一种电子雾化烟液及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种电子烟，具体涉及一种含有肝素、透明质酸钠和海藻糖的电子雾化烟液及其制备方法。


背景技术：

2.电子烟是通过电子加热手段，将烟油转化为汽雾化的化学混合物，即气溶胶向呼吸系统传送。气溶胶主要包括颗粒物质(细颗粒和超细颗粒)。当气溶胶的浓度足够高时，会对呼吸道产生不同程度的刺激作用，从而诱发咽炎、支气管炎、肺炎等疾病，尤其是对支气管哮喘患者，容易诱发哮喘急性发作。电子烟的使用者哮喘发作的风险是从未使用电子烟人群的2.36倍。
3.肝素(heparin)因从肝脏发现而得名，主要见于猪的肠黏膜、肝、肺等组织细胞，是动物结缔组织中肥大细胞产生的一种黏多糖。由于肝素良好的抗凝血作用，成为临床抗凝血常用药物之一。肝素按分子量可分为低分子肝素和标准肝素，低分子肝素包括依诺肝素钠、达肝素钠、那屈肝素钙、帕肝素钠、瑞肝素钠、贝米肝素钠等。肝素具有抗炎、抗补体活性及对各种蛋白酶和类胰蛋白酶的调节作用，抑制淋巴细胞活动，延缓淋巴细胞驱动的高敏反应，并能抑制肥大细胞脱颗粒，抑制抗原所致的速发性反应。目前，多项研究证实，肝素吸入对于哮喘、支气管炎等有一定疗效。如，喘息样支气管炎反复发作患儿在常规治疗基础上给予肝素雾化吸入治疗，可下调血清il
‑
4、il
‑
8、rantes水平，上调inf
‑
γ和cd4 cd25 cd127
‑
treg细胞比率，缩短喘息时间及肺部啰音时间。低分子肝素钙可有效提高哮喘
‑
慢阻肺重叠综合征(asthma
‑
copd overlap syndrome，acos)患者的治疗效果，有效改善患者血气指标及肺功能。其他多项研究亦表明，肝素在缓解呼吸道疾病方面有较多有益的效果。
4.透明质酸(hyaluronic acid，ha)系n
‑
酰葡糖胺与d葡糖醛酸组成的黏多糖，是细胞外基质(ecm)的重要组成部分。肺脏富含ha，它由间质细胞特别是成纤维细胞合成，然后通过淋巴循环入血。现代医学研究表明，ha在肺ecm中具有多种重要功能：ha具有水合作用，维持内环境的稳定，维持细胞的结构和功能，调节炎症反应，影响组织的修复及重构，以及在呼吸系统疾病中保护肺组织免受损伤。有动物实验证实雾化吸入ha可治疗肺气肿及copd，原因可能为ha结合在肺的弹性纤维上，能保护其免受弹性蛋白酶的直接破坏作用，进而防止肺泡破坏。
5.海藻糖是一种葡萄糖衍生的天然二糖，存在于细菌、植物、昆虫、酵母、真菌和无脊椎动物中。已有研究表明，海藻糖通过下调β
‑
catenin来抑制肺成纤维细胞转化，海藻糖能够抑制博来霉素诱导的肺泡上皮细胞衰老，其机制可能与其下调两个衰老关键蛋白p53和pai
‑
1有关。因此，海藻糖对肺部疾病的改善也具有重要的作用。
6.尽管上述多糖化合物在呼吸道疾病和保护作用中得到了较多的研究，但针对电子烟吸入造成的刺激、咽炎、支气管炎、肺炎、哮喘等不适，未见有公开的技术将肝素、海藻糖、透明质酸联合应用于电子烟雾化吸入，从而缓解上述电子烟吸入造成的不适。


技术实现要素：

7.针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有肝素的电子雾化烟液，同时，联合应用透明质酸钠和海藻糖，在该电子烟液吸入过程中，三者可发挥协同作用，缓解电子烟吸入对呼吸道及肺部的刺激，减轻炎症，降低哮喘发生率，修复呼吸道损伤，减少电子烟液吸入对身体的危害。
8.本发明提供了一种电子雾化烟液，所述电子雾化烟液中含有肝素、透明质酸和海藻糖。
9.所述的电子雾化烟液，所述的肝素的含量为20～2000iu/g，所述的透明质酸的质量分数为0.01％～2％，所述的海藻糖的质量分数为0.01％～2％。
10.所述的电子雾化烟液，所述的肝素可以为肝素或低分子肝素，低分子肝素包括依诺肝素钠、达肝素钠、那屈肝素钙、帕肝素钠、瑞肝素钠或贝米肝素钠。
11.所述的电子雾化烟液，所述的透明质酸包括透明质酸的盐，即为透明质酸钠或其他透明质酸盐，所述透明质酸的分子量为20kda～200kda。
12.所述的电子雾化烟液，所述的肝素可在电子雾化吸入过程中起到消炎、溶栓、活血化瘀、缓解哮喘的作用。
13.所述的电子雾化烟液，所述的透明质酸钠可在电子雾化吸入过程中起到润肺、润喉、保护气管黏膜、减轻炎症、保湿润肺的作用。
14.所述的电子雾化烟液，所述的海藻糖可在电子雾化吸入过程中起到润肺、减轻细胞烟雾损伤作用。
15.所述的电子雾化烟液，还含有尼古丁，也可含有水、丙二醇、甘油和香料；所述的水是去离子水；所述的香料，包括天然香料和/或合成香料，如香兰素、乙基香兰素、麦芽酚、乙基麦芽酚、丙位辛内酯、芳樟醇、甲基环戊烷酮和紫罗兰酮等中的一种或几种。
16.所述的电子雾化烟液，其特征是：水的质量百分含量为1％～20％；丙二醇的质量百分含量为20％～70％；甘油的质量百分含量为20％～70％。
17.所述的电子雾化烟液，包括以下组分：肝素20～2000iu/g，透明质酸钠的质量百分含量0.01％～2％，海藻糖的质量百分含量0.01％～2％，去离子水的质量百分含量1％～20％，丙二醇的质量百分含量20％～70％，甘油的质量百分含量20％～70％，尼古丁的质量百分含量0.01％～2％，香料的质量百分含量0.001％～1％。
18.所述的电子雾化烟液的制备方法，其特征是包括以下步骤：
19.(1)将水、肝素、透明质酸钠或其盐、海藻糖混合，搅拌，至完全溶解，得溶液1；
20.(2)将甘油、丙二醇、尼古丁和香料混合，搅拌，混匀，得溶液2；
21.(3)将溶液1加入溶液2中，搅拌均匀，得电子雾化烟液。
22.本发明具有如下优点：
23.本发明在电子雾化烟液中添加肝素、透明质酸钠及海藻糖，其中肝素可在电子雾化吸入过程中起到消炎、溶栓、活血化瘀、缓解哮喘的作用，透明质酸钠可在电子雾化吸入过程中起到润肺、润喉、保护气管黏膜、减轻炎症、保湿润肺的作用，海藻糖可在电子雾化吸入过程中起到润肺、减轻细胞烟雾损伤作用。利用三者的协同增效作用，通过雾化形式进入呼吸道，可显著减轻电子烟中的丙二醇、甘油等加热产生的烟雾对呼吸道细胞的刺激，缓解呼吸道炎症，降低哮喘发生率。本发明在电子雾化烟液中添加肝素、透明质酸钠及海藻糖，
可同时缓解口腔干燥及刺激性。
具体实施方式
24.实施例1
25.(1)在搅拌罐中，按重量依次加入肝素(效价200iu/mg)、分子量为200kda透明质酸钠、海藻糖，去离子水补充总重量后室温下搅拌溶解完全，得溶液1。
26.(2)在另一搅拌罐中，按重量依次加入丙二醇、甘油、香料、尼古丁，室温下搅拌溶解完全，得溶液2。
27.(3)将溶液1加入至溶液2中，室温下搅拌，混合均匀，得到电子雾化烟液，其中含肝素为20iu/g，透明质酸钠0.02％，海藻糖0.04％，去离子水9.93％，丙二醇67.5％，甘油22％，尼古丁0.5％，香料0.001％。
28.实施例2
29.(1)在搅拌罐中，按重量依次加入依诺肝素(效价100iu/mg)、分子量为150kda透明质酸钠、海藻糖，去离子水补充总重量后室温下搅拌溶解完全，得溶液1。
30.(2)在另一搅拌罐中，按重量依次加入丙二醇、甘油、香料、尼古丁，室温下搅拌溶解完全，得溶液2。
31.(3)将溶液1加入至溶液2中，室温下搅拌，混合均匀，得到电子雾化烟液，其中含依诺肝素为50iu/g，透明质酸钠0.05％，海藻糖0.01％，去离子水9.89％，丙二醇44.09％，甘油45％，尼古丁0.9％，香料0.009％。
32.实施例3
33.(1)在搅拌罐中，按重量依次加入依诺肝素(效价100iu/mg)、分子量为100kda透明质酸钠、海藻糖，去离子水补充总重量后室温下搅拌溶解完全，得溶液1。
34.(2)在另一搅拌罐中，按重量依次加入丙二醇、甘油、尼古丁、香料，室温下搅拌溶解完全，得溶液2。
35.(3)将溶液1加入至溶液2中，室温下搅拌，混合均匀，得到电子雾化烟液，其中含依诺肝素为100iu/g，透明质酸钠0.1％，海藻糖0.1％，去离子水9.7％，丙二醇30％，甘油58.48％，尼古丁1.5％，香料0.02％。
36.实施例4
37.(1)在搅拌罐中，按重量依次加入依诺肝素(效价100iu/mg)、分子量为80kda透明质酸钠、海藻糖，去离子水补充总重量后室温下搅拌溶解完全，得溶液1。
38.(2)在另一搅拌罐中，按重量依次加入丙二醇、甘油、尼古丁、香料，室温下搅拌溶解完全，得溶液2。
39.(3)将溶液1加入至溶液2中，室温下搅拌，混合均匀，得到电子雾化烟液，其中含依诺肝素为500iu/g，透明质酸钠0.3％，海藻糖0.3％，去离子水8.9％，丙二醇20％，甘油68.9％，尼古丁1％，香料0.1％。
40.实施例5
41.(1)在搅拌罐中，按重量依次加入依诺肝素(效价100iu/mg)、分子量为50kda透明质酸钠、海藻糖，去离子水补充总重量后室温下搅拌溶解完全，得溶液1。
42.(2)在另一搅拌罐中，按重量依次加入丙二醇、甘油、尼古丁、香料，室温下搅拌溶
解完全，得溶液2。
43.(3)将溶液1加入至溶液2中，室温下搅拌，混合均匀，得到电子雾化烟液，其中含依诺肝素为1000iu/g，透明质酸钠0.5％，海藻糖0.5％，去离子水8％，丙二醇50％，甘油37.5％，尼古丁2％，香料0.5％。
44.实施例6
45.(1)在搅拌罐中，按重量依次加入依诺肝素(效价120iu/mg)、分子量为20kda透明质酸钠、海藻糖，去离子水补充总重量后室温下搅拌溶解完全，得溶液1。
46.(2)在另一搅拌罐中，按重量依次加入的丙二醇、甘油、尼古丁、香料，室温下搅拌溶解完全，得溶液2。
47.(3)将溶液1加入至溶液2中，室温下搅拌，混合均匀，得到电子雾化烟液，其中含依诺肝素为1500iu/g，透明质酸钠1％，海藻糖1％，去离子水6.75％，丙二醇40％，甘油48％，尼古丁1％，香料1％。
48.实施例7
49.(1)在搅拌罐中，按重量依次加入达肝素(效价100iu/mg)、分子量为20kda的透明质酸钠，海藻糖，去离子水补充总重量后室温下搅拌溶解完全，得溶液1。
50.(2)在另一搅拌罐中，按重量依次加入丙二醇、甘油、尼古丁、香料，室温下搅拌溶解完全，得溶液2。
51.(3)将溶液1加入至溶液2中，室温下搅拌，混合均匀，得到电子雾化烟液，其中含达肝素为2000iu/g，透明质酸钠2％，海藻糖2％，去离子水14％，丙二醇50％，甘油29.4％，尼古丁0.5％，香料0.1％。
52.对照例1
53.(1)在搅拌罐中，按重量依次加入分子量为80kda的透明质酸钠、海藻糖，去离子水补充总重量为后室温下搅拌溶解完全，得溶液1。
54.(2)在另一搅拌罐中，按重量依次加入丙二醇、甘油、尼古丁、香料，室温下搅拌溶解完全，得溶液2。
55.(3)将溶液1加入至溶液2中，室温下搅拌，混合均匀，得到电子雾化烟液，其中含透明质酸钠0.3％，海藻糖0.3％，去离子水9.4％，丙二醇20％，甘油68.9％，尼古丁1％，香料0.1％。
56.对照例2
57.(1)在搅拌罐中，加入去离子水，室温下搅拌，得溶液1。
58.(2)在另一搅拌罐中，按重量依次加入丙二醇、甘油、尼古丁、香料，室温下搅拌溶解完全，得溶液2。
59.(3)将溶液1加入至溶液2中，室温下搅拌，混合均匀，得到电子雾化烟液，其中含去离子水10％，丙二醇20％，甘油68.9％，尼古丁1％，香料0.1％。本发明试验研究数据
60.试验例1：电子烟液体外对炎症环境中大鼠气道平滑肌细胞的影响
61.由sd大鼠获得气道平滑肌细胞进行原代培养，选取对数生长期的细胞，用胰酶进行消化，将适量细胞接种于96孔板中，置于37℃，5％co2培养箱中培养24h后，分别加入不同体积的电子烟样品工作液和细胞培养基，作用6h后，于细胞培养液中加入tnf
‑
α(模拟哮喘气道炎症反应)，试验分为正常对照组(不含电子烟液及tnf
‑
α)、模型对照组(tnf
‑
α剂量10μ
g/l)、不同电子烟液(浓度均为60μg/i) tnf
‑
α(10μg/l)处理组，tnf
‑
α及电子烟液处理72h后，采用酶联免疫吸附法检测细胞上清中tgf
‑
β1的表达水平，结果如表1所示。
62.由检测结果可知，电子烟液中加入肝素可提高tnf
‑
α模拟哮喘气道炎症大鼠气道平滑肌细胞的细胞增殖率，降低可诱导哮喘免疫应答和气道炎症反应的tgf
‑
β1表达水平，同时，透明质酸钠及海藻糖的加入对于肝素的作用具有重要的协同作用。
63.表1细胞增殖率及tgf
‑
β1表达情况测定结果
[0064][0065][0066]
注：与模型对照组比较*p＜0.05
[0067]
试验例2：电子烟液配方感官评价
[0068]
建立由5人组成的专业感官评价小组，按电子烟烟液感官质量评价标度指标法进行评价。评价标准分为：香气、杂气、刺激性、余味、甜腻感、饱满度共6个指标进行评定，每个指标总分10分，所有指标均以0.5分为记分单位，评价指标及评价结果分别见表2和表3。
[0069]
表2电子烟配方感官评价指标
[0070][0071]
表3电子烟配方感官评价结果
[0072][0073][0074]
由感官评价结果可知，电子烟液中加入肝素可明显降低电子烟液吸入的刺激性，透明质酸钠及海藻糖的加入具有重要的协同作用。肝素、透明质酸钠及海藻糖的加入虽不能显著带来香气，但与香料等配合使用可使电子烟液达到较好的感官舒适性。
[0075]
本发明制备的添加肝素、透明质酸钠及海藻糖的电子烟液可减少电子烟液对呼吸道的刺激，保护呼吸道细胞，同时可达到较好的电子烟感官舒适性。
[0076]
以上所述仅为本技术的实施例而已，并不用于限制本技术。对于本领域技术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的权利要求范围之内。