包含核壳聚合物和纤维素的胶囊壳的制作方法

1.本发明涉及一种胶囊壳，其包含核壳聚合物和纤维素，所述核壳聚合物可为源自两阶段乳液聚合方法的共聚物。


背景技术：

2.us 4138013描述了具有肠溶性质的硬壳胶囊。该硬壳胶囊包含可伸缩接合的胶囊体和胶囊帽部分。所述胶囊体和胶囊帽部分是使用均匀的成膜混合物通过浸渍成型形成的，该成膜混合物选自(1)羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸乙酸纤维素的铵盐或(2)(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物的铵盐和明胶。该胶囊本身已具有肠溶性质，无需再加肠溶包衣层。
3.us2010/0113620a1描述了肠溶药物胶囊。该胶囊由以下组成：(a)成膜的水不溶性聚合物，如hpmc，(b)酸不溶性聚合物，如藻酸盐，(c)胶凝剂，如结冷胶，(d)胶凝助剂，如钠或钾离子，(e)至少一种增塑剂和(f)任选存在的着色剂或调味剂。
4.wo2011/012369a2描述了一种用于胶囊半部浸涂的包衣剂。该用于胶囊半部的肠溶包衣的包衣组合物是在浸渍过程中由水溶性或水溶胀性聚合物材料制成的，该聚合物材料呈水性分散体或溶液的形式，包含具有肠溶性质或中性性质的(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物。
5.wo2012/171575a1描述了一种适用于药物施用的包衣组合物。该包衣组合物包含源自两阶段乳液聚合方法的核壳聚合物。
6.fl 30 d
‑
55(evonik nutrition&care gmbh,darmstadt,germany)是一种市售30重量％共聚物水性分散体，所述共聚物来自两阶段乳液聚合方法，具有约75重量％的核和约25重量％的壳，所述核包含70重量％的丙烯酸乙酯和30重量％的甲基丙烯酸甲酯的聚合单元，而所述壳包含50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的聚合单元。
7.wo2014/018279a1描述了一种用于硬壳胶囊的薄膜组合物。其描述了根据欧洲药典(第7版，2011，片剂和胶囊的崩解)使用球形样品架进行的薄膜崩解试验。
8.us2015/0010620a1描述了散装(bulk)肠溶胶囊壳，其包含邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)和选自聚氧乙烯
‑
聚氧丙烯
‑
聚氧乙烯三嵌段聚合物的加工助剂。还公开了用于制备散装肠溶硬胶囊壳的浸渍成型工艺。
9.us2015/0132372a1描述了控释聚合物的水性分散体及其壳和胶囊。
10.硬壳胶囊是众所周知的药物或保健品(nutraceutical)活性成分的容器。用于药物或保健品用途的硬壳胶囊由两个匹配的外壳组装而成，即胶囊帽和胶囊体，其为伸缩连接的。大多数用于硬壳胶囊、胶囊帽和胶囊体的胶囊壳是通过将销模(pin mold)(成型销)浸入水基成膜组合物中并随后从该组合物中取出销来工业生产的。将成型销表面上形成的薄膜干燥，从销上剥离并切成所需长度。大多数硬壳胶囊和它们组装的外壳通常由明胶或hpmc制成。这两种胶囊类型在胃的胃液环境中崩解。


技术实现要素：

11.由胶囊壳制成的硬壳胶囊广泛用作口服药物或保健品剂型的生物活性成分的容器。许多生物活性成分对酸性条件敏感或不应在胃中而是在肠中释放。因此，需要对胃的酸性条件有抗性但在肠中较高的ph条件下会崩解的胶囊。
12.对由明胶或hpmc与肠溶聚合物制成的填充和封闭硬壳胶囊进行包衣是可能的，但需要额外的且通常难以执行的包衣步骤。通常必须应用额外的环阻(banding)以确保包衣胶囊的密封性。用肠溶聚合物对胶囊壳进行预包衣是另一种尝试，然而这通常会导致胶囊壳尺寸不稳定的问题。因此，由基于肠溶聚合物的材料制备整个胶囊壳可以替代包衣技术的缺点。
13.常规的肠溶聚合物可提供肠溶保护，并且仅当应用于薄包衣层(例如在10至50μm的范围内)时才能在较高的ph值下溶解。然而，胶囊壳的壁必须更厚，约80至250μm，以确保胶囊的尺寸稳定性。问题在于，当这种胶囊壳由肠溶聚合物材料制成时，由于壁材料的厚度，胶囊在肠道的较高ph值下不会在数小时内崩解。
14.许多或可能大部分全球生产的胶囊壳是通过所谓的浸渍
‑
包衣技术制备的。将钢销浸入胶囊壳壁材料的水性分散体中，随后将其取出，使附着的湿的壁材料在销上干燥。然后将胶囊壳从销上取下并切成所需长度。问题在于胶囊壳壁材料的水性分散体必须满足一定的粘度，才能在这种方法中附着在销上而不会滴落。
15.迄今为止，大多数使用(甲基)丙烯酸酯共聚物(特别是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物)作为胶囊壳材料的尝试均失败了。因此，需要提供由纯合成的肠溶胶囊材料制成的胶囊壳。
16.为了克服背景技术的缺点，所公开的本发明提供一种包含40至99重量％的核壳聚合物和1至60重量％的纤维素的胶囊壳，该核壳聚合物包含50至90重量％、优选70至80重量％的核和10至50重量％、优选20至30重量％的壳，所述核包含65至75重量％的丙烯酸乙酯和25至35重量％的甲基丙烯酸甲酯的聚合单元)，而所述壳包含45至55重量％的丙烯酸乙酯和45至55重量％的甲基丙烯酸的聚合单元。
17.本发明允许提供具有宽范围之不同崩解曲线的用于硬壳胶囊的胶囊壳。
具体实施方式
18.硬壳胶囊和胶囊壳
19.用于药物或保健品用途的硬壳胶囊是本领域技术人员众所周知的。硬壳胶囊是由两个胶囊壳组成的两件式封装胶囊，称为胶囊体和胶囊帽。因此，本发明意义上的胶囊壳为胶囊体或胶囊帽。胶囊体和胶囊帽材料通常由硬且有时脆的聚合物材料制成。硬壳胶囊包含胶囊体和胶囊帽。胶囊体和胶囊帽通常为一端开口的圆柱形，另一端为封闭的圆形半球形。胶囊帽与胶囊体的形状尺寸相匹配，胶囊体开口端可伸缩推入胶囊帽开口端，形成密闭的硬壳胶囊。
20.因此，本发明意义上的胶囊壳为胶囊体或胶囊帽。一个硬壳胶囊包含两个匹配的胶囊壳，即胶囊体和胶囊帽。生物活性成分(其可为药物活性成分或保健品活性成分)可被填充到胶囊体中。然后可以通过添加胶囊帽来封闭胶囊体，从而产生根据本发明的封闭的硬壳胶囊。硬壳胶囊的崩解或活性成分的释放取决于胶囊壳材料的聚合物组成，尤其取决
于所要求保护的核壳聚合物与纤维素之间的比例。根据所需的用途，可实现从超过符合usp的肠溶释放的轻微延迟释放至强烈延迟释放的宽谱不同的释放曲线。
21.胶囊体和胶囊帽通常在胶囊体外部和胶囊帽内部包含一个潜在的重叠配合区域(重叠区域)，该区域在胶囊在预锁定状态下封闭时部分重叠，并在最终锁定状态下完全重叠。当胶囊帽部分滑过胶囊体的重叠配合区域时，胶囊处于预锁定状态。当胶囊帽完全滑过胶囊体的重叠配合区域时，胶囊处于最终锁定状态。
22.预锁定状态或最终锁定状态的维持通常由胶囊体和胶囊帽的咬合锁定机构支持，例如匹配的环绕凹口(notch)或凹坑(dimple)，优选细长的凹坑。通常凹坑优选用于在预锁定状态下固定胶囊体和胶囊帽。作为非约束性规则，凹坑的匹配面积小于环绕凹口的匹配面积。因此，施加比通过匹配环绕凹口使咬合固定件咬合固定所需的力更小的力，由此咬合凹坑可以再次咬合。
23.市售可得到不同尺寸的硬壳胶囊。硬壳胶囊通常作为空容器交付，其中胶囊体和胶囊帽已定位在预锁定状态，并根据需要作为单独的胶囊半部、胶囊体和胶囊帽。预锁定的硬壳胶囊可提供给胶囊填充机，其执行胶囊的打开、填充和封闭至最终锁定状态。通常硬壳胶囊填充有干燥材料，例如填充有包含生物活性成分的粉末或颗粒，该生物活性成分可为活性药物成分或活性保健品成分。
24.核壳聚合物
25.所公开的胶囊壳包含40至99重量％的核壳聚合物和1至60重量％的纤维素的混合物。
26.该核壳聚合物包含50至90重量％、优选70至80重量％的核和10至50重量％、优选20至30重量％的壳，其中所述核包含65至75重量％的丙烯酸乙酯和25至35重量％的甲基丙烯酸甲酯的聚合单元，而所述壳包含45至55重量％的丙烯酸乙酯和45至55重量％的甲基丙烯酸的聚合单元。
27.合适的核壳聚合物为fl 30 d
‑
55(evonik nutrition&care gmbh,darmstadt,germany)，其为一种市售可得的30重量％共聚物的水性分散体，所述共聚物来自两阶段乳液聚合方法，具有约75重量％的核和约25重量％的壳，其中所述核包含70重量％的丙烯酸乙酯和30重量％的甲基丙烯酸甲酯的聚合单元，而所述壳包含50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的聚合单元。
28.合适的核壳聚合物通常源自两阶段乳液聚合方法，并且其合成是众所周知的，例如参见wo2012/171575a1。
29.药学或保健品可接受的赋形剂
30.可任选地添加至多50重量％的药学或保健品可接受的赋形剂，例如颜料、着色剂或分离剂，如硬脂酸镁、滑石粉或单硬脂酸甘油酯。然而，通常添加小于25重量％、优选小于10重量％的赋形剂或根本不添加赋形剂。所述核壳聚合物、纤维素和任选存在的赋形剂(如果存在的话)加起来可达100％。药学或保健品可接受的赋形剂是药学、盖伦制剂(galenics)或营养技术领域的技术人员所熟知的赋形剂，被归类为对人类或动物健康无害并允许用于药物或保健品组合物。
31.纤维素
32.胶囊壳(其可以为胶囊帽或胶囊体)包含1至60重量％的纤维素。
33.优选地，胶囊壳包含40至99重量％的核壳聚合物和1至60重量％的纤维素，其中，当在20℃下用brookfield粘度计(转子1)作为2重量％的水性分散体测量时，该纤维素显示出约1至3mpa*s、优选约1.5至2.5mpa*s的粘度。
34.胶囊壳也可包含95至99重量％的核壳聚合物和1至5重量％的纤维素，其中，当在20℃下用brookfield粘度计(转子1)作为2重量％的水性分散体测量时，该纤维素显示出约3至6mpa*s、优选约4至5.5mpa*s的粘度。
35.优选地，胶囊壳包含40至99重量％的核壳聚合物和1至60重量％的纤维素，其中，当在20℃下用brookfield粘度计(转子1)作为2重量％的水性分散体测量时，该纤维素显示出约1至3mpa*s、优选约1.5至2.5mpa*s的粘度。
36.胶囊壳也可包含95至99重量％的核壳聚合物和1至5重量％的纤维素，其中，当在20℃下用brookfield粘度计(转子1)作为2重量％的水性分散体测量时，该纤维素显示出约3至6mpa*s、优选约4至5.5mpa*s的粘度。
37.纤维素可为水溶性纤维素，优选低粘度的水溶性纤维素，最优选羟丙基甲基纤维素。合适的市售纤维素为例如methocel
tm
premium vlv。
38.低粘度纤维素可定义为粘度(当在20℃下用brookfield粘度计(转子1)作为2重量％的水性分散体测量时)在范围为1至6mpa*s、优选为1.5至5.5mpa*s的范围内的纤维素。
39.水性分散体
40.还公开了一种包含水和10至40重量％的组合物的水性分散体，该组合物包含40至99重量％的核壳聚合物和1至60％重量的纤维素，所述核壳聚合物包含50至90重量％的核和10至50重量％的壳其中所述核包含65至75重量％的丙烯酸乙酯和25至35重量％的甲基丙烯酸甲酯的聚合单元，而所述壳包含45至55％重量的丙烯酸乙酯和45至55％重量的甲基丙烯酸的聚合单元。
41.优选地，该水性分散体显示出在25至3000mpa*s、优选150至2800mpa*s的范围内的粘度(在20℃下用brookfield粘度计(转子1)测量)。
42.胶囊壳/胶囊尺寸
43.所公开的胶囊壳可具有约80至250μm，优选约100至220μm的胶囊壳壁厚度。所公开的胶囊壳可具有80至250μm，优选100至220μm的胶囊壳壁厚度。
44.所公开的胶囊壳可为胶囊体或胶囊帽。通常，胶囊体比胶囊帽长。胶囊体的外侧重叠区域可以被胶囊帽覆盖以封闭或锁定胶囊。在封闭状态下，胶囊帽在预锁定状态或最终锁定状态下覆盖胶囊体的外部重叠区域。在最终锁定状态下，胶囊帽完全覆盖胶囊体的外部重叠区域，在预锁定状态下，胶囊帽仅部分覆盖胶囊体的外部重叠区域。胶囊帽可以在胶囊体上滑动以固定在两个不同位置中的一个，其中胶囊在预锁定状态或最终锁定状态下封闭。
45.在本发明的上下文中，封闭的胶囊的总长度可在约5至50mm的范围内。胶囊帽(上部)的直径可在约4至12mm的范围内。胶囊体(下部)的直径可在约2至10mm的范围内。胶囊帽的长度可在约4至20mm的范围内，而胶囊体的长度可在8至30mm的范围内。填充体积可在约0.1至2ml之间。
46.胶囊可例如分成000至5的标准尺寸。
47.尺寸000的封闭胶囊具有例如约28mm的总长度、约9.9mm的上部直径和约9.5mm的
下部直径。该上部的长度约为14mm，该下部的长度约为22mm。填充体积约为1.4ml。
48.尺寸5的封闭胶囊具有例如约10mm的总长度、约4.8mm的上部直径和约4.6mm的下部直径。该上部的长度约为5.6mm，该下部的长度约为9.4mm。填充体积约为0.13ml。
49.硬壳胶囊
50.一个硬壳胶囊包含两个匹配的胶囊壳，胶囊体和胶囊帽(或简称为囊体和囊帽)。术语“匹配”是指胶囊体和胶囊帽的尺寸允许(通常在填充后)胶囊帽可以在胶囊体上滑动，通常处于锁定位置，以形成紧密封闭的硬壳胶囊。封闭的硬壳胶囊可含有包含生物活性成分的填充物，该生物活性成分可为活性药物成分或活性保健品成分。
51.溶解行为
52.填充和封闭的胶囊的溶解或破裂行为可通过相当简单的“钢球落下试验(steel ball fall test)”来模拟。相当简单的测试与更复杂的填充和封闭胶囊溶出度测试密切相关。为此目的，由不同的水性分散体制备约100μm厚的薄膜。约100μm厚的薄膜与一般的胶囊壁厚相当。然后可以将每个薄膜水平并紧密地固定在两个塑料环(内径约1.9cm)之间，分开两个塑料环之间的空间。分别将ph 1.2的介质或ph 6.8的缓冲液(各自根据usp，例如usp 31)填充至由上部塑料环壁形成的空隙容积中，并以该薄膜为底部。加入钢球(直径约1.1cm，重量约5.4g)在薄膜上模拟胃或肠内的机械应力。然后可测量钢球穿透薄膜的时间(也如wo2014018279a1第8
‑
9页中描述的薄膜崩解测试，以及欧洲药典，第七版，2011年，片剂和胶囊的崩解中所述)。
53.在ph 1.2的介质中具有1至30分钟的“钢球突破时间(steel ball break
‑
through time)”的薄膜允许制备用于硬壳胶囊的胶囊壳，其崩解模式从快速到轻微延迟。
54.在ph 1.2的介质中“钢球穿透时间”超过1小时且在ph 6.8的缓冲液中崩解时间小于45分钟的薄膜允许制备用于硬壳胶囊的胶囊壳，其以符合usp的模式崩解以提供肠溶保护。
55.在ph 1.2的介质中具有超过1小时的“钢球突破时间”且在ph 6.8的缓冲液中崩解时间超过45分钟或长达3至5小时的薄膜允许制备用于肠溶保护硬壳胶囊的胶囊壳，其具有强烈延迟的崩解曲线。
56.胶囊壳的制备方法
57.公开了一种胶囊壳的制备方法(浸塑工艺)，其步骤如下：
58.a)以聚合物水性分散体a的形式提供核壳聚合物，
59.b)以聚合物水性分散体b的形式提供纤维素，
60.c)将聚合物分散体a和b混合为混合的聚合物水性分散体(可以如前所述添加任选存在的药学或保健品可接受的赋形剂)，
61.d)将成型销浸入所述混合的聚合物分散体中，所述成型销的末端具有胶囊壳内部互补形式，并且是将该末端浸入所述混合的聚合物分散体中，
62.e)从聚合物分散体中取出成型销并将在成型销上的聚合物分散体干燥以形成薄膜，其具有胶囊壳形式，
63.f)从成型销上取下胶囊壳。
64.步骤a)中的水性分散体a可包含25至35重量％的核壳共聚物。
65.步骤c)中所述混合的水性分散体可包含15至40重量％的核壳共聚物、纤维素以及
任选存在的药学或保健品可接受的赋形剂。
66.步骤c)中所述混合的聚合物分散体可显示出25至3000mpa*s、优选250至2800mpa*s的粘度，该粘度是在20℃下用brookfield粘度计(转子1)测量的。
67.任选地，如本领域技术人员已知的，可增加后处理步骤，例如切割长度或后干燥。
68.实施例
69.聚合物
70.fl 30 d
‑
55(evonik nutrition&care gmbh,darmstadt,germany)是一种30重量％的共聚物水性分散体，该共聚物是来自两阶段乳液聚合方法，具有约75重量％的核和约25重量％的壳，其中所述核包含70重量％的丙烯酸乙酯和30重量％的甲基丙烯酸甲酯的聚合单元，而所述壳包含50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的聚合单元。
71.fl 30 d
‑
55的粘度在30重量％的水性分散体中在20℃下用brookfield粘度计转子1测量为约10mpa*s。
72.methocel
tm
premium vlv是一种粘度非常低的羟丙基甲基纤维素。
73.methocel
tm
premium vlv的粘度以2重量％的水性分散体在20℃下用brookfield粘度计(转子1)测量为约2mpa*s。
74.methocel
tm
premium e5是一种低粘度羟丙基甲基纤维素。
75.methocel
tm
premium e5的粘度以2重量％的水性分散体在20℃下用brookfield粘度计(转子1)测量为约5mpa*s。
76.纤维素溶液的制备
77.将800g水加热至80℃。缓慢加入200g的methocel
tm
premium vlv，同时用桨叶搅拌器搅拌。在连续搅拌的同时将悬浮液冷却至20℃。methocel
tm
premium vlv在冷却阶段溶解并形成非常高的粘胶溶液。
78.20％methocel
tm
premium vlv溶液的粘度在20℃下用brookfield粘度计(转子3)测量为10000mpa*s或更高(10000至12000mpa*s)。
79.将850g水加热至80℃。缓慢加入150g的methocel
tm
premium e5，同时用桨叶搅拌器搅拌。在连续搅拌的同时将悬浮液冷却至20℃。methocel
tm
premium e5在冷却阶段溶解并形成非常高的粘胶溶液。
80.15％methocel
tm
premium e5溶液的粘度在20℃下用brookfield粘度计(转子3)测量为3000mpa*s或更高(3000至3500mpa*s)。
81.混合分散体的制备
82.在桨叶搅拌器的帮助下，将fl 30 d
‑
55与相应量的methocel
tm
溶液混合，形成以下水性分散体。
83.fl 30 d
‑
55/methocel
tm
premium e5聚合物比例：
84.表1
[0085][0086]
由于粘度，90:10的比例不适合制备薄膜或作为胶囊制备的浸渍溶液。
[0087]
fl 30 d
‑
55/methocel
tm
premium vlv聚合物比例：
[0088]
表2
[0089][0090]
所有比例的粘度均适合制备薄膜或作为胶囊制备的浸渍溶液。
[0091]
薄膜的制备
[0092]
在刮刀的帮助下，将板涂覆合适的分散体并在室温下干燥。所得薄膜的厚度约为100μm。
[0093]
测试程序/钢球落下试验
[0094]
根据wo2014018279a1并如欧洲药典(第七版，2011，片剂和胶囊的崩解)中所述对所得薄膜进行测试。因此，将薄膜固定在2个管(tub)(1.9cm内径)之间。将钢球(直径1.1cm，重量5.4g)置于薄膜顶部，并将相应的介质装入上部管。测量钢球的突破时间。
[0095]
结果：结果总结在表3中。
[0096]
表3：钢球落下试验中100μm薄膜的突破时间
[0097]
[0098]