周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂的制作方法

技术特征：
1.结构式(i)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中：r1为甲基或乙基；r2为甲基或乙基；r3为5
‑
甲基哌啶
‑3‑
基、5,5
‑
二甲基哌啶
‑3‑
基、6
‑
甲基哌啶
‑3‑
基或6,6
‑
二甲基哌啶
‑3‑
基，其中r3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代；且r4为
‑
cf3或氯。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中(i)r1为甲基且r2为甲基或(ii)r1为甲基且r2为乙基。3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中r4为
‑
cf3。4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中r4为氯。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中r3为5
‑
甲基哌啶
‑3‑
基，其中r3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。6.权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中r3为5,5
‑
二甲基哌啶
‑3‑
基，其中r3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。7.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中r3为6
‑
甲基哌啶
‑3‑
基，其中r3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。8.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中r3为6,6
‑
二甲基哌啶
‑3‑
基，其中r3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。9.权利要求1所述的化合物，其具有结构式(ia)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式，其中r3为10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式，其中(i)r1为甲基且r2为甲基或(ii)r1为甲基且r2为乙基。11.权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式，其中r4为
‑
cf3。12.权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式，其中r4为氯。13.权利要求9至12中任一项所述的化合物，其中所述化合物为：或是前述化合物任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式。14.权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
15.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3中的一个或多个氢原子被氘替代。16.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3中没有氢原子被氘替代。17.前述权利要求中任一项所述的化合物的溶剂化物。18.权利要求17所述的溶剂化物，其中所述溶剂化物是水合物。19.药物组合物，其包含权利要求1
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16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求17或权利要求18所述的溶剂化物，以及药学上可接受的载体。20.权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用。21.权利要求19或权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成单位剂型。22.权利要求19
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21中任一项的药物组合物在有需要的受试者中治疗或预防疾病中的用途，其中所述疾病是增殖性疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病或传染性疾病。23.权利要求22所述的药物组合物的用途，其中所述疾病是增殖性疾病。24.权利要求23所述的药物组合物的用途，其中所述增殖性疾病是癌症、良性赘生物或病理性血管生成。25.权利要求24所述的药物组合物的用途，其中所述癌症是血癌。26.权利要求24所述的药物组合物的用途，其中所述癌症的特征在于实体瘤的存在。27.权利要求26所述的药物组合物的用途，其中所述癌症是乳腺癌、胃肠道癌，任选地结直肠癌、肺癌，任选地小细胞或非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌或尤文氏肉瘤。28.权利要求27所述的药物组合物的用途，其中所述乳腺癌是激素受体阳性(hr )乳腺癌，任选地雌激素受体阳性(er )或孕酮受体阳性(pr )乳腺癌、激素受体阴性癌症、三阴性乳腺癌(tnbc；er
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/pr
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/her2
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)或三阳性乳腺癌。29.试剂盒，其包含权利要求19
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21中任一项的药物组合物、使用说明书，以及任选地选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和止痛剂的第二药剂。30.权利要求19
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21中任一项的药物组合物在治疗或预防受试者中疾病的用途，其中所述疾病是增殖性疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病或传染性疾病，所述受试者已确定具有以下中的一项或多项：cdk7的表达或活性升高；高级癌症；其中类固醇受体过表达的细胞表型；三阴性乳腺癌；和对先前施用的化学治疗剂具有抗药性。31.权利要求30的用途，其中所述先前施用的化学治疗剂是cdk抑制剂，优选cdk4/6抑制剂，或类固醇受体降解剂。32.权利要求31所述的用途，其中所述cdk抑制剂是帕博西尼且所述类固醇受体降解剂是氟维司群。

技术总结
本发明提供了各种组合物，其包括式(I)或(Ia)的化合物或其种类，及其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、互变异构体、同位素和其他指定形式。还提供了涉及所述化合物或包含它们的药学上可接受的组合物用于在受试者中治疗或预防疾病(例如，增殖性疾病，例如癌症)的方法(或用途)和试剂盒。预期施用本文所述的化合物或药物组合物抑制周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)，从而在受试者的肿瘤细胞中诱导凋亡。瘤细胞中诱导凋亡。瘤细胞中诱导凋亡。


技术研发人员：J.J.马里诺 C.丘瓦基 M.布拉德利 S.西布拉特 A.卡布罗
受保护的技术使用者：希洛斯医药品股份有限公司
技术研发日：2019.11.01
技术公布日：2021/11/19