阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制系统及方法与流程

1.本发明属于脑影像遗传结构绘制领域，尤其涉及一种阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制系统及方法。


背景技术：

2.本部分的陈述仅仅是提供了与本发明相关的背景技术信息，不必然构成在先技术。
3.磁共振影像为探讨人脑不对称性及其遗传机制提供了技术手段。近年来，研究者逐渐意识到脑连接模式的刻画对于认识阿尔茨海默病(alzheimer's disease，ad)患者半脑不对称性的重要性，并基于人脑结构及功能的宏观连接图谱，从宏观环路的角度上深入窥探ad患者脑连接模式的左右半球差异，从而为理解大脑偏侧化提供新的角度。
4.现阶段基于磁共振影像的ad患者半脑不对称的遗传研究，主要聚焦于大脑灰质区域的结构表型(皮质体积、皮层厚度、表面积等)，忽略了基因对脑连接特征的影响，而且对ad患者半脑不对称的遗传研究方法较单一，未从多维度对ad患者半脑连接不对称性进行遗传分析，因此，缺乏从脑连接不对称性角度对阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构的完整绘制，从而阻碍了探索ad患者脑连接的异常不对称性的基因起源及形成机制。


技术实现要素：

5.为了解决上述背景技术中存在的技术问题，本发明提供了一种阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制系统及方法，其绘制出阿尔兹海默病半脑不对称的完整的遗传结构。
6.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
7.本发明的第一个方面提供一种阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制系统，其包括：
8.不对称脑连接提取模块，其用于基于被试的多模态磁共振影像中的半脑功能连接及半脑白质连接，提取异常不对称性的脑连接；
9.遗传数据处理模块，其用于获取被试的全基因组测序数据并对单核苷酸多态性进行质量控制；
10.异常遗传效应确定模块，其用于基于异常不对称性的脑连接及质量控制后的全基因组测序数据，估计左右半球内连接的遗传度的半球差异、不对称系数的遗传度及左右半脑连接的遗传相关性，确定ad患者异常的遗传效应；
11.遗传结构绘制模块，其用于基于ad患者异常的遗传效应及质量控制后的全基因组测序数据，将估计的异常遗传度和异常遗传相关模式投影到连接脑区，并对每个脑区的遗传度求平均，进而绘制出大脑异常不对称性的遗传结构。
12.进一步地，所述多模态磁共振影像包括smri图像、fmri图像和dmri图像。
13.进一步地，在所述不对称脑连接提取模块中，采用不对称系数来度量脑连接不对
称性程度。
14.进一步地，在所述不对称脑连接提取模块中，利用多重比较校正，提取异常不对称性的脑连接。
15.进一步地，在异常遗传效应确定模块中，以提取的ad患者异常偏侧化的脑连接作为目标参数，结合筛选入组的全基因组数据，利用遗传关系矩阵和双变量基因约束最大似然模型，对全基因组数据所解释的异常脑连接不对称性的遗传比例及遗传因素对左右半脑连接的影响程度进行估计，计算出ad患者脑连接不对称性的异常遗传度和遗传相关性。
16.进一步地，所述阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制系统还包括：
17.多态性基因位点图谱绘制模块，其用于基于绘制的大脑异常不对称性的遗传结构，对异常遗传效应的脑连接进行全基因组关联分析，绘制出与ad患者大脑异常不对称性相关的多态性基因位点图谱。
18.本发明的第二个方面提供了一种阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制方法，其包括：
19.基于被试的多模态磁共振影像中的半脑功能连接及半脑白质连接，提取异常不对称性的脑连接；
20.获取被试的全基因组测序数据并对单核苷酸多态性进行质量控制；
21.基于异常不对称性的脑连接及质量控制后的全基因组测序数据，估计左右半球内连接的遗传度的半球差异、不对称系数的遗传度及左右半脑连接的遗传相关性，确定ad患者异常的遗传效应；
22.基于ad患者异常的遗传效应及质量控制后的全基因组测序数据，将估计的异常遗传度及异常遗传相关模式投影到连接脑区，并对每个脑区的遗传度求平均，进而绘制出大脑异常不对称性的遗传结构。
23.进一步地，所述阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制方法还包括：
24.基于绘制的大脑异常不对称性的遗传结构，对异常遗传效应的脑连接进行全基因组关联分析，绘制出与ad患者大脑异常不对称性相关的多态性基因位点图谱。
25.本发明的第三个方面提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该程序被处理器执行时实现如上述所述的阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制方法中的步骤。
26.本发明的第四个方面提供了一种计算机设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述程序时实现如上述所述的阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制方法中的步骤。
27.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
28.本发明基于异常不对称性的脑连接及质量控制后的全基因组测序数据，估计左右半球内连接的遗传度的半球差异、不对称系数的遗传度及左右半脑连接的遗传相关性，确定出ad患者半脑不对称的异常遗传效应，并基于该异常遗传效应及质量控制后的全基因组测序数据，将估计的异常遗传度和遗传相关模式投影到连接脑区，并对每个脑区的遗传度求平均，进而绘制出大脑异常不对称性的遗传结构；本发明基于ad患者脑连接信息，能够更全面地揭示ad半脑异常差异的遗传机制，进而为临床中将异常不对称性作为疾病的神经影像标记物提供直接的遗传依据，进而从宏观环路的层面窥探人脑结构组织模式及功能机
制；另一方面，本发明结合遗传度、全基因组关联分析及遗传相关性等分析方法，全面探究ad患者脑连接异常不对称性的基因起源，从而更有效地提供该疾病的影像标记物，具有重要的临床价值。
29.本发明附加方面的优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
30.构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
31.图1是本发明实施例的阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制系统结构框图；
32.图2是本发明实施例的阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制原理图。
具体实施方式
33.下面结合附图与实施例对本发明作进一步说明。
34.应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
35.需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
36.实施例一
37.参照图1，本实施例提供了一种阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制系统，其包括：
38.(1)不对称脑连接提取模块，其用于基于被试的多模态磁共振影像中的半脑功能连接及半脑白质连接，提取异常不对称性的脑连接。
39.在具体实施中，被试来源于阿尔茨海默症神经影像学倡议(adni)等国际公开数据库。多模态磁共振影像包括被试的smri图像、fmri图像和dmri图像。
40.在一个或多个实施例中，阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制系统，还包括：
41.影像预处理模块，其用于预处理被试的多模态磁共振影像。
42.其中，smri图像的预处理流程包括：
43.手动调整所有smri的原点到前联合点、图像分割，获取灰质、白质及脑脊液。
44.dmri图像的预处理流程包括：
45.dmri涡流校正、epi失真校正、头动及梯度方向校正等基本预处理及纤维束骨架的弥散统计分析，最终得到左右半脑白质纤维的各向异性分数(fa)、平均弥散系数(md)等弥散参数指标。
46.fmri图像的预处理流程包括：
47.去时间点、头动及时间层矫正、空间标准化及平滑滤波。
48.在半脑连接构建模块中，首先对脑区进行定义：
49.采用基于连接的对称bna246模板，将左右灰质半球分割成123个脑区，将个体结构加权图像归一化到mni(montreal neurological institute，根据一系列正常人脑的磁共振图像而建立的坐标系统)空间，并将个体的结构图像与个体fa图像线性对齐，最后取上述两步的逆变换应用于mni空间中的模板。再进一步提取半脑白质连接，基于分割结构图像获得的解剖学先验信息，采用纤维方向分布的二阶积分算法(ifod2)进行全脑白质纤维追踪，进而构建出全脑白质连接特征。最后基于通过计算脑区的bold信号的皮尔斯相关性，得到半脑功能连接。
50.需要注意的是，为确保两个半球脑连接的可比性，半脑连接的提取局限于所有受试者共同存在且两半球共有的脑连接。
51.在所述不对称脑连接提取模块中，利用bonferroni的多重比较校正，提取异常不对称性的脑连接。其中，bonferroni校正：如果在同一数据集上同时检验n个独立的假设，那么用于每一假设的统计显著水平，应为仅检验一个假设时的显著水平的1/n。
52.在具体实施中，在所述不对称脑连接提取模块中，采用不对称系数来度量脑连接不对称性程度。
53.采用通用的不对称系数ai＝(l
‑
r)/(l r)来度量脑连接不对称性，l和r分别代表左、右半球脑连接参数，从而实现对半脑连接不对称性程度的量化。进一步基于不对称性信息，利用多重比较校正，对ad及正常对照人群中存在不对称性显著差异的脑连接进行统计，提取ad患者异常偏侧化的脑连接，作为后续遗传分析的目标连接参数。
54.(2)遗传数据处理模块，其用于获取被试的全基因组测序数据并对单核苷酸多态性进行质量控制。
55.在遗传数据处理模块中，基于阿尔茨海默症神经影像学倡议(adni)所提供的全基因组数据，对snp(全基因组测序数据)进行质量控制，主要包括：剔除最小等位基因频率<0.01，基因分型率<90％且未通过哈迪
‑
温伯格检验(p>1
×
10
‑7)的snp，并滤除插补信息分数<0.8的snp。
56.(3)异常遗传效应确定模块，其用于基于异常不对称性的脑连接及质量控制后的全基因组测序数据，估计左右半球内连接的遗传度的半球差异、不对称系数的遗传度及左右半脑连接的遗传相关性，确定ad患者的异常遗传效应。
57.以提取的ad患者异常偏侧化的脑连接作为目标参数，结合筛选入组的snp，利用遗传关系矩阵，对snp所解释的异常脑连接不对称性的遗传比例进行估计，即计算出ad患者和正常对照组目标连接不对称性系数的遗传度，构建出脑连接不对称系数的遗传加权网络，即以不对称系数的遗传度作为脑连接权重的网络，并进行组间比较；
58.另外，基于ad患者及正常对照人群两组的左右半球脑连接，进一步叠加大量snp的遗传效应量化其左右半球每条脑连接的遗传度，构建每个半球脑连接的遗传加权网络，即以左、右半球连接的遗传度作为脑连接权重的网络，并分别在ad患者及正常对照人群两组进行组内遗传加权网络的半球差异比较，并进一步将上述差异进行组间遗传度不对称性的模式比较。
59.以提取的ad患者异常偏侧化的左右脑连接作为目标参数，结合筛选入组的snp，利用双变量基因约束最大似然模型，即为两半球连接的遗传协方差，除以它们各自的遗传方差的乘积的平方根，进而估计左右脑连接的遗传相关性，即左右半球对应连接对是否存在
相同遗传因素影响及影响程度如何，并提取ad患者的异常遗传度模式。
60.(4)遗传结构绘制模块，其用于基于ad半脑不对称性的异常遗传效应及质量控制后的全基因组测序数据，将估计的异常的遗传度和异常的遗传相关投影到连接脑区，并对每个脑区求平均，进而绘制出大脑异常不对称性的遗传结构。
61.在遗传结构绘制模块中，针对提取的连接及遗传信息，对ad异常不对称性的左右半球连接及偏侧化系数进行全基因组关联分析，显著相关的snp被认为是那些显著性p<1
×
10
‑6的snp，以校正对整个基因组的多重检测，从而定位与ad异常不对称显著相关的多态性位点。
62.在其他实施例中，所述阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制系统还包括：
63.多态性基因位点图谱绘制模块，其用于基于绘制的大脑异常不对称性的遗传结构，对异常遗传效应的脑连接进行全基因组关联分析，绘制出与ad患者大脑异常不对称性相关的多态性基因位点图谱。
64.实施例二
65.参照图2，本实施例提供了一种阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制方法，其包括：
66.步骤1：基于被试的多模态磁共振影像中的半脑功能连接及半脑白质连接，提取异常不对称性的脑连接；
67.步骤2：获取被试的全基因组测序数据并对单核苷酸多态性进行质量控制；
68.步骤3：基于异常不对称性的脑连接及质量控制后的全基因组测序数据，估计左右半球内连接的遗传度的半球差异、不对称系数的遗传度及左右半球脑连接的遗传相关性，确定ad患者异常的遗传效应；
69.步骤4：基于ad患者异常的遗传效应及质量控制后的全基因组测序数据，将估计的异常遗传度和异常遗传相关模式投影到连接脑区，并对每个脑区的遗传度求平均，进而绘制出大脑异常不对称性的遗传结构。
70.此处需要说明的是，步骤1和步骤2的顺序可任意调换，而且调换顺序后的阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制方法，并不影响最终绘制结果。
71.在一个或多个实施例中，所述阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制方法还包括：
72.步骤5：基于绘制的大脑异常不对称性的遗传结构，对异常遗传效应的脑连接进行全基因组关联分析，绘制出与ad患者大脑异常不对称性相关的多态性基因位点图谱。
73.此处需要说明的是，本实施例中的步骤1～步骤5中的各个步骤的具体实施过程，与实施例一中的各个模块的具体实施过程相同，此处不再累述。
74.实施例三
75.本实施例提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该程序被处理器执行时实现如上述实施例二所述的阿尔兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制方法中的步骤。
76.实施例四
77.本实施例提供了一种计算机设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述程序时实现如上述实施例二所述的阿尔
兹海默病半脑不对称的遗传结构绘制方法中的步骤。
78.以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。