第一分支和第二分支分别滑动地安装在第一梳状件基部和第二梳状件基部上，以便抵抗弹性接头的作用而推压所述第一梳状件基部和第二梳状件基部；
54.‑
第一梳状件基部和第二梳状件基部与弹性接头一起构成片簧；
55.‑
该装置包括可停用锁定器，以将同步机构至少锁定在拔出配置和/或插入配置中，在该拔出配置下第一针和第二针处于第一拔出位置和第二拔出位置上，而在该插入配置下第一针和第二针处于第一插入位置和第二插入位置上；
56.‑
该装置包括致动器，该致动器被配置为供操作者作用于同步机构，以便同时移动第一针和第二针；
57.‑
该装置包括限定多个预定位置的驱动机构，在插入操作期间第一针和第二针可以固定在这些预定位置。
58.在一个实施例中，第一针和/或第二针是弯曲的，优选以便沿着公共圆延伸，这在第一针和第二针被布置成在所述插入操作期间在支撑件上旋转、优选围绕接近或包含所述圆的中心的公共旋转轴线旋转时是特别有利的。优选地，所述公共旋转轴线与所述圆的中心之间的距离小于5毫米，优选小于3毫米，优选小于2毫米，优选小于1毫米。
59.优选地，在弯曲的第一针的插入位置上，所述第一针的面向板电极的任意点与板电极之间的距离大于0.8毫米，优选大于0.9毫米，优选大于1.0毫米，和/或小于2.0毫米，优选小于1.9毫米，优选小于1.8毫米，优选小于1.7毫米。
60.优选地，在任何弯曲的第一针的插入位置上，所述第一针的面向板电极的任意点与板电极之间的距离大于0.8毫米，优选大于0.9毫米，优选大于1.0毫米，和/或小于2.0毫米，优选小于1.9毫米，优选小于1.8毫米，优选小于1.7毫米。
61.优选地，在任何弯曲的第二针的插入位置上，所述第二针的面向板电极的任意点与板电极之间的距离大于0.8毫米，优选大于0.9毫米，优选大于1.0毫米，和/或小于2.0毫米，优选小于1.9毫米，优选小于1.8毫米，优选小于1.7毫米。
62.优选地，在第一针的插入位置上，所述第一针的面向板电极的任意点与板电极之间的距离大致恒定。特别地，在一个实施例中，第一针是弯曲的并且板电极是弯曲的，使得所述第一针的面向板电极的任意点与板电极之间的距离大致恒定。特别地，板电极可以是凸面的，即具有在虚拟球面之外的曲率中心。
63.定义
[0064]“压迫力”对应于当所述针从拔出位置移动到插入位置并在刺入所述表面之前推压所述表面时由针施加在眼睛表面上的力。
[0065]
针的“插入点”是在穿刺位置上，所述针沿其延伸的插入轴线与承载接触表面的虚拟球面相交的点。
[0066]
两根针在同一轴线上延伸时“对准”。
[0067]“半球面的象限”是指该半球面表面通过以沿该半球面的主轴线相交的两个垂直平面切割所获得的四分之一。
[0068]
在第一针和第二针的第一插入位置和第二插入位置上，该装置处于“插入配置”或“完全插入配置”。在第一针和第二针的第一拔出位置和第二拔出位置上，该装置处于“拔出配置”。
[0069]“第一”与“第二”，或“上”与“下”，或“右手”与“左手”用于区分对应的要素，但不构成对本发明的限制。
[0070]
在本说明书中，除非另有说明，否则“包括”不涉及排他性。
附图说明
[0071]
通过阅读以下非限制性详细说明并检查非限制性附图，本发明的其他特征和优点将变得清楚，在附图中：
[0072]
图1示意性地示出了根据本发明的装置；
[0073]
图2示出了根据本发明的与眼睛接触的装置的示例的透视图；
[0074]
图3以正视图示出了根据本发明的装置的示例；
[0075]
图4表示了该装置处于拔出位置的两个梳状件；
[0076]
图5a和5b表示了装置处于插入位置的两个例子中的两个梳状件；
[0077]
图6表示了根据本发明的两个电极和一个发生器；
[0078]
图7以正视图示意性地示出了具有处于穿刺位置的根据本发明的装置的眼睛；
[0079]
图8
‑
11和14
‑
17示意性地示出了根据本发明的具有同步机构的示例性装置；
[0080]
图12和13示意性地示出了根据本发明的具有驱动机构的示例性装置；
[0081]
图18至21示意性地示出了根据本发明的具有相对基部的示例性装置；
[0082]
图22示意性地示出了根据本发明的具有凸板电极的示例性装置；
[0083]
图23示意性地以工作位置(上图)、侧视图(中图)和透视图(下图)示出了电极的不同实施例(a至d)。注射针仅表示在上图中。
[0084]
在附图中，相同的附图标记用于指示相同或相似的要素。
具体实施方式
[0085]
根据本发明的装置特别适用于电穿孔。在该应用中，它优选包括被配置用于药物组合物的电穿孔的发电器2、支撑件4以及沿着滑动方向δ6可移动的第一梳状件6a和第二梳状件6b。
[0086]
第一梳状件6a和第二梳状件分别包括第一电极针8a和第二电极针8b。所有电极针电连接到发电器2的第一端子9a。它们一起限定了一侵入电极。
[0087]
支撑件4包括支撑件基部10和固定在支撑件基部上并电连接到发电器的第二端子9b的板电极12，该第二端子的极性与第一端子的极性相反。
[0088]
因此，发电器适合于使板电极和侵入电极不同地极化，以便产生能够进行电穿孔的电场。
[0089]
支撑件
[0090]
支撑件基部
[0091]
支撑件基部10优选为聚合材料。它优选是不导电的材料。它优选由透明材料制成，以便用户更好地观察。
[0092]
支撑件基部限定了球面形基部接触表面18，其沿着具有曲率半径r在10毫米和15毫米之间，优选在11毫米和14毫米之间，优选在12毫米和13毫米之间，并且优选是大约12.5毫米的虚拟球面s延伸。虚拟球面s对应于眼睛o的外表面，使得在工作配置中，基部接触表
面可以支承在该外表面上。
[0093]
因此大大提高了支撑件在眼睛上的稳定性。
[0094]
为了进一步提高支撑件在眼睛上的稳定性，球面形基部接触表面18优选支承一个、优选若干个从所述表面突出并被设计成限制支撑件在眼睛上滑动的尖刺。该支撑件优选包括多于2个、多于5个、多于10个、多于20个尖刺。所述尖刺的高度优选大于0.1毫米和/或小于0.5毫米或小于0.3毫米。
[0095]
优选地，基部接触表面18具有大于50平方毫米、优选大于100平方毫米、优选大于120平方毫米、优选大于140平方毫米、优选大于150平方毫米、优选大于160平方毫米和/或小于200平方毫米、优选小于180平方毫米的表面积。优选地，基部接触表面18不延伸超过半球面的一个象限。
[0096]
从正面看，接触表面18可以具有大致平行六面体的轮廓，例如矩形轮廓，或大致梯形的轮廓。
[0097]
优选地，支撑件基部10限定圆形边缘20，该圆形边缘20部分地限定接触表面18的界限，并且在边缘平面p
20
中延伸。
[0098]
边缘20具有圆弧的形状c
20
，其轴线x和半径r
20
大于5毫米，优选大于5.5毫米，优选大于5.8毫米，并且小于8.0毫米，优选小于7.0毫米，优选小于7.5毫米，优选小于6.0毫米。这种边缘具有大致对应于眼角膜缘的形状。它可以被放置为与该角膜缘接触，以便部分地环绕所述角膜缘。
[0099]
当边缘20被设计成支承在眼角膜缘上时，支撑件的稳定性大大提高。
[0100]
优选地，边缘横向延伸超过大于45
°
、优选大于60
°
、优选大于80
°
、优选大于100
°
、优选大于120
°
、优选大于130
°
、优选大于135
°
，和/或小于180
°
、优选小于170
°
、优选小于160
°
、优选小于150
°
、优选小于140
°
的象限角α
20
(见图2)。
[0101]
支撑件基部优选地可以包括将被抓握在例如一只手的拇指和食指之间的支撑件把柄。然而，优选地，可选地在梳状件上提供支撑件把柄。
[0102]
板电极
[0103]
板电极12固定在支撑件基部10上。它限定了板电极接触表面24，该接触表面24打算在工作位置下支承在眼睛的外表面上。因此，它优选地沿着虚拟球面s延伸，例如如图8所示。
[0104]
板电极接触表面的表面积优选大于3平方毫米，大于4平方毫米，大于5平方毫米，大于6平方毫米，大于8平方毫米，大于10平方毫米，大于11平方毫米，大于12平方毫米，大于15平方毫米，大于17平方毫米，和/或小于90平方毫米，小于60平方毫米，小于30平方毫米，小于20平方毫米。
[0105]
优选地，板电极接触表面24不延伸超过半球面的一个象限。优选地，它围绕边缘的轴线x(见图1)在一象限角α
24
内延伸，该角小于90
°
，优选小于60
°
，优选小于50
°
，优选小于45
°
，优选小于35
°
，优选小于30
°
，和/或优选大于10
°
，优选大于15
°
，优选大于20
°
。
[0106]
在正视图中，板电极接触表面优选具有大致矩形形状。
[0107]
曲率半径r相对于板电极接触表面的表面积较大，使得板电极接触表面大致在大体板电极平面p
24
中延伸。
[0108]
优选地，边缘20和板电极接触表面24的任意点之间的距离大于2毫米，优选大于
2.5毫米，优选大于3毫米，优选大于3.5毫米，优选大于4.0毫米，和/或小于6毫米，优选小于5毫米，优选小于4.5毫米。
[0109]
板电极12可以是部分覆盖支撑件基部的导电层。优选地，它与支撑件基部不是一体的，即是最初独立于支撑件基部然后安装到支撑件基部上的部件。
[0110]
梳状件
[0111]
第一梳状件6a和第二梳状件6b非常相似或相同，并且以相同方式或以非常相似方式组装在支撑件上，因此在下文中仅详细描述第一梳状件及其布置。
[0112]
第二梳状件的附图标记与第一梳状件的附图标记相同，但索引为“b”而不是“a”。
[0113]
第一梳状件6a包括
[0114]
‑
第一梳状件基部30a，
[0115]
‑
直线第一电极针8a，其固定在第一梳状件基部30a上；
[0116]
‑
优选地，第一引导杆32a，其固定在第一梳状件基部30a上，以及
[0117]
‑
优选地，第一弹性构件，例如螺旋弹簧34a或片簧，被配置成迫使第一电极针朝向它们的拔出位置。
[0118]
优选地，所有的第一电极针具有相同的结构。
[0119]
优选地，第一电极针的直径，优选地任何第一电极针的直径小于0.5毫米，优选小于0.4毫米，优选小于0.35毫米。如在优选实施例中那样，当电极针大致与眼睛表面相切地插入到眼睛中时，该特性是特别有利的。出于同样的原因，第一电极针，优选任何第一电极针的第一尖端36a优选被倾斜。
[0120]
第一梳状件可以包括一个或多个，优选三个、四个或五个，优选四个，优选平行的，优选共面的，并且优选直线的第一电极针8a。两个相邻平行的第一电极针8a的轴线之间的距离优选大于0.5毫米，优选大于0.6毫米，优选大于0.7毫米，优选大于0.8毫米，和/或小于5毫米，优选小于3毫米，优选小于1.5毫米，优选小于1.2毫米，优选小于1.0毫米，优选小于0.9毫米。
[0121]
优选地，第一电极针8a在第一针平面p8中延伸，该第一针平面p8与边缘20的边缘平面p0限定大于40
°
、大于45
°
、优选大于50
°
和/或小于80
°
、优选小于70
°
、优选小于60
°
、优选小于55
°
的角。
[0122]
第一针平面p8优选地大致垂直于边缘的中间径向平面pm
20
(图1中的90
°
角θ)，即包括轴线x并且包括边缘的中间长度处的点的平面。换句话说，第一电极针是共面的并且优选每个都大致平行于边缘的平面p
20
延伸。
[0123]
优选地，每根第一电极针大致平行于板电极12延伸。第一针平面p8与板电极平面p
24
之间的角优选小于20
°
，优选小于15
°
，优选小于10
°
或小于5
°
。第一针平面p8优选大致平行于板电极平面p
24
。
[0124]
这两个平面之间的距离δ优选在2.0和1.3毫米之间，优选在1.8和1.5毫米之间，优选在1.7和1.0毫米之间，优选为大约1.65毫米。
[0125]
每根第一电极针8a通过第一引导杆32a在支撑件基部10的引导件中的滑动而在极限(即由基台限制)第一插入位置和第一拔出位置之间移动和引导，该第一插入位置和第一拔出位置分别在虚拟球面s内突出和不突出。
[0126]
优选地，在第一插入位置，任何第一电极针与眼睛的外表面限定小于40
°
、优选小
于25
°
、优选小于10
°
的角ω。因此，第一电极针大致切向地刺入眼睛。
[0127]
优选地，第一电极针的长度被确定为使得在插入位置上，在前视图中，即当垂直于第一针平面p8观察时，第一电极针8a看起来大致完全穿过板电极接触表面(即大致从板电极接触表面的一侧延伸到相对侧)。
[0128]
优选地，第一电极针的长度大于4毫米，优选大于6毫米，优选大于8毫米，优选大于10毫米，优选大于11毫米，和/或小于15毫米，优选小于14毫米，优选小于13毫米。
[0129]
优选地，第一梳状件6a包括第一梳状件把柄38a，该第一梳状件把柄38a大致平行于边缘的中间径向平面并且优选地大致垂直于第一针平面p8延伸，使得操作者可以将第一梳状件6a推向支撑件而不会受病人鼻子干扰。
[0130]
优选地，使第一梳状件抵抗弹簧34a移动所需的力大于1牛顿，优选大于4牛顿，和/或小于20牛顿，优选小于10牛顿。有利地，当操作者操纵装置时，弹簧34a限制了伤害的风险。
[0131]
第二梳状件与第一梳状件相似，并且优选大致相同。优选地，第二梳状件基部被配置成使得在第一针和第二针的插入位置上，其相对于边缘的中间径向平面与第一梳状件基部大致对称。
[0132]
第二电极针在平行于第一针平面、优选与第一针平面相同的第二针平面中延伸。为了避免第一电极针和第二电极针之间的碰撞，它们各自的轴线必须偏离。优选地，它们彼此交错，即在针平面中，第一电极针与第二针交替，如图5a所示。
[0133]
优选地，如图1所示，第二梳状件6b包括第二梳状件把柄38b，其优选平行于第一梳状件把柄38a。两个梳状件朝向支撑件的会聚，即梳状件被推向支撑件的移动变得更容易并且可以用单手实现。
[0134]
根据本发明，两个梳状件可相对于支撑件滑动，使得在板电极接触表面24支承在眼睛的外表面上的穿刺位置上，边缘20支承在眼角膜缘上，而第一电极针和第二电极针的尖端支承在眼睛的外表面上，当第一梳状件和第二梳状件同时被推向支撑件4时，所述第一尖端和第二尖端可以压迫眼睛。
[0135]
在穿刺位置上，第一电极针和第二电极针沿着第一插入轴线δ
8a
和第二插入轴线δ
8a
延伸，并在虚拟球面s上支撑在第一插入点m
8a
和第二插入点m
8b
上。
[0136]
第一电极针的所有第一尖端36a沿第一压迫轴线δ
36a
一起施加作用在第一压迫点m
36a
上的第一压迫力f
36a
。
[0137]
第二电极针的所有第二尖端36b沿第二压迫轴线δ
36b
一起施加作用在第二压迫点m
36b
上的第二压迫力f
36b
。
[0138]
第一压迫轴线δ
36a
和第二压迫轴线δ
36b
大致平行于第一插入轴线和第二插入轴线。
[0139]
垂直于第一压迫轴线和第二压迫轴线的平面之间的角优选小于40
°
，优选小于20
°
，优选小于10
°
，优选小于5
°
。第一压迫轴线和第二压迫轴线优选平行。优选地，第一压迫轴线和第二压迫轴线之间的距离小于5毫米，优选小于3毫米，优选小于1毫米。优选地，第一压迫轴线和第二压迫轴线对准。
[0140]
由此，大大降低了眼睛在插入电极针期间旋转的风险。
[0141]
注射针
[0142]
优选地，该装置包括注射针42。注射针可以特别地具有在pct/ep2016/058138、wo2009/122030或us12/921,979中公开的注射针的一种或几种特征，这些公开文献通过引用并入本文。其优选通常包括具有喷射孔的喷射通道。
[0143]
注射针优选不是第一电极针或第二电极针。
[0144]
它由支撑件基部10在收回位置和注射位置之间引导。注射位置优选是基台位置，其限定成使得喷射孔处于第一针平面p8和板电极平面p
24
之间，优选在这些平面之间的中间长度处，优选以便大致面向板电极接触表面的中心。在注射针的注射位置上，注射针优选平行于电极针延伸。
[0145]
优选地，注射针被配置成使得当板电极延伸成与眼睛的外表面接触并且边缘在眼角膜缘上延伸并且注射针完全插入时，注射针在眼睫状肌中打开。
[0146]
药物组合物
[0147]
特别地，注射的产品可以是通过引用并入本文的wo/2006/123248中描述的任何药物组合物，特别是治疗目的核酸，优选脱氧核糖核酸(dna)分子(cdna、gdna、合成dna、人工dna、重组dna等)或核糖核酸(rna)分子(mrna、trna、rnai、rnasi、催化rna、反义rna、病毒rna等)。在一个实施例中，该组合物包含一个环状dna片段。
[0148]
在一个特别优选的实施例中，多核苷酸是双链环状dna，例如质粒，编码具有生物活性的产品。优选的生物活性剂包括但不限于wo/2006/123248中公开的生物活性多肽或蛋白质。
[0149]
在另一个特定的实施例中，本发明的电穿孔装置特别适用于进行基因置换。因此，核酸可编码用于活性蛋白质，以置换在靶组织中天然表达的缺陷蛋白质。通常，可以被置换的缺陷基因包括但不限于导致wo/2006/123248中公开的疾病的基因。
[0150]
试剂盒
[0151]
根据本发明，设想了试剂盒。这种试剂盒包括根据本发明的装置和药物组合物，以及可选的使用说明。
[0152]
药物组合物优选选自上文所述的药物组合物。
[0153]
在试剂盒内，组件可以单独包装或包含。
[0154]
说明可以是书面、视频或音频形式，可以包含在纸上、电子媒体上，甚至可以作为对其他来源(例如网站或参考手册)的引用。
[0155]
也可以在试剂盒中提供其他组件，如赋形剂、载体、其他药物或佐剂、活性物质或组合物的给药说明以及给药或注射装置的说明。
[0156]
方法
[0157]
本发明的方法可用于治疗受试者的眼睛疾病，药物组合物优选选自上文所述的药物组合物。
[0158]
为了使用根据本发明的电穿孔装置，操作者可以通过以下步骤进行：
[0159]
首先，操作者将填充有药物组合物的储液器联接到注射针，并将第一电极(所有电极针8a和8b)和第二电极(板电极12)电连接到发电器2的第一端子和第二端子。
[0160]
最初，第一电极针和第二电极针处于第一拔出位置和第二拔出位置并且优选部分地处于支撑件基部10内。弹簧34a和34b的刚度被确定为使得第一电极针和第二电极针都保持在拔出位置，特别是当操作者通过把柄38a和38b操纵装置时尤其如此。
[0161]
为了定位该装置，操作者将边缘20放置在眼睛o的角膜缘上。边缘20放置在角膜边缘以及球面形板电极接触表面24支承在巩膜上保证了装置良好的稳定性和非常精确的定位。在本具体应用中，稳定性非常重要，因为不仅电极针8a和8b和/或注射针42之间的角，而且与球面形板电极接触表面之间的角在插入点处都非常低，即针几乎与该表面相切地插入，这使得插入非常困难。
[0162]
然后，操作者分别抵抗第一弹簧34a和第二弹簧34b的作用而将第一梳状件6a和第二梳状件6b推向彼此，直到穿刺配置，其中电极针处于它们各自的穿刺位置，它们各自的尖端接触眼睛的外表面。
[0163]
在穿刺配置中，如果操作者继续朝着彼此推压第一梳状件6a和第二梳状件6b，则他对眼睛施加压迫。这种压迫是由第一电极针的作用而产生的，它是沿着第一压迫轴线δ
36a
作用在第一压迫点m
36a
上的第一压迫力，而第二电极针的反作用作为第二压迫力沿着第二压迫轴线δ
36b
作用在第二压迫点m
36b
上。
[0164]
弹簧刚度被确定成使得第一电极针和第二电极针的尖端在它们中的任何一个刺入眼睛之前与眼睛的外表面接触。优选地，第一弹簧34a施加在第一梳状件6a上的力与第二弹簧34b施加在第二梳状件6b上的力相同，使得第一电极针和第二电极针的尖端大致同时接触与眼睛的外表面。因此在穿刺位置上，它们压迫所述表面，这有效地防止了眼睛相对于支撑件基部10的任何旋转。
[0165]
然后，操作者继续朝着彼此推压第一梳状件6a和第二梳状件6b，直到电极针刺入眼睛的外表面。
[0166]
引导杆32a和32b可滑动地安装在支撑件基部10上以引导电极针的移动，直到它们到达各自的插入位置。
[0167]
然后，第一电极针和第二电极针一起限定一网格，该网格大致平行于板电极接触表面24一直沿着板电极接触表面24的长度延伸。
[0168]
优选地，第一电极针和第二电极针是交错的，如图5a、23b或23d所示。
[0169]
替代地，在它们各自的插入位置上，第一电极针和第二电极针不交错，而是彼此相邻，如图5b、23a或23c所示。第一电极针的尖端(或“第一尖端”)与第二电极针的尖端(或“第二尖端”)之间的距离优选小于2毫米、1毫米、小于0.5毫米、优选小于0.2毫米。第一电极针的第一尖端可以面向第二电极针的第二尖端(如图5b和23c所示)，也可以不面向第二电极针的第二尖端(如图23c所示)。
[0170]
然后，操作者将注射针插入对应的插入引导件中，直到对应的注射位置。电极针的先前插入使得在注射针插入期间支撑件的位置非常稳定。
[0171]
在一个实施例中，注射针在电极针的网格前面，优选在网格中心前面包括针止动件，以确定喷射孔在睫状肌中打开的注射位置。
[0172]
然后，操作者可以注射组合物。
[0173]
然后，该装置处于工作配置中，操作者借助于发电器以在注射区内产生促进电穿孔的电场的方式发送合适的电信号，例如合适的电脉冲。
[0174]
在特定实施例中，施加由一个或多个电脉冲构成的电场，如pct/ep2016/058138中所述。
[0175]
当产品的电穿孔完成后，操作者将电极和发生器断开。
[0176]
现在很清楚，根据本发明的装置允许
[0177]
‑
在将针插入眼睛中时限制甚至抑制眼睛的任何旋转；
[0178]
‑
单个操作者干预；
[0179]
‑
精确和稳定定位电极；
[0180]
‑
在侵入电极刺入眼睛期间精确引导侵入电极；
[0181]
‑
相对于角膜缘精确注射到眼睛中；
[0182]
‑
产生有效的均匀大电场。
[0183]
当然，本发明不限于通过说明方式提供的所描述和示出的实施例。
[0184]
特别地，可以组合各种实施例。
[0185]
此外，pct/ep2016/058138中公开的装置的任何特征都可以应用于根据本发明的装置，除非与本发明不兼容。
[0186]
而且，操控部件不限于上文描述的梳状件把柄38a。
[0187]
此外，该装置优选包括同步机构50，以同步第一梳状件基部和第二梳状件基部分别从第一拔出位置和第二拔出位置到第一插入位置和第二插入位置的移动。优选地，同步机构50还同步第一梳状件基部和第二梳状件基部分别从第一插入位置和第二插入位置到第一拔出位置和第二拔出位置的移动。
[0188]
优选地，第一梳状件基部和第二梳状件基部围绕公共轴线y可旋转地安装在支撑件基部上，并且该装置包括同步联动装置以机械地连接第一梳状件基部和第二梳状件基部的移动。
[0189]
同步联动装置优选包括连接器54，优选为刚性连接器，其配置成同时在第一梳状件基部和第二梳状件基部上滑动，优选分别在第一梳状件基部和第二梳状件基部的第一导轨56和第二导轨56上滑动(图8、9)，或者在第一梳状件基部和第二梳状件基部的第一表面571和第二表面572的外侧上滑动(图10、11)。
[0190]
连接器54优选地具有“y”形。特别地，连接器54的第一分支和第二分支可以限定在第一梳状件和第二梳状件的第一导轨56和第二导轨56中滑动的第一销58和第二销58(图8)。
[0191]
特别地，图8的装置包括支撑件基部10、可滑动且弹性地安装在支撑件基部10上的按钮60、具有“y”形的刚性地固定到按钮60的连接器54，并且包括第一销58和第二销58，这些销与第一梳状件基部和第二梳状件基部配合，使得按钮60的滑动移动分别与第一梳状件基部和第二梳状件基部在第一插入位置和第二插入位置与第一拔出位置和第二拔出位置之间的移动相耦合。
[0192]
更准确地说，第一梳状件基部和第二梳状件基部围绕公共轴线y可旋转地安装在支撑件基部上，并为连接器54的第一分支和第二分支(即形成倒“v”的分支)的第一销58和第二销58限定第一导轨56和第二导轨56。因而，杆54沿其轴线z相对于支撑件基部10的平移被转换成第一梳状件基部和第二梳状件基部的同步旋转移动。
[0193]
该装置可以包括分别支撑第一梳状件基部和第二梳状件基部的第一臂611和第二臂612，相对于第一臂引导第二臂的移动。优选地，第二臂围绕轴线w可旋转地安装在第一臂上，两个臂特别像一把剪刀，如图14所示。
[0194]
第一臂和第二臂的移动可以彼此独立。特别地，第一臂和第二臂可以围绕各自不
同的轴线w1和w2可旋转地安装在支撑件基部上，如图15所示。
[0195]
替代地，第一臂和第二臂可安装在支撑件基部上，以沿公共方向(图16和17中的水平方向)相对于支撑件基部优选地平移移动，如图16和17所示。
[0196]
优选地，第一电极针和第二电极针为圆形的，即沿圆c延伸(见图11)。轴线y优选与所述圆的中心相交。弯曲电极针的插入轴线为电极针在插入点处的局部方向。因此，当轴线y与所述圆心相交时，第一电极针和第二电极针的插入轴线在插入操作期间不会发生变化，从而使得第一电极针和第二电极针的刺入对患者的伤害很小。
[0197]
操作者可以如图9的示例那样直接作用在梳状件基部上(参见箭头)，和/或该装置优选包括致动器60以控制同步机构(例如图8或9)或直接作用于第一梳状件基部和第二梳状件基部(图14至17)。致动器60可以是例如按钮或滑块。
[0198]
优选地，该装置包括弹簧62，以便分别朝着第一拔出位置和第二拔出位置自动移动第一电极针和第二电极针。因此，弹簧的作用与操作者在梳状件基部上直接或通过致动器插入第一电极针和第二电极针的任何作用相反。
[0199]
弹簧62可以插入同步机构和支撑件基部之间，例如在致动器60和支撑件基部10之间(图8)，或者在第一梳状件基部和第二梳状件基部之间。
[0200]
在图11的实施例中，弹簧62是连接第一梳状件基部和第二梳状件基部的弹性接头62'。第一梳状件基部和第二梳状件基部和弹性接头可以是片簧。
[0201]
在优选实施例中，该装置包括可停用锁定器64以锁定同步机构，优选地是致动器60或连接器54，或更一般地在一种配置下(优选至少在拔出配置和/或插入配置下)为第一电极针和第二电极针。
[0202]
在图9的实施例中，当操作者拉动拉片65时，锁定器64被启用，从而迫使连接器54的准星67穿过基部支撑件的开口69。
[0203]
在优选实施例中，该装置包括驱动机构66以在电极针插入眼睛期间控制电极针的插入深度。
[0204]
图12图示了包括棘轮68的驱动机构66的示例，棘轮68配置成与连接器54的齿70协作从而将所述连接器锁定在预定位置上。预定位置的数量，即棘轮齿的数量，优选大于2、5或10和/或小于1000、500、100或50。连接器58可以通过按压按钮60而解锁，操作者可通过支撑件基部10的开口74接近按钮60(参见图12上的垂直箭头)。开口74允许连接器58相对于支撑件基部10平移，以改变连接器的位置(见图12上的水平箭头)。
[0205]
图13图示了包括齿条76的驱动机构66的示例，齿条76形成在连接器54上并且由第一小齿轮78的齿驱动平移。在图13的实施例中，第二小齿轮80与第一小齿轮78和致动器60(即拇指轮)机械联接，操作者可通过支撑件基部10的开口74接触到致动器60。当操作者转动致动器60进而转动第二小齿轮80(见图13上的箭头)时，连接器54平移。
[0206]
进一步改进
[0207]
进一步改进的概述
[0208]
根据进一步的改进，本发明还涉及一种装置，包括：
[0209]
‑
支撑件，包括支撑件基部，限定
[0210]
‑
球面形基部接触表面，其沿着半径在10到15毫米之间的虚拟球面延伸，以匹配眼睛的外表面，以及
[0211]
‑
圆形边缘，其在一边缘平面中延伸，具有轴线x和大于5毫米且小于8毫米的半径，以匹配眼角膜缘；
[0212]
‑
第一针，其具有第一尖端并且可经由第一中间穿刺位置在支撑件上在以下两者之间移动
[0213]
‑
第一拔出位置，在该第一拔出位置上第一针处于所述虚拟球面之外，与
[0214]
‑
第一插入位置，在该第一插入位置上第一针最大程度地插入虚拟球面中，
[0215]
在该第一中间穿刺位置上第一尖端位于属于虚拟球面的第一半球面的第一插入点上，
[0216]
所述装置包括一相对基部，其限定沿虚拟球面的第二半球面延伸的相对接触表面，第一半球面和第二半球面被边缘的中间径向平面分开，
[0217]
第一针可在支撑件上移动，以便在从第一拔出位置开始并在第一插入位置处结束的插入操作期间，第一针和相对接触表面当第一针到达第一中间穿刺位置时朝向边缘的中间径向平面压迫或“挤压”虚拟球面。
[0218]
根据进一步改进的装置还可以具有以下可选和优选特征中的一个或多个：
[0219]
‑
相对接触表面包括一个点，该点相对于边缘的中间径向平面与第一针的插入点对称；
[0220]
‑
相对接触表面包括处于虚拟球面与第一插入轴线之间的交叉处的点，第一针沿着第一插入轴线在第一插入点处在第一中间穿刺位置处局部地延伸；
[0221]
‑
相对接触表面支承至少一个从所述相对接触表面突出并配置成限制支撑件在眼睛上滑动的尖刺，所述尖刺具有优选大于0.1毫米且小于0.5毫米的高度；
[0222]
‑
相对基部可在支撑件基部上移动，优选可旋转地安装在支撑件基部上，或者相对于支撑件基部固定，相对基部可能是支撑件基部的一部分；
[0223]
‑
该装置包括多根第一针，优选至少三根第一针，优选固定在公共的第一梳状件基部上，优选在公共的第一针平面中彼此平行地延伸，以便在第一插入位置上大致平行于由固定在支撑件基部上的板电极限定并沿虚拟球面延伸的板电极接触表面延伸；
[0224]
‑
该装置包括同步机构，以在插入操作期间使第一针和相对基部的移动同步。
[0225]
该装置还可以包括本发明的其他实施例的一个或几个特征。
[0226]
进一步改进的详细描述
[0227]
本发明的基础是在电极针插入操作期间对眼睛进行“压迫”，以将支撑件固定和稳定在眼睛上。如上所述，根据本发明的优选实施例，第一梳状件和第二梳状件用于压迫。
[0228]
在一个替代实施例中，该装置的所有电极针都由第一梳状件基部支承，第二梳状件由相对基部代替，以对抗第一电极针对眼睛的作用，即对抗对这个作用的反作用。
[0229]
如图18
‑
20的实施例中那样，相对基部至少在插入操作期间可以相对于支撑件固定。
[0230]
图18中说明了这种替代实施例的示例。该实施例类似于图8的实施例，但第二梳状件由相对基部90代替。没有第二电极针。
[0231]
与第二针不直接或间接相关的所有先前描述的特征可应用于该替代实施例。
[0232]
相对基部90限定相对接触表面92，该相对接触表面包括点m
92
，该点m
92
相对于边缘pm
20
的中间径向平面与至少一根第一电极针的插入点m
8a
对称。
[0233]
优选地，该装置包括多个平行的第一电极针，固定在公共的第一梳状件基部上。优选地，第一电极针被布置成在第一插入位置上优选大致平行于板电极在面向板电极12的平面中延伸，例如，如图19所示。
[0234]
沿着垂直于第一电极针在第一插入位置下的大体平面p8(第一针平面)的方向d，相对接触表面92优选延伸超过插入点m
8a
，优选地延伸超过第一电极针的任何插入点(见图19)。优选地，所述插入点与相对接触表面92的末端93之间沿所述方向d的距离d
93
大于1毫米，优选大于2毫米，优选大于3毫米，和/或小于10毫米，优选小于5毫米。
[0235]
相对接触表面92优选是支撑件的球面形基部接触表面18的一部分并且沿着半径r在10和15毫米之间的虚拟球面s延伸以匹配眼睛的外表面。
[0236]
相对接触表面92可以具有光滑到任何粗糙度的表面，优选采用相对于眼睛表面没有侵蚀性的材料，例如采用由硅树脂、海绵、特别是合成海绵的聚合物制成的材料，聚酯，聚原酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯或任何其他柔性医疗级聚合物。优选地，它支承一个、优选地几个尖刺94，这些尖刺从所述表面突出并且被设计成限制支撑件在眼睛上的滑动(图19)。相对接触表面92优选包括多于2个、多于5个、多于10个、多于20个和/或少于1000、500或100个尖刺94。所述尖刺的高度优选大于0.1毫米和/或小于0.5毫米或小于0.3毫米。
[0237]
图20图示了在眼睛o上的工作位置上具有相对接触表面92的装置的示例实施例。
[0238]
当支撑件基部10保持在操作者的眼睛上并且操作者将第一梳状件6a推向边缘pm
20
的中间径向平面时，即当第一梳状件和支撑件基部被压向彼此时(见如图20中所示的大垂直箭头)，相对接触表面92在眼睛上提供至少部分对抗力以反作用于由第一针施加的力。
[0239]
如图21的实施例中那样，相对基部至少在插入操作期间可以相对于支撑件基部移动。
[0240]
该实施例还说明了第一电极针和相对基部的移动可以如何与类似于先前描述的机构的同步机构同步，以在插入操作期间同步第一电极针和第二电极针的移动。
[0241]
在一个实施例中，该装置包括所述相对基部，但还包括第二电极针，其特别地可以在相对基部上在第二拔出位置和插入位置之间移动。
[0242]
所有先前描述的特征也可能适用于该最后一个实施例。
[0243]
当然，本发明不限于通过说明方式提供的所描述和示出的实施例。
[0244]
特别地，可以组合各种实施例。
[0245]
对于本发明的任何实施例，
[0246]
‑
垂直于x轴线的平面，与
[0247]
‑
垂直于第一针在第一插入位置下的大体方向的平面之间的角优选大于70
°
且小于110
°
，优选大于80
°
且小于100
°
。
[0248]
对于本发明的任何实施例，
[0249]
‑
包含轴线x并垂直于边缘的中间径向平面的平面，与
[0250]
‑
第一针的局部方向，优选任何第一针在第一中间穿刺位置上在所述第一针的第一插入点处的局部方向，和/或第一针在第一插入位置上的大体方向之间的角小于45
°
，优选小于30
°
，优选小于20
°
，优选小于10
°
，优选小于5
°
，优选大约0
°
。
[0251]
当板电极12沿着球面形虚拟球面s延伸(图8)时，它与眼睛的表面相匹配，使得与眼睛的接触均匀且舒适，从而受伤的风险有限。
[0252]
但是，板电极12不一定沿着球面形虚拟球面延伸。特别地，有利的是，当第一针和/或第二针分别处于第一插入位置和第二插入位置时，其平行于第一针和/或第二针延伸，即使得板电极与第一针和/或第二针中当针处于第一插入位置和第二插入位置时面向板电极的那些部分之间的距离是恒定的。第一针和/或第二针当处于第一插入位置和第二插入位置上时面向板电极的区域由图8和22中的垂直虚线l
12
界定。
[0253]
有利地，改进了由第一针和/或第二针制成的侵入电极与板电极之间的电场的均匀性。
[0254]
具体地，在一个实施例中，第一针和/或第二针在它们处于第一插入位置和第二插入位置上时在一公共平面中延伸，并且板电极在平行于第一针和/或第二针的平面中延伸。
[0255]
在一个实施例中，当第一针和/或第二针处于第一插入位置和第二插入位置时(见图22或图23d)，第一针和/或第二针沿着一公共球面c
14
延伸，并且板电极12沿着球面c
12
延伸，该球面c
12
具有与公共球面c
14
相同的中心。因此，在该实施例中，板电极12是凸的。它在虚拟球面s内以例如大于0.1毫米、0.2毫米或0.5毫米的距离突出。第一针和/或第二针与板电极12之间的距离δ是恒定的并且是球面c
14
和c
12
的半径之间的差。