技术特征:
1.一种组合物,其包含具有掺入的一个或多个非天然编码氨基酸的一种或多种靶向多肽,其中所述多肽中的至少一种通过共价键合到所述靶向多肽的所述非天然氨基酸上的接头与tlr激动剂分子连接。2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述一种或多种靶向多肽是相同或不同的靶向多肽。3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述一种或多种靶向多肽与细胞表面靶标或肿瘤细胞靶标结合。4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述一种或多种靶向多肽是单特异性、双特异性或多特异性靶向多肽。5.根据权利要求4所述的组合物,其中所述单特异性、双特异性或多特异性靶向多肽包含药物缀合物或检查点抑制剂。6.根据权利要求1所述的组合物,其中所述靶向多肽包括抗体或抗体片段。7.根据权利要求6所述的组合物,其中所述靶向多肽是与细胞的抗原结合的抗体或抗体片段。8.根据权利要求6所述的组合物,其中所述靶向多肽是与靶标结合的抗体或抗体片段,所述靶标选自由以下组成的组:her2、her3、pd
‑
1、pdl
‑
1、egfr、trop2、psma、vegfr、ctla
‑
4、epcam、muc1、muc16、c
‑
met、gpc3、enpp3、tim
‑
1、folr1、steap1、间皮素、5t4、cea、ca9、钙粘蛋白6、ror1、slc34a2、slc39a6、slc44a4、ly6e、dll3、epha2、gpnmb、slitrk6、cd3、cd19、cd22、cd24、cd25、cd30、cd33、cd38、cd44、cd47、cd52、cd56、cd70、cd96、cd97、cd99、cd117、cd123、cd179、cd223和cd276。9.根据权利要求8所述的组合物,其中所述靶向多肽包括与her2结合的抗体或抗体片段。10.根据权利要求书9所述的组合物,其中所述肿瘤靶向多肽是曲妥珠单抗。11.根据权利要求书6所述的组合物,其中所述抗体或抗体片段包括igg、fab、(fab’)2、fv或单链fv(scfv)。12.根据权利要求书6所述的组合物,其中所述抗体或抗体片段包含一个或多个fab、(fab’)2、fv或单链fv(scfv)突变。13.根据权利要求6所述的组合物,其中所述抗体或抗体片段包含一个或多个fc突变。14.根据权利要求6所述的组合物,其中所述抗体或抗体片段包含一个至六个fc突变。15.根据权利要求6所述的组合物,其中所述抗体或抗体片段包含一个或多个掺入重链、轻链或重链和轻链两者中的非天然编码氨基酸。16.根据权利要求6所述的组合物,其中所述抗体或抗体片段进一步包含一个或多个fc突变。17.根据权利要求1所述的组合物,其中所述靶向多肽中的一种或多种包含一个或多个选自以下氨基酸的组的非天然编码氨基酸:对乙酰基苯丙氨酸、对硝基苯丙氨酸、对磺基酪氨酸、对羧基苯丙氨酸、邻硝基苯丙氨酸、间硝基苯丙氨酸、对硼羰基苯丙氨酸、邻硼羰基苯丙氨酸、间硼羰基苯丙氨酸、对氨基苯丙氨酸、邻氨基苯丙氨酸、间氨基苯丙氨酸、邻酰基苯丙氨酸、间酰基苯丙氨酸、对ome苯丙氨酸、邻ome苯丙氨酸、间ome苯丙氨酸、对磺基苯丙氨酸、邻磺基苯丙氨酸、间磺基苯丙氨酸、5
‑
硝基his、3
‑
硝基tyr、2
‑
硝基tyr、硝基取代的leu、
硝基取代的his、硝基取代的de、硝基取代的trp、2
‑
硝基trp、4
‑
硝基trp、5
‑
硝基trp、6
‑
硝基trp、7
‑
硝基trp、3
‑
氨基酪氨酸、2
‑
氨基酪氨酸、o
‑
磺基酪氨酸、2
‑
磺氧基苯丙氨酸、3
‑
磺氧基苯丙氨酸、邻羧基苯丙氨酸、间羧基苯丙氨酸、对乙酰基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对炔丙基
‑
苯丙氨酸、o
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸、l
‑3‑
(2
‑
萘基)丙氨酸、3
‑
甲基
‑
苯丙氨酸、o
‑4‑
烯丙基
‑
l
‑
酪氨酸、4
‑
丙基
‑
l
‑
酪氨酸、三
‑
o
‑
乙酰基
‑
glcnacβ
‑
丝氨酸、左旋多巴、氟化苯丙氨酸、异丙基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对叠氮基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对酰基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对苯甲酰基
‑
l
‑
苯丙氨酸、l
‑
磷酸丝氨酸、膦酰基丝氨酸、膦酰基酪氨酸、对碘
‑
苯丙氨酸、对溴苯丙氨酸、对氨基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对炔丙基氧基
‑
l
‑
苯丙氨酸、4
‑
叠氮基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对叠氮基乙氧基苯丙氨酸和对叠氮基甲基
‑
苯丙氨酸。18.根据权利要求17所述的组合物,其中所述非天然氨基酸选自由以下组成的组:对乙酰基
‑
苯丙氨酸、4
‑
叠氮基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对叠氮乙氧基苯丙氨酸或对叠氮甲基
‑
苯丙氨酸。19.根据权利要求17所述的组合物,其中所述非天然编码氨基酸被位点特异性地掺入所述一种或多种靶向多肽中。20.根据权利要求1所述的组合物,其中所述tlr激动剂是tlr7激动剂、tlr8激动剂或tlr7/tlr8双重激动剂。21.根据权利要求1所述的组合物,其中所述tlr激动剂是包含根据图1的结构1、2、3、4或5中任一者的分子结构的tlr激动剂。22.根据权利要求1所述的组合物,其中所述tlr激动剂是选自根据表3、4、5、6、7的结构的组的tlr激动剂中的任一者。23.根据权利要求1所述的组合物,其中所述靶向多肽与一个或多个接头、聚合物或生物活性分子缀合。24.根据权利要求23所述的组合物,其中所述一个或多个接头是可裂解或不可裂解的接头。25.根据权利要求23所述的组合物,其中所述一个或多个接头为0.01kda至50kda。26.根据权利要求25所述的组合物,其中所述一个或多个接头为0.01kda至10kda。27.根据权利要求23所述的组合物,其中所述一个或多个接头或聚合物是线性的、支链的、多聚体的或树枝状聚合物的。28.根据权利要求23所述的组合物,其中所述一个或多个接头或聚合物是双官能或多官能接头或双官能或多官能聚合物。29.根据权利要求23所述的组合物,其中所述一种或多种聚合物是水溶性聚合物。30.根据权利要求23所述的组合物,其中所述至少一个接头、聚合物或生物活性分子与至少一个非天然编码氨基酸连接。31.根据权利要求29所述的组合物,其中所述水溶性聚合物是聚乙二醇(peg)。32.根据权利要求31所述的组合物,其中所述peg具有介于0.1kda与100kda之间的分子量。33.根据权利要求32所述的组合物,其中所述peg具有介于0.1kda与50kda之间的分子量。34.根据实施方案23所述的组合物,其中所述接头是具有介于0.1kda与50kda之间的分子量的peg。
35.根据权利要求1所述的组合物,其中所述靶向多肽包含一个或多个增加所述组合物的稳定性或溶解度的氨基酸取代、添加或缺失。36.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含一个或多个增加所述靶向多肽在重组宿主细胞中的表达或体外合成的氨基酸取代、添加或缺失。37.根据权利要求书1所述的组合物,其中所述非天然编码氨基酸对接头、聚合物或生物活性分子具有反应性,而所述接头、聚合物或生物活性分子对多肽中20种常见氨基酸中的任何一种都不具有反应性。38.根据权利要求书37所述的组合物,其中所述非天然编码氨基酸包含羰基、氨基氧基、肼基、酰肼基、氨基脲基、叠氮基或炔基。39.根据权利要求38所述的组合物,其中所述非天然编码氨基酸包含羰基。40.根据权利要求1所述的组合物,其中所述靶向多肽与细胞毒性剂或免疫刺激剂连接。41.一种tlr激动剂缀合物(tc),其包含与tlr激动剂缀合的抗her2抗体或抗体片段,所述tlr激动剂包含根据图1的任何结构的结构,其中所述tlr激动剂通过与一个或多个掺入所述抗体或抗体片段中的非天然编码氨基酸共价键合的接头与所述抗体或抗体片段缀合。42.根据权利要求41所述的tc,其中所述tlr激动剂是tlr7激动剂、tlr8激动剂或tlr7/tlr8双重激动剂。43.根据权利要求41所述的tc,其中所述tlr激动剂包含根据图1的结构1的结构。44.根据权利要求43所述的tc,其中包含根据结构1的结构的所述tlr激动剂选自下组:axc
‑
621、axc
‑
622、axc
‑
625、axc
‑
626、axc
‑
627、axc
‑
638、axc
‑
639、axc
‑
640、axc
‑
642、axc
‑
662、axc
‑
665、axc
‑
666、axc
‑
667、axc
‑
668、axc
‑
669、axc
‑
670、axc
‑
671、axc
‑
672、axc
‑
675、axc
‑
678、axc
‑
679、axc
‑
681、axc
‑
687、axc
‑
688、axc
‑
689、axc
‑
690、axc
‑
691、axc
‑
696、axc
‑
697、axc
‑
698、axc
‑
699、axc
‑
700、axc
‑
701、axc
‑
702、axc
‑
709、axc
‑
710、axc
‑
711、axc
‑
712、axc
‑
713、axc
‑
714、axc
‑
715、axc
‑
716、axc
‑
717、axc
‑
718、axc
‑
719、axc
‑
722、axc
‑
723、axc
‑
724、axc
‑
725、axc
‑
726、axc
‑
727、axc
‑
729、axc
‑
731、axc
‑
732、axc
‑
733、axc
‑
734、axc
‑
735、axc
‑
736、axc
‑
737、axc
‑
738、axc
‑
739、axc
‑
740、axc
‑
741、axc
‑
743、axc
‑
742、axc
‑
747、axc
‑
748、axc
‑
749、axc
‑
750、axc
‑
751、axc
‑
752、axc
‑
754、axc
‑
755、axc
‑
756、axc
‑
757、axc
‑
758、axc
‑
759、axc
‑
760、axc
‑
761、axc
‑
762、axc
‑
764、axc
‑
771、axc
‑
772、axc
‑
773、axc
‑
777、axc
‑
778、axc
‑
779、axc
‑
789、axc
‑
793、axc
‑
799、axc
‑
800、axc
‑
801、axc
‑
802、axc
‑
803、axc
‑
804、axc
‑
805、axc
‑
806、axc
‑
807、axc
‑
808、axc
‑
809、axc
‑
810、axc
‑
831和axc
‑
910化合物。45.根据权利要求41所述的tc,其中所述抗her2抗体或抗体片段包含一个或多个掺入重链、轻链或重链和轻链两者中的非天然编码氨基酸。46.根据权利要求45所述的tc,其中所述抗her2抗体或抗体片段进一步包含在fc区中的一个或多个突变。47.根据权利要求41所述的tc,其中所述一个或多个非天然编码氨基酸选自以下氨基酸的组:对乙酰基苯丙氨酸、对硝基苯丙氨酸、对磺基酪氨酸、对羧基苯丙氨酸、邻硝基苯丙氨酸、间硝基苯丙氨酸、对硼羰基苯丙氨酸、邻硼羰基苯丙氨酸、间硼羰基苯丙氨酸、对氨基苯丙氨酸、邻氨基苯丙氨酸、间氨基苯丙氨酸、邻酰基苯丙氨酸、间酰基苯丙氨酸、对ome苯丙氨酸、邻ome苯丙氨酸、间ome苯丙氨酸、对磺基苯丙氨酸、邻磺基苯丙氨酸、间磺基苯丙氨
酸、5
‑
硝基his、3
‑
硝基tyr、2
‑
硝基tyr、硝基取代的leu、硝基取代的his、硝基取代的de、硝基取代的trp、2
‑
硝基trp、4
‑
硝基trp、5
‑
硝基trp、6
‑
硝基trp、7
‑
硝基trp、3
‑
氨基酪氨酸、2
‑
氨基酪氨酸、o
‑
磺基酪氨酸、2
‑
磺氧基苯丙氨酸、3
‑
磺氧基苯丙氨酸、邻羧基苯丙氨酸、间羧基苯丙氨酸、对乙酰基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对炔丙基
‑
苯丙氨酸、o
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸、l
‑3‑
(2
‑
萘基)丙氨酸、3
‑
甲基
‑
苯丙氨酸、o
‑4‑
烯丙基
‑
l
‑
酪氨酸、4
‑
丙基
‑
l
‑
酪氨酸、三
‑
o
‑
乙酰基
‑
glcnacβ
‑
丝氨酸、左旋多巴、氟化苯丙氨酸、异丙基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对叠氮基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对酰基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对苯甲酰基
‑
l
‑
苯丙氨酸、l
‑
磷酸丝氨酸、膦酰基丝氨酸、膦酰基酪氨酸、对碘
‑
苯丙氨酸、对溴苯丙氨酸、对氨基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对炔丙基氧基
‑
l
‑
苯丙氨酸、4
‑
叠氮基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对叠氮基乙氧基苯丙氨酸和对叠氮基甲基
‑
苯丙氨酸。48.根据权利要求47所述的tc,其中所述非天然氨基酸是对乙酰基
‑
苯丙氨酸、4
‑
叠氮基
‑
l
‑
苯丙氨酸、对叠氮基甲基
‑
苯丙氨酸或对叠氮基乙氧基苯丙氨酸。49.根据权利要求41所述的tc,其中所述接头是可裂解或不可裂解的接头。50.根据权利要求49所述的tc,其中所述接头是双官能接头。51.根据权利要求41所述的tc,其中所述tlr激动剂包含根据图1的结构2的结构。52.根据权利要求51所述的tc,其中包含根据结构2的结构的所述tlr激动剂选自axc
‑
745、axc
‑
746和axc
‑
753化合物的组。53.根据权利要求41所述的tc,其中所述tlr激动剂包含根据图1的结构3的结构。54.根据权利要求53所述的tc,其中包含根据结构3的结构的所述tlr激动剂是axc
‑
837或axc
‑
847化合物。55.根据权利要求41所述的tc,其中所述tlr激动剂包含根据图1的结构4的结构。56.根据权利要求55所述的tc,其中包含根据结构4的结构的所述tlr激动剂选自下组:axc
‑
844、axc
‑
842、axc
‑
843、axc
‑
845、axc
‑
846、axc
‑
836或axc
‑
841化合物。57.根据权利要求41所述的tc,其中所述tlr激动剂包含根据图1的结构5的结构。58.根据权利要求57所述的tc,其中包含根据结构5的结构的所述tlr激动剂选自下组:axc
‑
862、axc
‑
863、axc
‑
867、axc
‑
868、axc
‑
869、axc
‑
872、axc
‑
873、axc
‑
876、axc
‑
877、axc
‑
878、axc
‑
879、axc
‑
880、axc
‑
881、axc
‑
882、axc
‑
883、axc
‑
884、axc
‑
885、axc
‑
886、axc
‑
887、axc
‑
888、axc
‑
889、axc
‑
890、axc
‑
891、axc
‑
892、axc
‑
893、axc
‑
895、axc
‑
896、axc
‑
897、axc
‑
898、axc
‑
901、axc
‑
903、axc
‑
904、axc
‑
905、axc
‑
906、axc
‑
907、axc
‑
908、axc
‑
909、axc
‑
911、axc
‑
912、axc
‑
913、axc
‑
914、axc
‑
915或axc
‑
916化合物。59.根据权利要求41
‑
58中任一项所述的tc,其中所述抗her2抗体或抗体片段包含seq id no:1
‑
13中至少一者的氨基酸序列。60.根据权利要求41
‑
59中任一项所述的tc,其中所述抗her2抗体或抗体片段包含seq id no:1
‑
13中至少两者的氨基酸序列。61.根据权利要求41
‑
60中任一项所述的tc,其中所述抗her2抗体或抗体片段包含a)seq id no:1或2;和b)seq id no:3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和13中的任一者。62.根据权利要求41所述的tc,其进一步包含化学治疗剂或免疫治疗剂。63.根据权利要求41所述的tc,其进一步包含抗体药物缀合物。64.一种治疗患有癌症或疾病或病症的受试者或患者的方法,所述方法包括向所述受试者或患者施用治疗有效量的前述权利要求中任一项所述的组合物或tc。
65.根据权利要求64所述的方法,其进一步包括化学治疗剂或免疫治疗剂。66.根据权利要求64所述的方法,其进一步包括抗体药物缀合物、细胞毒性剂或检查点抑制剂。67.一种药物组合物,其包含治疗有效量的前述权利要求中任一项所述的组合物或tc以及药学上可接受的载体或赋形剂。68.根据权利要求1
‑
39任一项所述的组合物在制造药剂中的用途。69.根据权利要求44所述的tc,其中包含根据结构1的结构的所述tlr激动剂选自下组:axc
‑
625、axc
‑
626、axc
‑
638、axc
‑
639、axc
‑
640、axc
‑
642、axc
‑
662、axc
‑
667、axc
‑
668、axc
‑
669、axc
‑
670、axc
‑
671、axc
‑
672、axc
‑
675、axc
‑
681、axc
‑
687、axc
‑
688、axc
‑
689、axc
‑
690、axc
‑
691、axc
‑
697、axc
‑
699、axc
‑
700、axc
‑
701、axc
‑
702、axc
‑
709、axc
‑
710、axc
‑
711、axc
‑
713、axc
‑
714、axc
‑
717、axc
‑
719、axc
‑
722、axc
‑
723、axc
‑
724、axc
‑
725、axc
‑
726、axc
‑
727、axc
‑
731、axc
‑
732、axc
‑
733、axc
‑
734、axc
‑
735、axc
‑
736、axc
‑
737、axc
‑
738、axc
‑
739、axc
‑
740、axc
‑
741、axc
‑
743、axc
‑
742、axc
‑
747、axc
‑
748、axc
‑
750、axc
‑
751、axc
‑
752、axc
‑
754、axc
‑
755、axc
‑
756、axc
‑
757、axc
‑
758、axc
‑
759、axc
‑
760、axc
‑
761、axc
‑
762、axc
‑
764、axc
‑
771、axc
‑
772、axc
‑
773、axc
‑
777、axc
‑
778、axc
‑
779、axc
‑
789、axc
‑
793、axc
‑
800、axc
‑
801、axc
‑
802、axc
‑
803、axc
‑
804、axc
‑
805、axc
‑
806、axc
‑
807、axc
‑
808、axc
‑
809、axc
‑
810、axc
‑
831和axc
‑
910化合物。70.根据权利要求44所述的tc,其中包含根据结构1的结构的所述tlr激动剂选自下组:axc
‑
801、axc
‑
802、axc
‑
831和axc
‑
910化合物。71.根据权利要求54所述的tc,其中所述tlr激动剂包含axc
‑
847化合物的结构。72.根据权利要求58所述的tc,其中包含根据结构5的结构的所述tlr激动剂选自下组:axc
‑
862、axc
‑
863、axc
‑
867、axc
‑
868、axc
‑
869、axc
‑
873、axc
‑
876、axc
‑
879、axc
‑
880、axc
‑
882、axc
‑
889、axc
‑
893、axc
‑
896、axc
‑
897、axc
‑
901、axc
‑
907、axc
‑
909、axc
‑
913和axc
‑
914化合物。73.根据权利要求43
‑
44、51
‑
58或69
‑
72中任一项所述的tc,其进一步包含接头。74.一种根据权利要求41
‑
63中任一项所述的免疫刺激抗体缀合物(isac)。75.根据权利要求74所述的isac,其中所述tlr激动剂包括选自下组的化合物:axc
‑
862、axc
‑
863、axc
‑
867、axc
‑
868、axc
‑
869、axc
‑
874、axc
‑
875、axc
‑
876、axc
‑
879、axc
‑
880、axc
‑
882、axc
‑
893、axc
‑
896、axc
‑
897、axc
‑
901、axc
‑
907和axc
‑
910化合物。76.一种具有根据图1的结构的化合物中的任何一种的盐。77.一种表3、4、5、6、7的化合物中的任何一种的盐。78.一种杀伤细胞的方法,其包括使细胞与根据权利要求41所述的tc接触。79.根据权利要求78所述的方法,其中所述细胞是肿瘤细胞或癌细胞。80.一种根据权利要求41所述的药物组合物或其盐。81.根据权利要求80所述的药物组合物或盐,其进一步包含药学上可接受的赋形剂。
技术总结
本文公开了包含至少一个非天然氨基酸的曲妥珠单抗连接的TLR激动剂衍生物类似物,以及制备此类非天然氨基酸和多肽的方法。所述曲妥珠单抗连接的TLR激动剂衍生物类似物可包含多种可能的官能性,但是通常具有至少一个肟、羰基、二羰基和/或羟胺基团。本文还公开了进一步翻译后修饰的非天然氨基酸曲妥珠单抗连接的TLR激动剂衍生物类似物,实现此类修饰的方法,以及用于纯化此类曲妥珠单抗连接的TLR激动剂衍生物类似物的方法。通常,所述经修饰的曲妥珠单抗连接的TLR激动剂衍生物类似物包含至少一个肟、羰基、二羰基和/或羟胺基团。进一步公开了使用此类非天然氨基酸曲妥珠单抗连接的TLR激动剂衍生物类似物以及经修饰的非天然氨基酸曲妥珠单抗连接的TLR激动剂衍生物类似物的方法,包括治疗、诊断和其他生物技术用途。途。途。
技术研发人员:S-J
受保护的技术使用者:AMBRX公司
技术研发日:2020.02.12
技术公布日:2021/11/17
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询,结果仅供参考。