通过环化由多烯制备用于合成维生素A衍生物的中间体的方法与流程

通过环化由多烯制备用于合成维生素a衍生物的中间体的方法
1.本发明涉及特定多烯的环化方法。获得的包含碳环的化合物，是有机合成中(例如在特定的类异戊二烯的生产中，优选在维生素a和维生素a衍生物的生产中)有用的中间体。
2.由于维生素a(和维生素a的衍生物)的重要性及其合成的复杂性，总是需要改进维生素a(和维生素a的衍生物)的合成和/或需要寻找制备维生素a(和维生素a的衍生物)的替代路径。
3.令人惊讶地发现，可以将式(i)化合物环化
[0004][0005]
这得到用于有机合成(尤其是维生素a和/或其衍生物的制备)的有用中间体。
[0006]
因此，本发明涉及在酸的存在下进行式(i)化合物的环化，
[0007][0008]
该反应的主要产物是式(ii)化合物
[0009][0010]
式(ii)化合物是生产特定的类异戊二烯(尤其是维生素a及其衍生物)的重要中间体。
[0011]
本发明的环化反应还提供以下产物(式(iii)、(iv)和(v)的化合物)：
[0012]
[0013]
令人惊奇地，可以(通过本发明的方法)将副产物的量保持在低水平并因此得到大量主要产物(式(ii)化合物)。
[0014]
令人惊奇地，这通过在本发明的方法中使用至少一种强布朗斯特酸(acid)来实现。
[0015]
因此，本发明涉及通过在至少一种强布朗斯特酸的存在下的式(i)化合物的环化来生产式(ii)化合物的方法(p)：
[0016][0017][0018]
强布朗斯特酸可以是固体也可以是液体。
[0019]
固体强布朗斯特酸的实例是离子交换树脂，所述离子交换树脂通常具有磺酸基团，例如聚苯乙烯磺酸钠或聚amps。
[0020]
可用于这一环化反应的固体酸催化剂的另一个实例是负载在载体上的烷基亚磺酸(alkylsulphinic acid)，所述载体例如二氧化硅。
[0021]
此类离子交换树脂的典型例子是，即15、16、36和deloxan asp 1/9。
[0022]
还可以使用液体酸，其具有类似于磺酸的pk
a
值。
[0023]
优选的液体酸是式(vi)的酸：
[0024]
r
‑
so3h
ꢀꢀ
(vi)，
[0025]
其中，r是c1‑
c4‑
烷基、cl、ch3或cf3。
[0026]
也可以使用液体酸，所述液体酸优选式(vi)化合物：
[0027]
r
‑
so3h
ꢀꢀ
(vi)，
[0028]
其中，r是c1‑
c4‑
烷基、cl、ch3或cf3。
[0029]
优选的液体酸是ch3so3h、clso3h和cf3so3h。最优选的液体酸是ch3so3h。
[0030]
因此，本发明还涉及方法(p1)，所述方法(p1)为方法(p)，其中酸为固体酸。
[0031]
因此，本发明还涉及一种方法(p1’)，所述方法(p1’)为方法(p1)，其中所述酸为离子交换树脂，所述离子交换树脂具有磺酸基团。
[0032]
因此，本发明还涉及方法(p2)，所述方法(p2)为方法(p)，其中酸为液体酸。
[0033]
因此，本发明还涉及一种方法(p2’)，所述方法(p2’)为方法(p2)，其中所述酸为下式(vi)的化合物：
[0034]
r
‑
so3h
ꢀꢀ
(vi)，
[0035]
其中，r是c1‑
c4‑
烷基、cl、ch3或cf3。
[0036]
因此，本发明还涉及一种方法(p2”)，所述方法(p2”)为方法(p2)或(p2’)，其中酸选自ch3so3h、clso3h和cf3so3h。
[0037]
因此，本发明还涉及一种方法(p2
”’
)，所述方法(p2
”’
)为方法(p2)、(p2’)或(p2
”’
)，其中液体酸为ch3so3h。
[0038]
本发明方法中使用的酸的用量为0.5摩尔当量(基于式(i)化合物)至高达10摩尔当量(基于式(i)化合物)。
[0039]
优选地，酸的量为0.5
‑
8摩尔当量(基于式(i)化合物)。
[0040]
因此，本发明还涉及一种方法(p3)，所述方法(p3)为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p2)、(p2’)、(p2”)或(p2
”’
)，其中酸的用量为0.5摩尔当量(基于式(i)化合物)至高达10摩尔当量(基于式(i)化合物)。
[0041]
因此，本发明还涉及一种方法(p3’)，所述方法为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p2)、(p2’)、(p2”)或(p2
”’
)，其中酸的用量为0.5
‑
8摩尔当量(基于式(i)化合物)。
[0042]
本发明的方法可以在至少一种惰性溶剂的存在下进行。合适的溶剂是极性非质子溶剂，例如ch2cl2。
[0043]
因此，本发明还涉及一种方法(p4)，所述方法(p4)为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p2
”’
)、(p3)或(p3’)，其中所述方法在至少一种惰性溶剂的存在下进行。
[0044]
因此，本发明还涉及一种方法(p4’)，所述方法(p4’)为方法(p4)，其中所述方法在至少一种极性非质子溶剂中进行。
[0045]
因此，本发明还涉及一种方法(p4”)，所述方法(p4”)为方法(p4)，其中所述方法在ch2cl2中进行。
[0046]
本发明的方法通常在
‑
50℃至约50℃的温度下进行。优选地，在从
‑
40℃至约40℃的温度下进行。
[0047]
因此，本发明还涉及一种方法(p5)，所述方法(p5)为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p2
”’
)、(p3)、(p3’)、(p4)、(p4’)或(p4”)，其中所述方法在
‑
50℃至50℃的温度下进行。
[0048]
因此，本发明还涉及一种方法(p5’)，所述方法(p5’)为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p2
”’
)、(p3)、(p3’)、(p4)、(p4’)或(p4”)，其中所述方法在
‑
40℃至40℃的温度下进行。
[0049]
本发明的方法通常在5
‑
30分钟，优选10
‑
20分钟的停留时间(τ)下进行。
[0050]
因此，本发明还涉及一种方法(p6)，所述方法(p6)为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p2
”’
)、(p3)、(p3’)、(p4)、(p4’)、(p4”)、(p5)或(p5’)，其中所述方法在5
‑
30分钟的停留时间(τ)下进行。
[0051]
因此，本发明还涉及一种方法(p6’)，所述方法(p6’)为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p2
”’
)、(p3)、(p3’)、(p4)、(p4’)、(p4”)、(p5)或(p5’)，其中所述方法在10
‑
20分钟的停留时间(τ)下进行。
[0052]
本发明的方法可以分批进行，也可以连续进行。
[0053]
因此，本发明还涉及一种方法(p7)，所述方法(p7)为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p2
”’
)、(p3)、(p3’)、(p4)、(p4’)、(p4”)、(p5)、(p5’)、(p6)或(p6’)，其中所述方法分批进行。
[0054]
因此，本发明还涉及一种方法(p7’)，所述方法(p7’)为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p2
”’
)、(p3)、(p3’)、(p4)、(p4’)、(p4”)、(p5)、(p5’)、(p6)或(p6’)，其中所述方法连续进行。
[0055]
获得的式(ii)化合物的量明显高于环化过程其他产物的量。
[0056]
得到的其他产物(式(iii)、(iv)和(v)的化合物)可以容易地从式(ii)化合物除去。
[0057]
此外，产物(iii)是以高于其他产物(iv)、(v)的量获得的，并且产物(iii)是未知的
[0058][0059]
因此，本发明还涉及式(iii)化合物
[0060][0061]
可以以容易且简单的方式将式(iii)化合物转化为化合物(ii)(通过在略微延长的反应时间下用酸处理)。
[0062]
以下实施例用于说明本发明。温度以℃给出，且所有百分比均为关于重量的百分比。
实施例
[0063]
实施例
[0064]
实施例1
[0065]
将17.7g(0.18mol)甲磺酸与二氯甲烷(40ml)混合并冷却至
‑
38℃。
[0066]
将8.8g(0.034mol)式(i)化合物在搅拌下在10分钟内加入。
[0067]
将混合物在
‑
30至
‑
39℃下再搅拌15分钟。
[0068]
将反应混合物在80ml水中淬灭，并用80ml t
‑
bme萃取。
[0069]
分离各层。
[0070]
水层用2
×
40ml的t
‑
bme萃取，且有机层用40ml水洗涤。
[0071]
有机层用5ml的et3n(ph：9)中和，然后用50ml水洗涤。
[0072]
分离各层后，有机相在na2so4上干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。
[0073]
式(ii)化合物的总收率为44％。