耳科组合物的制作方法

耳科组合物
1.本发明涉及用于治疗细菌性耳部感染、优选治疗急性外耳炎(aoe)和急性中耳炎(aom)的方法中的溶液形式、优选水溶液形式的耳科组合物。
2.急性外耳炎(aoe)是医生观察到的最常见的感染之一，其个体差异取决于受试者的年龄、地理区域和季节性。5至14岁年龄的儿科受试者的感染发生率仍然非常高，约为10％(终生发病率)。急性外耳炎(aoe)被定义为外耳道的流行炎症，也可能累及耳廓或鼓膜。流行性aoe的诊断需要在过去3周内耳道炎症的症状和体征的快速发作(通常在48小时内)。已发表的文献一致认为几乎所有(98％)的aoe都是细菌来源的。最常见的病原体是铜绿假单胞菌(患病率为20％
‑
60％)和金黄色葡萄球菌(患病率为10％
‑
70％)，它们常以多态性感染的形式出现。其他病原体主要是革兰氏阴性菌(铜绿假单胞菌除外)，在大临床队列中，每种病原体引起的病例不超过2％至3％。aoe的常见诱发因素是潮湿或长期暴露于水、高温、皮肤病、解剖异常或外来器械造成的创伤以及中耳疾病引起的耳漏。
3.中耳炎是一类中耳(即位于外耳道内侧鼓膜和内耳之间的解剖腔)的炎症或感染。急性中耳炎(aom)是婴幼儿常见的中耳炎类型。在生命的前三年，几乎所有的儿童都会经历至少一次aom发作，大约50％的儿童会经历“反复”的aom发作(一年中至少四次aom发作，或6个月中至少3次aom发作)[teele dw,et al.j infect dis 1989]。
[0004]
aom是由肺炎链球菌、不定型流感嗜血杆菌(nthi)、卡他莫拉菌和化脓性链球菌引起的细菌性疾病[ngo cc,et al.plos one 2016]。
[0005]
在大多数aom发作中，鼓膜保持完整，尽管在这些病例中鼓膜会变得肿胀和充血。然而，在少数aom发作中，鼓膜会发生自发性穿孔(stmp；自发性鼓膜穿孔)。stmp是由中耳的(闭合)腔内脓液积聚引起的，这种积聚对鼓膜的血管施加越来越大的压力，直到鼓膜穿孔[berger g.j laryngol otol 1989]。
[0006]
鼓膜的完整性会在穿孔后几天内自发恢复，因此stmp在过去被认为是急性中耳炎的轻度并发症。然而，最近stmp已被重新归类为严重并发症，对此建议服用系统性抗生素以防止进一步的临床问题[marchisio p.et al.int j pediatr otorhinolaryngol 2010]。
[0007]
因此，aoe、aom和伴有stmp的aom目前通过抗生素治疗或抗生素和抗炎治疗、有时与镇痛物质组合来治愈。
[0008]
市场上已有一种名为的药物，该药物将抗炎甾体地塞米松与抗生素环丙沙星组合在单一混悬剂中，用于局部耳科用途。被推荐用于治疗使用耳科引流管(鼓膜造口术管或“grommets”)的患者的中耳急性感染(中耳炎)或治疗外耳感染(急性外耳炎)。
[0009]
市场上还存在另一种称为的药用混悬剂，其含有微粉化地塞米松和妥布霉素。当存在由妥布霉素敏感细菌引起的感染而认为有必要使用皮质类固醇时，或者当存在感染风险时，被推荐用于治疗外耳道和中耳的炎症。
[0010]
然而，应注意的是，这两种已知产品(和)都显示出一些缺点。
[0011]
特别是，为了保持和混悬剂随时间的稳定性以及随之而来的有
效性，此类混悬剂必须保持在严格的温度限制下：对于储存温度不应低于该混悬剂的冻结温度，并且不应超过25℃。对于产品应储存在高于该混悬剂冻结温度的温度下。
[0012]
因此，和产品在暴露于太冷或太热的温度(仅)下时会发生降解、变性或变得无效。因此出现的问题在于，在没有强力地控制储存温度的情况下，此类产品在特定气候带(例如，在寒冷气候下，或在根据世界卫生组织指南的iva或ivb区)的分销受到严格限制。
[0013]
在先文献us 2001/0049366 a1描述了一种局部用于眼、耳、鼻或皮肤抗炎治疗的制剂，其中，所述制剂包含诸如左氧氟沙星等氟喹诺酮类抗生素和水溶性差的形式的地塞米松、优选地塞米松醇或醋酸地塞米松，以及溶解剂。在先文献us 2001/0049366 a1排除了地塞米松磷酸盐的使用，因为它是水溶性形式的地塞米松。地塞米松磷酸盐是us 2001/0049366 a1中明确排除的形式。us 2001/0049366 a1提出的制剂包含地塞米松醇或醋酸地塞米松和地塞米松溶解剂，例如维生素e生育酚或生育酚衍生物。尽管在先文献us 2001/0049366 a1提及了溶液形式的制剂，但这种制剂是借助于所述溶解剂获得的地塞米松醇或醋酸地塞米松在水中的混悬液或乳液。此外，所述在先文献并未提及通过所述制剂治疗细菌性耳部感染，而是仅仅且排他地提及抗炎治疗。
[0014]
另一方面，文献ru 2642617 c1涉及在兽医业中用于狗、猫和兔的耳科用途的非水性溶液组合物，用于治疗由寄生虫、真菌和细菌引起的慢性和急性耳炎。所述非水性溶液组合物包含(例如参见实施例1)左氧氟沙星半水合物、地塞米松磷酸钠和乳化剂，具体是tween
‑
80。在先文献ru 2642617 c1的组合物是peg
‑
400的非水性溶液，并且该文献没有指定所述非水性溶液组合物的ph值。
[0015]
因此，认为需要能够有拥有改善的温度稳定性的抗生素和抗炎组合物，以允许其更大的有效性和在迄今为止已知混悬剂难以到达的气候带中更广泛的分销。
[0016]
经过长期和密集的研究和开发活动，本技术人开发了一种耳科组合物、优选耳科溶液，其能够对现有的限制、缺点和问题提供足够的响应。
[0017]
本发明的一个目的是溶液耳科组合物形式的耳科组合物，其具有如所附权利要求中所定义的特征。
[0018]
在下面的详细说明中将结合附图以本发明的保护范围的非限制性示例的方式对本发明的优选实施方式进行说明，所述附图示出了：
[0019]
‑
图1显示左氧氟沙星的结构式；
[0020]
‑
图2显示地塞米松磷酸二钠的结构式。
[0021]
本发明的组合物主题(composition subject)用于治疗由左氧氟沙星敏感细菌引起的耳科细菌感染的方法中。
[0022]
在一个实施方式中，在治疗细菌性耳部感染、优选治疗急性外耳炎(aoe)的方法中使用的溶液形式、优选水溶液形式的这种耳科组合物在耳科细菌感染优选由化脓性链球菌(streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(staphylococcus haemolyticus)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、粪肠球菌(enterococcus faecalis)和阴沟肠杆菌
(enterobacter cloacae)引起、衍生或起源时具有有效应用。
[0023]
在一个实施方式中，在治疗细菌性耳部感染、优选治疗急性中耳炎(aom)的方法中使用的溶液形式、优选水溶液形式的这种耳科组合物在耳科细菌感染优选由肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)和卡他莫拉菌(moraxella catarrhalis)引起、衍生或起源时具有有效应用。
[0024]
优选地，本发明的组合物主题用于治疗任何年龄的受试者、例如儿科、成人和老年受试者的耳科细菌感染的方法中。
[0025]
甚至更优选地，本发明的组合物主题用于治疗急性外耳炎或急性中耳炎的方法中，优选用于具有自发性鼓膜穿孔的受试者，更优选用于替代类似的系统性口服治疗。
[0026]
根据甚至更优选的实施方式，本发明的组合物主题用于局部耳科用途。
[0027]
本发明的一个目的是溶液形式的耳科组合物，其包含(i)溶液形式的混合物以及可选的(ii)一种或多种医药级添加剂和/或赋形剂。
[0028]
溶液形式的混合物(i)包含与选自皮质类固醇的抗炎剂(i.b)组合或联用的具有降低的细菌耐药性的抗生素(i.a)，或由它们组成。
[0029]
有利地，本发明的组合物主题的特征在于高温稳定性，此外，其具有即使在高于20℃室温的温度下、例如30℃或35℃或40℃下储存6至18个月的时间也不会劣化的能力。这种令人惊讶的稳定性也可以在低于冻结温度的温度下、例如在
‑
20℃的温度下获得。在低于冻结温度的温度下，即使在反复冻融循环后，这种令人惊讶的稳定性仍能保持。为此，本发明的组合物不含表面活性剂和/或悬浮物质。此外，所述组合物也不含溶解剂，例如维生素e生育酚或生育酚衍生物，和/或不含tween
‑
80(乳化剂)和/或不含peg
‑
400。
[0030]
具有降低的细菌耐药性的抗生素(i.a)选自属于喹诺酮抗生素家族的抗生素，特别是氟喹诺酮类(fluoroquinolones)，如左氧氟沙星。
[0031]
抗炎剂(i.b)选自属于皮质类固醇家族的化合物。所述家族包括属于地塞米松类化合物的化合物。
[0032]
本技术人发现，在用于预防、减少或消除细菌感染的治疗领域中，提供联用两种活性成分的滴耳剂形式的组合物是有用的。在组合物中包含的混合物中，两种活性成分之一是抗生素，例如左氧氟沙星，与诸如妥布霉素等其他抗生素相比，左氧氟沙星在过去多年中表现出较低的环境分散性(减少的细菌耐药性的诱导)。
[0033]
左氧氟沙星被认为是细菌耐药性较低的抗生素之一。左氧氟沙星分子显示出抗生素耐药性的最低水平之一。
[0034]
左氧氟沙星(cas号：100986
‑
85
‑
4)是第三代合成的氟喹诺酮类抗菌剂，可抑制dna细菌促旋酶的超螺旋活性，阻止dna复制。这是氧氟沙星的异构体(l)。左氧氟沙星外观为浅白
‑
淡黄
‑
黄色
‑
白色晶体或结晶粉末。其难溶于水，分子量为361.4g/mol。
[0035]
左氧氟沙星(其化学式如图1所示)在中性ph下比氧氟沙星、诺氟沙星或环丙沙星更易溶于水(raizman et al.,2002；koch et al.,2005)。然而，据记载，混合13周后左氧氟沙星的水溶性为1.85％(robertson et al.,2005)。
[0036]
地塞米松是一种属于甾体抗炎药类的分子，它可以以不溶或可溶的亲脂形式存在，例如磷酸酯，即地塞米松的前体。在本组合物和混合物中，例如在耳科滴剂中，地塞米松用作磷酸酯，例如磷酸酯钠或磷酸酯二钠[2
‑
[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)
‑9‑
氟
‑
11,17
‑
二羟基
‑
10,13,16
‑
三甲基
‑3‑
氧代
‑
6,7,8,11,12,14,15,16
‑
八氢环戊并[a]菲
‑
17
‑
基]
‑2‑
氧代乙基]磷酸酯。地塞米松磷酸钠的结构式见图2，具体为地塞米松磷酸酯二钠。
[0037]
除了左氧氟沙星和地塞米松之外，本发明的组合物还包含：选自常见类型或使用中的防腐剂，特别是季铵盐，其优选和最广泛使用的是苯扎氯铵；以及缓冲剂体系，例如磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐缓冲剂或其组合，其能够将组合物的ph值稳定在中性ph 7附近的值，5.5至8，优选6.7至7.8，甚至更优选7.0至7.4，例如6.8；6.9；7.0；7.1；7.2；7.3；7.4。
[0038]
应观察到，本说明书中指定的ph值应理解为相对于指定的ph值具有约0.05的公差(
±
)，优选具有约0.03的公差(
±
)，更优选具有约0.02的公差(
±
)，甚至更优选具有约0.01的公差(
±
)。本文考虑的组合物的所有ph值均在20℃下测量。
[0039]
优选地，本混合物(i)为水溶液形式。更优选地，这种混合物中使用的水是蒸馏水或注射用水。
[0040]
尽管从现有技术(robertson et al.,2005)已知尽管溶解时间非常长，例如等于数小时，但是左氧氟沙星在水中的溶解度低于2％，但本技术人令人惊讶地发现，合适的选择组合物的ph值允许获得多种极其有利的技术效果。
[0041]
首先也是最重要的，在本组合物中，左氧氟沙星首先溶解在溶液中(即，它没有分散或悬浮)，因此该组合物不具有高至足以达到治疗效果的量的沉淀物或不溶于溶液的部分。
[0042]
类似地，在5.5至8.0(优选6.7至7.8，更优选7.0至7.4)的ph值下，也可以获得同样令人满意的地塞米松的溶解。
[0043]
此外，5.5至8.0(优选6.7至7.8，更优选7.0至7.4)的ph值允许获得长达18个月的最佳长期稳定性，并且同样重要地获得外耳或中耳的高耐受性，这取决于使用本组合物的解剖区域。
[0044]
地塞米松磷酸酯形式的地塞米松是在特定ph值下可溶的分子。另一方面，左氧氟沙星(如图1所示)呈两性离子形式，即它是pka1为5.6、pka2为7.9的包含阴离子部分和阳离子部分的内盐，这意味着该分子的阴离子、阳离子、两性离子形式在溶液形式中共存。各种形式的左氧氟沙星之间的平衡根据溶液的ph而变化，溶液的ph应优选保持在5.5至8，以稳定两种活性成分的溶解。
[0045]
一个实施方式涉及治疗方法，其提供溶液形式的耳科组合物的施用，所述组合物包含溶液形式的混合物，所述混合物包含溶解在该溶液中的左氧氟沙星或其盐或其水合物或半水合物(例如左氧氟沙星半水合物)和可溶形式的地塞米松，或由它们组成。
[0046]
优选地，可溶性地塞米松是上述磷酸酯。
[0047]
在地塞米松的共存下，左氧氟沙星、例如左氧氟沙星半水合物的浓度为0.05mg/ml至20mg/ml、优选0.05mg/ml至15mg/ml、0.05mg/ml至10mg/ml液体溶液形式组合物，优选地其为0.5mg/ml至15mg/ml、或0.5mg/ml至12mg/ml、或0.5mg/ml至8mg/ml液体溶液形式组合物，甚至更优选地其为1mg/ml至7.5mg/ml液体溶液形式组合物、进一步优选3mg/ml至6.5mg/ml液体溶液形式组合物，例如1mg/ml、1.25mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml或12mg/ml。这些是与地塞米松组合(存在时)的左氧氟沙星值。
[0048]
存在于组合物以及与左氧氟沙星的混合物中的地塞米松、例如地塞米松磷酸钠
(图2)或地塞米松磷酸酯二钠的浓度(mg/ml)为0.01mg/ml至5mg/ml液体溶液形式组合物，优选地其为0.5mg/ml至3mg/ml液体溶液形式组合物，甚至更优选地其为0.7mg/ml至2mg/ml液体溶液形式组合物，例如0.75mg/ml、0.85mg/ml、0.95mg/ml、1.0mg/ml、1.1mg/ml、1.2mg/ml、1.3mg/ml、1.4mg/ml、1.5mg/ml或2.0mg/ml。
[0049]
本发明的溶液形式的耳科组合物还包含选自以下组中的一种或多种其他物质，所述组包括磷酸钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠十二水合物、柠檬酸钠、氯化钠、硼酸和/或硼酸盐、苯扎氯铵、透明质酸钠或透明质酸、用于将ph调节至6.7至7.8、优选7.0至7.4、例如7.2的值的1n naoh以及水(蒸馏水或注射用水)，或由它们组成。苯扎氯铵充当防腐剂。在本发明的组合物中，苯扎氯铵不充当或不发挥表面活性剂或悬浮剂的功能。
[0050]
一个优选的实施方式涉及一种治疗方法，其提供如实施例1中报告的、如表1所示的组合物的施用，或如实施例2中报告的、如表3所示的组合物的施用，或如实施例3中报告的、如表4所示的组合物的施用，或如实施例4中报告的、如表5所示的组合物的施用。
[0051]
实施例1
[0052]
表1
[0053][0054]
表1中实施例1的组合物为透明澄清的绿黄色溶液，不含沉淀物或在ph 7.2下不溶于溶液的悬浮固体颗粒，其主要理化指标报告于表2。
[0055]
表2
[0056]
外观澄清溶液溶液的颜色≤gy3ph7.2(
±
0.2)渗透压300mosm/kg(
±
30)
[0057]
本发明的一个目的是通过无菌耳科溶液领域的技术人员已知的方法、设备和仪器制备本组合物(优选作为耳科滴剂的药用形式)的方法。
[0058]
本发明的耳科组合物主题是无菌溶液形式的组合物。
[0059]
制备本发明的组合物的方法包括在约20℃的室温下在减少污染和受控的区域将实施例1的成分加入并溶解在注射用水中。
[0060]
上述溶解步骤之后是无菌过滤步骤，使用具有约0.2μm的孔隙率的能够截留所有微生物的除菌过滤器。
[0061]
上述过滤步骤之后是将无菌溶液形式的组合物填充/密封在预先消毒的耳科容器
(特别是：滴眼剂用容器)中的步骤；所述容器设有滴管装置和封盖装置。填充/密封步骤在几乎没有污染的条件下、即所谓的a级区域进行。
[0062]
溶液形式的组合物在无菌条件下过滤并包装在由不透明聚乙烯制成的塑料(主)容器中，因为左氧氟沙星是光敏感的。所述容器设有滴管，每滴可分配30微升(0.03ml)。
[0063]
滴眼剂溶液的主容器是容纳50微升溶液的方便地由低密度聚乙烯(ldpe)制成的不透光的塑料瓶，设有不透明的ldpe滴管和高密度聚乙烯(hdpe)螺旋盖。
[0064]
本发明的组合物的其他实施方式在下面的实施例2(表3)、实施例3(表4)和实施例4(表5)中说明。
[0065]
实施例2无防腐剂的多剂量配方
[0066]
5ml(3至10ml)的具有以下组成的溶液：
[0067]
表3
[0068][0069]
实施例3无防腐剂的单剂量配方
[0070]
体积为0.4ml(0.1至1ml)的具有以下组成的溶液：
[0071]
表4
[0072][0073]
实施例4用于更好生物粘附的增粘配方：
[0074]
表5
[0075][0076]
实施例5加速和中间稳定性试验
[0077]
本发明的实施例1
‑
4的溶液均经过测试，结果相互对应。但是，为简单起见，我们将仅报告使用实施例1的溶液进行的研究。
[0078]
对生产的批次进行加速稳定性研究，并在热带气候条件下进行，其中最严重的是ivb区。
[0079]
国际协调试验ich q1a和q1f协调指南确定的药物气候稳定区、长期试验条件以及加速和中间试验条件分别报告于下表6、7、8。
[0080]
表6：ich稳定区
[0081]
区域气候类型i区温带ii区地中海/亚热带iii区干热带iv区湿热/热带ivb区asean试验条件更高热量/湿度
[0082]
表7：长期试验条件
[0083]
气候带温度相对湿度(rh)最短持续时间i区21℃
±
2℃45％
±
5％12个月ii区25℃
±
2℃60％
±
5％12个月iii区30℃
±
2℃35％
±
5％12个月iv区30℃
±
2℃65％
±
5％12个月ivb区30℃
±
2℃75％
±
5％12个月冷藏5℃
±
3℃无湿气12个月冷冻
‑
15℃
±
5℃无湿气12个月
[0084]
表8：加速和中间试验条件
[0085]
气候带温度相对湿度(rh)最短持续时间加速环境40℃
±
2℃75％
±
5％6个月加速冷藏25℃
±
2℃60％
±
5％6个月加速冷冻5℃
±
3℃无湿气6个月中间30℃
±
2℃65％
±
5％6个月
[0086]
前面报告了长期试验条件(表7)以及加速和中间试验条件(表8)，因为加速和中间稳定性通常比长期稳定性更具预测性和前驱性。
[0087]
另一方面，在下表9中报告了在组合物制备时(发售规格)和有效期结束时(保质期规格)提出的产品规格。
[0088]
表9：提出的产品规格
[0089][0090]
在以下条件下对实施例1的溶液进行加速稳定性试验：
[0091]
30℃
±
2℃/75％
±
5％rh进行长期稳定性试验，其结果报告于表10；
[0092]
40℃
±
2℃/75％
±
5％rh进行加速稳定性试验，其结果报告于表11。
[0093]
还进行了与冻融循环(表12；
–
20℃至 25℃之间的3次48小时循环)和热偏移(表13；
–
20℃至 40℃之间的3次48小时循环)有关的试验。
[0094]
表10： 30℃
±
2℃/75％
±
5％rh；长期
[0095][0096]
*＝小于定量极限
[0097]
表11： 40℃
±
2℃/75％
±
5％rh；加速(与表10中报告的规格相同的发售规格)。
[0098][0099]
表12：冻融循环结果
[0100][0101]
表13：热偏移结果
[0102][0103]
该研究已成功进行并完成。该研究出人意料地揭示，实施例1中报告的溶液形式的组合物显示出比现有技术混悬剂(和)显著更好的稳定性。
[0104]
事实上，本发明的组合物主题具有即使在高于室温的温度下(如表10中的30℃，或如表11中的40℃)储存数月(目前长达18个月)和在低于冻结温度的温度下(表12)以及在反复冻融循环之后也不会劣化的能力。
[0105]
就此而言，但无意对该现象提供任何科学解释，据信由于两种地塞米松活性成分、特别是地塞米松磷酸钠和左氧氟沙星、特别是左氧氟沙星半水合物在组合物中的溶解(而不是分散或混悬)，可以有这种更高的稳定性。
[0106]
因此，根据本组合物的有利方面，本发明的组合物还不含表面活性剂和悬浮物质。此外，本组合物不含维生素e生育酚或生育酚衍生物，和/或不含tween
‑
80和/或不含peg
‑
400。
[0107]
因此，本组合物的可能的冷却/冷冻和随后的加热也可能引起与其中包含的活性
成分的沉淀和再溶解有关的现象，但它们不会对组合物造成能够改变其功效的不可逆的和破坏性的改变。
[0108]
包含溶液形式、优选水溶液形式的混合物的溶液形式、优选水溶液形式的耳科组合物代替现有技术的混悬剂的另一个非常有利的方面在于，可以用不需要存在或沉积固体残留物的制剂治疗伴有stmp的耳炎。有利地，本发明的水溶液形式的耳科组合物可有效应用于治疗细菌性耳部感染的方法中，优选用于治疗急性外耳炎(aoe)和急性中耳炎(aom)。
[0109]
在一个实施方式中，在治疗细菌性耳部感染、优选治疗急性外耳炎(aoe)的方法中使用的溶液形式、优选水溶液形式的这种耳科组合物在耳科细菌感染优选由化脓性链球菌(streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(staphylococcus haemolyticus)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、粪肠球菌(enterococcus faecalis)和阴沟肠杆菌(enterobacter cloacae)引起、衍生或起源时具有有效应用。
[0110]
在一个实施方式中，在治疗细菌性耳部感染、优选治疗急性中耳炎(aom)的方法中使用的溶液形式、优选水溶液形式的这种耳科组合物在耳科细菌感染优选由肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)和卡他莫拉菌(moraxella catarrhalis)引起、衍生或起源时具有有效应用。
[0111]
事实上，目前外耳炎通过局部施用混悬剂或分散剂来治疗；然而，这种治疗是无效的。另一方面，从外部无法接近的中耳炎的治疗只能通过系统性口服给药非常高剂量的抗生素进行管理，其剂量远高于局部使用的耳科滴剂中使用的抗生素的量。
[0112]
因此，包含溶液形式的混合物的本组合物为治疗外耳炎开辟了新的机会，保证不沉积其他已知的混悬或分散形式的制剂中存在的任何固体沉积物，并为通过局部外用(local topical)途径治疗中耳炎开辟了新的机会，这要归功于溶液形式的混合物可以透过鼓膜(有或没有stmp)，甚至开辟了专用局部治疗代替目前进行的系统性治疗的可能性。
[0113]
因此，本发明的组合物可有效应用于治疗外耳炎和中耳炎的方法中，优选用于具有自发性鼓膜穿孔的受试者。
[0114]
本发明的其他实施方式e(n)说明如下：
[0115]
e1.一种水溶液形式的耳科组合物，其包含水溶液形式的混合物以及可选的一种或多种医药级添加剂和赋形剂，所述混合物包含溶解在所述水溶液中的抗生素左氧氟沙星或其盐或其水合物或其半水合物和皮质类固醇地塞米松磷酸钠，或者由溶解在所述水溶液中的抗生素左氧氟沙星或其盐或其水合物或其半水合物和皮质类固醇地塞米松磷酸钠组成；其中，所述组合物的ph值为5.5至8.0；所述组合物的用途是用于治疗耳科细菌感染的方法中。
[0116]
e2.如e1所述用途的组合物，其中，所述ph值为6.7至7.8，优选为7.0至7.4，甚至更优选为7.2。
[0117]
e3.如e1
‑
e2中任一项所述用途的组合物，其中，所述组合物不含表面活性剂和悬浮物质以及溶解剂；优选地，所述组合物不含维生素e生育酚或生育酚衍生物，并且不含tween
‑
80和/或peg
‑
400。
[0118]
e4.如e1
‑
e3中任一项所述用途的组合物，其中，所述溶解的地塞米松是地塞米松磷酸酯或地塞米松磷酸酯二钠。
[0119]
e5.如e1
‑
e4中任一项所述用途的组合物，其中，所述左氧氟沙星或其盐或其半水合物或其水合物存在于所述溶液形式的组合物中，浓度为0.05mg/ml至20mg/ml、优选0.05mg/ml至15mg/ml、0.05mg/ml至10mg/ml液体溶液形式组合物，优选地其为0.5mg/ml至15mg/ml、或0.5mg/ml至12mg/ml、或0.5mg/ml至8mg/ml液体溶液形式组合物，甚至更优选地其为1mg/ml至7.5mg/ml液体溶液形式组合物、进一步优选3mg/ml至6.5mg/ml液体溶液形式组合物，例如1mg/ml、1.25mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml或12mg/ml。
[0120]
e6.如e1
‑
e5中任一项所述用途的组合物，其中，所述地塞米松存在于所述溶液形式的组合物中，浓度为0.01mg/ml至5mg/ml液体溶液形式组合物，优选地其为0.5mg/ml至3mg/ml液体溶液形式组合物，甚至更优选地其为0.7mg/ml至2mg/ml液体溶液形式组合物，例如0.75mg/ml、0.85mg/ml、0.95mg/ml、1.0mg/ml、1.1mg/ml、1.2mg/ml、1.3mg/ml、1.4mg/ml、1.5mg/ml或2.0mg/ml。
[0121]
e7.如e1
‑
e6中任一项所述用途的组合物，其中，所述混合物在水溶液、优选蒸馏水或注射用水中。
[0122]
e8.如e1
‑
e7中任一项所述用途的组合物，其中，所述组合物用于治疗任何年龄的受试者的耳科细菌感染的方法中。
[0123]
e9.如e1
‑
e8中任一项所述用途的组合物，其中，所述组合物用于治疗急性外耳炎和急性中耳炎的方法中。
[0124]
e10.如e1
‑
e9中任一项所述用途的组合物，其中，所述组合物用于治疗急性内耳炎或治疗急性中耳炎的方法中，优选用于具有自发性鼓膜穿孔的受试者，更优选用于代替系统性口服治疗。
[0125]
e11.如e1
‑
e10中任一项所述用途的组合物，其中，在治疗细菌性耳部感染、优选治疗急性外耳炎(aoe)的方法中使用的溶液形式、优选水溶液形式的所述耳科组合物在耳科细菌感染优选由化脓性链球菌(streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(staphylococcus haemolyticus)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、粪肠球菌(enterococcus faecalis)和阴沟肠杆菌(enterobacter cloacae)引起、衍生或起源时具有有效应用。
[0126]
e12.如e1
‑
e11中任一项所述用途的组合物，其中，在治疗细菌性耳部感染、优选治疗急性中耳炎(aom)的方法中使用的溶液形式、优选水溶液形式的所述耳科组合物在耳科细菌感染优选由肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)和卡他莫拉菌(moraxella catarrhalis)引起、衍生或起源时具有有效应用。
[0127]
e13.如e1
‑
e12中任一项所述用途的组合物，其特征在于，它是用于局部耳科用途的组合物。