膜的制作方法

膜
1.本发明涉及一种膜及其制造方法。该膜包括至少一层由至少一种聚合物制备的纤维制成的织物层。这种类型的膜尤其可用于组织再生和重建，包括皮肤组织和牙周韧带；用于防止粘连的形成或者用于敷料中以再生组织和最小化感染的风险。
2.在牙科领域，已知在牙龈和牙根之间植入这种类型的膜以再生牙周韧带，例如在牙周病的情况下，可能损坏所述牙周韧带。再生是组织和骨的再生。膜使得可以引导再生。
3.在颌面部领域，膜可用于抬起窦。
4.这种类型的膜也用于各种外科手术专业以避免组织粘连。
5.在矫形外科领域中，例如，已经提出了各种外科解决方案，以防止在外科手术后形成粘连：药物治疗，(脂肪)瓣进展，膜的使用。局部瓣可能是有益的，但是通常结果是不可预测的。将膜置于受损组织和周围组织之间以防止纤维蛋白粘连，纤维蛋白粘连在任何内脏、腱和/或神经外科手术之后是不可避免的。在矫形外科手术，特别是创伤后外科手术中，有效产品的缺乏常常需要反复的肌腱松解和/或神经松解术干预。
6.设计用于指导愈合过程和防止粘连形成的胶原膜可以由100％胶原组成。由于其动物来源(通常为牛或猪)，不能排除与牛海绵状脑病(bse)或疯牛病相关的任何污染风险。
7.还存在其它合成膜，包括：
8.‑
由透明质酸和羧甲基纤维素组成的可再吸收膜，
9.‑
可再吸收的纤维素膜，
10.‑
聚(四氟乙烯)(ptfe)的不可吸收的阻挡层，
11.‑
聚(乙二醇)(peg)可吸收膜。
12.因此，存在大量不同的动物、植物或合成来源的膜，其可以是或可以不是可再吸收的，呈膜或薄纱的形式。
13.关于薄纱，即用纬纱和经纱编织的织物，或者针织的织物，它们的制造需要对纱线或纤维进行施胶，这包括通常在挤出时用已知为施胶剂分子的保护性分子浸渍纱线或纤维。这种施胶剂分子，通常是有机性质的油，赋予纱线或纤维一定的强度，并在各种随后的操作(织造，针织，卷绕)期间保护它们。然而，在将编织膜植入体内的情况下，有必要除去施胶剂分子以避免其在原位引起急性或甚至慢性炎症的“释放”：称为退浆。这种本身昂贵的操作在工业上是困难的。此外，有效的退浆需要使用能够破坏膜的纤维的有机溶剂。
14.另一方面，膜的纤维本身不赋予优异的抗粘附性。
15.本发明的目的是通过限定一种新的膜来克服现有技术的缺点，该膜解决了与退浆相关的问题，并且在抗粘附方面表现出非常高的性能。
16.为此，本发明提出了一种特别用于再生牙周韧带或用于防止粘连形成的膜，其包括至少一个由纤维制成的织物层，所述纤维由至少一种聚合物制备，其特征在于：
17.‑
所述纤维不含施胶剂(free of sizing)，
18.‑
所述织物层具有以无规或对齐方式设置的纤维的非织造布置，以及
19.‑
所述纤维涂覆有polynass(聚苯乙烯磺酸钠)。
20.因此，本发明的膜具有三个截然不同的特性，即不存在施胶产品、织物层的非织造
性质和涂层，赋予其以下性质和优点：
21.‑
纤维纯度，
22.‑
在无规布置的纤维的情况下的各向同性，
23.‑
可变厚度，
24.‑
厚度的均匀性，
25.‑
polynass的抗细菌粘附，
26.‑
polynass的组织再生和重建。
27.根据本发明的另一有利特性，聚合物是聚酯，例如聚(ε
‑
己内酯)(pcl)或聚(二氧杂环己酮)(pdo)。形成共聚物的聚合物的混合物也是可能的。聚(ε
‑
己内酯)(pcl)和聚(二氧杂环己酮)(pdo)的共聚物是特别有利的。
28.实际上，pcl具有非炎性性质(因为其不通过降解释放酸)，其是具有缓慢生物降解的粘弹性聚合物，这有利于组织重建。pdo也具有非炎性性质、快速生物降解并且容易通过尿液从体内除去。pcl
‑
pdo共聚物使得有可能调节独立获得的两种聚合物的参数，特别是调节生物降解的速率。
29.聚合物也可以是聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)，或聚烯烃，例如聚丙烯(pp)。pet具有良好的机械强度。它是温度和uv稳定的。已经能很好地控制polynass在该材料上的接枝。pp是经济的，高度耐疲劳和弯曲，并且容易灭菌。
30.也可以使用生物聚合物，例如纤维素。
31.根据本发明的另一方面，将polynass接枝到纤维上。在一种变型中，可通过浸渍、喷涂或任何其它已知方法将polynass施加到纤维上。
32.根据一个实施方案，织物层具有厚度和纤维密度，然后纤维密度能够以逐渐或逐步的梯度在整个厚度上变化。相反，在另一个实施方案中，纤维密度在整个厚度上可以是恒定的。对于机织织物，这种改变纤维密度和厚度的能力是不可能的。
33.根据一个实施方案，膜可以包括设置在基底上的本发明的织物层。在一种变型中，膜可以包括设置在基底的任一侧上的本发明的两层织物层。两层织物层在厚度和密度两者以及也在聚合物性质方面可以相同或不同。
34.有利的是，基底的多孔性小于织物层的多孔性。因此，基底构成了防止或阻止组织生长通过基底的屏障，从而避免了粘连。
35.基底可以选自聚(ε
‑
己内酯)(pcl)的膜、聚(二氧杂环己酮)(pdo)的膜、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)的膜、聚(丙烯)(pp)的膜，或者具有的纤维密度大于织物层的纤维密度的非织造织物网，例如由聚(己内酯)(pcl)和/或聚(二氧杂环己酮)(pdo)制成的非织造织物网。纤维素膜或网(织造或非织造)也可用作基底。
36.本发明还限定了一种多层结构，其包括：
37.‑
陶瓷基底，有利地为磷酸三钙，并且优选为β
‑
磷酸三钙(βtcp)，
38.‑
如上所定义的膜，有利地由聚(ε
‑
己内酯)(pcl)制成的膜，和
39.‑
任选地，内聚界面，其设置在所述陶瓷基底和所述膜之间。
40.这种多层结构可用于治疗骨关节炎，也可用于软骨重建。本发明还定义了意在用于皮肤伤口的敷料，所述敷料包括基底和至少一个如上定义的膜。
41.本发明还限定了一种制造特别用于牙周韧带再生的膜的方法，所述膜包括至少一
个由纤维制成的织物层，所述纤维由至少一种聚合物制备，所述方法包括以下步骤：
42.a)获得不含施胶剂的聚合物纤维，
43.b)以无规或对齐的方式沉积所述聚合物纤维，以形成非织造织物层，
44.c)例如通过接枝或浸渍用polynass(聚苯乙烯磺酸钠)涂覆非织造织物层的纤维。
45.聚合物可以是聚(ε
‑
己内酯)(pcl)、聚(二氧杂环己酮)(pdo)、聚(ε
‑
己内酯)(pcl)和聚(二氧杂环己酮)(pdo)的共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)或聚丙烯(pp)。
46.非织造织物层可以沉积在基底的一侧或两侧上，所述基底选自聚(ε
‑
己内酯)(pcl)的膜、聚(二氧杂环己酮)(pdo)的膜、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)的膜、聚丙烯(pp)的膜，或者由例如聚(ε
‑
己内酯)(pcl)和/或聚(二氧杂环己酮)(pdo)(具有的纤维密度大于织物层的纤维密度)制成的非织造织物层。
47.本发明的范围在于将不含施胶剂的非织造层与polynass的细菌释放涂层结合。非织造层可以由可生物降解的聚合物或共聚物制成。它可以与基底和/或与另一非织造层相关联。本发明的膜还可以集成部件的其它元件，如陶瓷基底。由于本发明，有可能制造用于治疗关节病的牙周膜、防粘连膜、疝补强网、敷料或多层结构。
48.现在将参考附图更详细地描述本发明，附图示出了作为非限制性示例的本发明的几个实施方案。
49.在附图中：
50.图1是具有恒定纤维密度的无规纤维的非织造织物层的透视示意图。
51.图2是具有对齐纤维的非织造织物层的透视示意图，所述对齐纤维具有恒定纤维密度；
52.图3是涂覆有polynass的纤维的高度放大的横截面图。
53.图4是具有无规纤维的非织造织物层的横截面图，所述无规纤维具有增加的纤维密度或具有渐进的梯度；
54.图5是膜的横截面视图，所述膜包括膜形式的基底和具有无规纤维的非织造织物层；
55.图6是膜的横截面视图，所述膜包括具有无规纤维的非织造织物网形式的基底和具有无规纤维的非织造织物层；
56.图7是膜的横截面视图，所述膜包括非织造织物网形式的基底，所述非织造织物网具有恒定纤维密度的无规纤维和两个相同的非织造织物层，所述两个相同的非织造织物层通过增加纤维密度的无规纤维对称。
57.图8是膜的横截面视图，所述膜包含膜形式的基材和两个非织造织物层，所述非织造织物层具有恒定纤维密度不同的无规纤维，
58.图9是膜的横截面图，所述膜包括膜形式的厚基底和两个非织造织物层，其中一个具有无规纤维，另一个具有对齐纤维；
59.图10是具有设置有孔的无规纤维的非织造织物层的示意性透视图；
60.图11是集成本发明的膜的多层结构的横截面视图；
61.图12是类似于图11的多层结构变体的视图，
62.图13是涂覆有polynass的βtcp块的横截面图。
63.图14是用本发明的膜处理的接头的示意性横截面图。
64.图15是用图12的多层结构处理的接头的示意性横截面图。
65.图16是用图13的tcp块处理的骨的示意性截面图，以及
66.图17是集成了若干个本发明的膜的敷料的横截面图。
67.本发明的膜的基本实体是由以无规或对齐方式设置的聚合物纤维制成的非织造织物层。所谓“非织造”是指由纤维制造的任何产品，其内部内聚力通过除了织造和针织之外的机械和/或物理和/或化学方法和/或这些各种方法的组合来确保。纤维可以以非重复缠结的形式沿特定方向或无规排列。毡可以被认为是非织造的。
68.图1示出了一片非织造织物层，其纤维f以无规方式设置，而图2示出了纤维f以对齐方式设置。所有的纤维f可以具有相同的排列，或者，在一个变型中，它们可以具有不同的确定排列，例如各层之间不同。
69.根据本发明，纤维f不含施胶剂并且因此是纯的。实际上，不需要对它们进行尺寸调整，正如这是对于编织织物层的情况，假设它们没有经受显著的应力：它们简单地一个在另一个之上地沉积，并且可能被压缩。
70.纤维f由聚合物或共聚物制成，或者甚至由生物聚合物制成。例如，可以使用聚酯，例如聚(己内酰胺)(pcl)或聚(二氧杂环己酮)(pdo)。聚(ε
‑
己内酯)(pcl)和聚(二氧杂环己酮)(pdo)的共聚物是良好的候选物，因为pcl和pdo都是生物可降解的，但是具有不同的降解时间，pcl比pdo降解更快。因此，它们的共聚物具有更长和交错的降解时间。
71.聚(己内酯)(pcl)是具有约60℃的低熔点和约
‑
60℃的玻璃化转变温度的可生物降解的聚酯。其也被称为术语聚(ε
‑
己内酯)。
72.也可使用可生物降解或不可生物降解的其它聚酯纤维，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)。
73.也可以使用聚烯烃，例如聚(丙烯)(pp)。
74.也可以使用纤维素。
75.根据本发明，纤维涂覆有polynass(聚苯乙烯磺酸钠)。例如，polynass可以接枝到纤维上。可以使用任何接枝方法或技术，例如在文献fr3042715中描述的方法，其描述了将polynass接枝到钛植入物上的方法，但是该方法也可以用于本发明的膜。该文献的接枝方法可以适用于纤维的接枝，并且在这种情况下可以提供以下连续的步骤：
76.a)将植入物安装在支撑结构上，
77.b)通过臭氧化或uv照射产生过氧化物或氢过氧化物官能团来活化纤维表面，
78.c)将膜(仍安装在它们的支撑件上，或另一支撑件上，或无支撑件上)放入填充有惰性气体如氩气的气密聚合室中：也可使用另一种惰性气体。
79.d)将膜(安装在它们的支撑件上，或者安装在另一个支撑件上，或者不安装在支撑件上)安装到安装在气密室中的升降机上，
80.e)驱动升降器以将膜浸入存在于室中的聚合浴例如单体(如苯乙烯磺酸钠(nass))的浴中，
81.f)使聚合浴经受能量，例如热或uv，以聚合来自纤维表面的生物活性单体，并由此获得涂覆有接枝聚合物例如polynass的层的膜，
82.g)提升所述升降器以从所述聚合浴中提取所述经涂覆的膜，
83.h)从所述升降器移除所述膜，
84.i)从气密室中提取膜，
85.j)洗涤所述膜，例如通过喷雾纯水，以从其中除去任何过量的未接枝的生物活性聚合物，
86.k)可能地，干燥接枝的膜。
87.这种连续的步骤使接枝方法的工业化实施成为可能。大多数步骤对于接枝生物活性聚合物的方法的工业化，可再现，有效，快速和可靠的实施是必需的，甚至是至关重要的。
88.代替接枝，还可以通过使用例如浸渍或喷涂技术将polynass施加到膜的纤维上。
89.polynass因其抗细菌粘附性质而已知，导致可引起感染的细菌粘附的较低风险，以及其再生、修复和组织重建性质。
90.因此，本发明提出了一种合成膜，该合成膜结合了涂覆有polynass的未施胶纤维的非织造织物层。图3示出了涂覆有polynass的层p的纤维f的横截面：不存在施胶剂层。
91.在图4中，示出了以无规方式布置的、涂覆有polynass的未施胶纤维的非织造织物层。然而，可以注意到，纤维密度在层的厚度上不是恒定的：相反地，在图4中，它根据从左到右的渐进连续梯度而变化。梯度的进展可以是线性的，或者相反地，可以是阶梯式的。可以考虑具有几个不同密度层的层。
92.根据简单的实施方案，本发明的膜可以仅由涂覆有polynass的未施胶纤维的非织造织物层构成，类似于图1、2和4中所示的那些。织物层的厚度可以为0.1mm至3mm，有利地为0.1mm至0.8mm，优选为0.2mm至0.4mm。
93.然而，该层可以与其它元件或部件组合。图5至图9示出了根据本发明的复合膜。根据本发明的层可以与基底和/或与本发明的另一层相关联。
94.基底可以具有任何性质、结构、厚度和形状。其可以选自例如聚(ε
‑
己内酯)(pcl)的膜、聚(二氧杂环己酮)(pdo)的膜、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)的膜、聚(丙烯)(pp)的膜或非织造织物网，例如由聚(ε
‑
己内酯)(pcl)和/或聚(二氧杂环己酮)(pdo)制成，其纤维密度大于织物层的纤维密度。纤维素膜或网(织造或非织造)也可用作基底。有利的是，基底的多孔性小于层的多孔性。因此，它可以用作屏障。膜的厚度可以是0.05mm至0.5mm，有利地是0.05mm至0.3mm，并且优选地是0.05mm至0.25mm。
95.在图5中，膜包括膜形式的基底s1和具有恒定密度的无规纤维的非织造织物层n1，其可以与图1的非织造织物层相同或相似。该层比基底厚。层n1可以简单地沉积在膜s1上，或者在一个变型中，层n1可以粘合到基底s1上，或者反之亦然。
96.在图6中，膜包括具有无规纤维的非织造织物网形式的基底s2和具有恒定密度的无规纤维的非织造织物层n1，其可以与图1的非织造织物层相同或相似。因此，基底s2和层n1具有相同的非织造结构。然而，在图6中可以观察到，基底s2的纤维密度大于层n1的纤维密度。还可以说，层n1比基底s2更多孔。
97.在图7中，膜包括具有恒定纤维密度的无规纤维的非织造织物网形式的基底s2和两个非织造织物层n3，所述两个非织造层n3通过无规纤维对称性但是具有增加的纤维密度而相同。层n3可以与图4的层相同或相似。基底s2的纤维密度大于或等于层n3的最大密度。
98.在图8中，膜包括薄膜形式的基底s3和具有不同恒定纤维密度的无规纤维的两个非织造织物层n1和n1'。实际上，可以看出层n1的密度大于层n1'的密度。
99.在图9中，膜包括厚膜形式的基底和两个非织造织物层n1和n2，其中一个具有无规
纤维，另一个具有对齐纤维。层n1可以与图1中的层相同或相似，并且层n1可以与图2中的层相同或相似。
100.在图5至9的实例中，多层膜的总厚度可以从0.1mm变化至3mm，有利地从0.1mm变化至0.8mm，并且优选从0.2mm变化至0.4mm。
101.从这些多个实例可以理解，可以生产多个不同设计的膜，其范围从一个单层到一个或多个层和一个或多个基底的组合。可以设置多于两个层和多于一个基底，而不偏离本发明的范围。
102.本发明的织物层可以由不含施胶剂的聚合物纤维(f)制造，所述纤维(f)在没有无规或对齐的织造或针织的情况下沉积，以便获得具有恒定或渐进厚度和密度的非织造织物层。然后，将polynass(聚苯乙烯磺酸钠)施加(接枝、浸渍、喷涂)到非织造织物层的纤维上。该层可以直接在基底上制成，以便机械地和/或化学地粘附到基底上。
103.图10示出了由涂覆有polynass的非织造织物层制成的膜n4，其包括孔h，有利地以规则的方式以网络的形式设置。膜因此被穿孔。孔h可以具有圆形、正方形、矩形、六边形横截面等。孔可占膜表面的至多90％，从而其类似于网格或网。例如，可以通过冲孔或激光切割来形成孔h。膜可以是平的或压延的。这种膜可以用作疝补强网。通过polynass的存在降低了感染的风险，并且通过孔h进行组织重建。
104.图11高度示意性地示出了复杂的多层结构m1，其包括：
105.‑
陶瓷基底s5，其可以包含磷酸三钙，更具体地，磷酸三钙β(βtcp)，或由磷酸三钙组成，更具体地，由磷酸三钙β(βtcp)组成，
106.‑
内聚界面ic，其可以通过浸渍聚合物例如聚(ε
‑
己内酯)(pcl)来制备，以及
107.‑
由涂覆有polynass的非织造织物层制成的膜，例如图1的膜n1。
108.磷酸三钙是白色固体：它们构成骨和牙齿的矿物部分。β
‑
磷酸三钙(βtcp)是具有250μm至400μm的孔径的大孔陶瓷。通过γ辐射提供消毒。该陶瓷具有完美的生物相容性、生物活性和合成来源，这避免了任何免疫耐受不良的问题，并消除了任何病毒传播的风险。而且，它是骨传导性的和可再吸收的。
109.内聚界面ic可以通过将液体聚合物施加到基底s5的一个面上而形成。可以使用上述聚合物，优选聚(ε
‑
己内酯)(pcl)。该内聚界面ic的功能是在基底s5和本发明的膜之间提供机械连接。
110.本发明的膜可以是图1、2、3、6或7中的任一个，或者也可以是涂覆有polynass的另一个单层或多层非织造膜。只有本发明的膜可以涂覆有polynass。在一个变型中，整个复杂的多层结构可以涂覆有polynass。
111.图12高度示意性地示出了多层结构m2的变型，其比图11中的结构m2更不复杂，因为其不包括内聚界面。然后本发明的膜直接与基底s5接触。例如，可以通过纤维的连续沉积直接在基底s5上制造膜。然后可以将纯的或含添加剂的polynass涂层接枝、浸渍或喷涂到膜和基底上：它可以任选地有助于膜和基底s5之间的结合。
112.图13高度示意性地示出了涂覆有polynass的基底s5。优选地，陶瓷基底s5是骨替代物并且可以包含磷酸三钙，更具体地，β
‑
磷酸三钙(βtcp)。polynass优选是接枝的，但在某些情况下也可以通过浸渍或喷涂来施加。可以寻求对这种涂覆有polynass的陶瓷基底的保护。
113.图14和15示出使用不同形式的本发明的膜的处理方法。它示出了包括松质骨b和覆盖松质骨b的软骨c的骨部分。在例如由于骨关节炎或创伤而损坏软骨c和可能损坏松质骨b的情况下，本发明提供了孔a,a'，其被制成穿过软骨c和可能穿过松质骨b，如图14和15所示。在不脱离本发明的范围的情况下，孔a,a’可以在到达松质骨b之前停止，使得孔的底部将由软骨c制成。
114.在图14的情况下，将本发明的膜插入孔a中。膜可以是图1、2、3、6或7中的任一个，或者也可以是涂覆有polynass(接枝、浸渍或喷涂)的另一单层或多层非织造膜。膜可以缠绕在其自身上以形成小圆柱体，然后将其插入孔a中。在完全插入之后，膜通过压靠在孔a的内壁上而在孔中膨胀。膜的小圆柱体可以从孔a中突出，如图14所示，或者，可替换地，可以调节或切割小圆柱体，使得它基本上与软骨c的外表面齐平。替代圆柱体，还可以考虑形成装配到孔a中的膜：该膜可以具有小杆的形式。更简单地，可以驱动(通过卡住)膜进入孔a中并且切割或不切割突出的部分。
115.这里，益处在于防止整个装置的感染，软骨重建以及最终骨关节炎的减轻。
116.在图15的情况下，由复杂多层结构m1制成的小杆插入孔a'中。基底s5置于松质骨b中，而膜n1位于软骨c中。内聚界面ic位于松质骨b和软骨c之间的界面附近。
117.这里，益处在于防止整个装置的感染，软骨重建，在该装置中增加了对骨部分的骨重建的改进，并最终减少骨关节炎。
118.图16示出了骨b，其中钻孔a”已经被钻孔，然后填充有图13的粘合盘或基底杆s5，即涂覆有polynass并且优选地涂覆有用polynass接枝、浸渍或喷涂的β
‑
磷酸三钙(βtcp)的陶瓷。
119.该技术有利地用通过培养(carticel技术)获得的自体软骨细胞替代各种修复技术。所有这些技术，包括在专利中描述的技术，目的是获得健康的软骨而不是纤维软骨。
120.这里，益处明显在于防止感染，增加了对骨重建的改进。
121.本发明的膜还可以用于设计用于皮肤伤口的敷料，意在保护各种伤口，更具体地，延长的伤口，例如烧伤、擦伤、曲张性溃疡等。根据本发明的敷料包括基底s6和一个、但优选多个本发明的膜n61至n65。基底s6可以是完全常规的，并且可以是塑料材料的柔性带的形式。膜可以是相同的，但优选它们是不同的。例如，最外面的膜61可以是非常薄的并且比第二膜62更牢固地接枝(高接枝率)。膜61的孔隙率或密度也可以大于第二膜62的孔隙率或密度。膜62至65在膜61相对于膜62的方式上可以相同或不同。因此，获得了一种具有不同特性的膜的千层面(millefeuille of membranes)。膜可以由如上定义的非织造聚合物层制成。优选地，聚合物是聚(ε
‑
己内酯)(pcl)。
122.在实践中，在将这种敷料保持在伤口上一定时间之后，可以通过将一个或多个膜留在适当的位置来除去它，所述膜因此将构成一种第二皮肤。可以说，膜是“可剥离的”，其中外膜61形成具有高polynass含量的薄人工皮肤。这显著降低了感染的风险，同时加速了组织再生。
123.还必须指出的是，polynass的接枝程度在每次施用之间是不同的。例如，可以提供非常低、接近零的接枝率，用于细胞抗粘附，因为臭氧化使得可以产生氢过氧化物，该氢过氧化物将被水解并且将在表面产生oh，这将使它们亲水并且因此不粘附细胞。在实践中，0.01至0.1微摩尔/g或cm2的polynass接枝率为细胞抗粘附提供了良好的结果。相反地，可
以提供非常高的接枝率，高达40微摩尔/g或cm2，用于细菌抗粘附和组织再生。在实践中，12微摩尔/g或cm2的polynass接枝率为细菌抗粘附提供了良好的结果。
124.因此，由于本发明，合成膜可用于牙齿外科手术以再生牙周韧带，也可用于各种外科手术以防止粘连的形成，或用于组织包括皮肤组织的再生和重建(疝的加强网)，例如以敷料的形式，从而最小化感染的风险并加速再生。