杀有害生物活性的二嗪
‑
酰胺化合物
1.本发明涉及杀有害生物活性(特别是杀昆虫活性)的二嗪
‑
酰胺化合物、涉及其制备方法、涉及包含那些化合物的组合物、并且涉及它们用于控制动物有害生物(包括节肢动物并且特别是昆虫或蜱螨目的代表)的用途。
2.wo 2017192385描述了用于控制动物(如哺乳动物和非哺乳动物)体外寄生虫的某些杂芳基
‑
1,2,4
‑
三唑和杂芳基
‑
四唑化合物。
3.现在已经发现了新颖的杀有害生物活性的二嗪酰胺化合物。
4.因此，本发明在第一方面涉及具有式i的化合物
[0005][0006]
其中
[0007]
r1是h、c1‑
c6烷基、c1‑
c6氰基烷基、氨基羰基c1‑
c6烷基、羟基羰基c1‑
c6烷基、c1‑
c6硝基烷基、三甲基硅烷c1‑
c6烷基、c1–
c6卤代烷基、c2‑
c6烯基、c2‑
c6卤代烯基、c2‑
c6炔基、c2‑
c6卤代炔基、c3‑
c4环烷基c1‑
c2烷基
‑
、c3‑
c4环烷基c1‑
c2烷基
‑
其中所述c3‑
c4环烷基被1或2个卤素原子取代、氧杂环丁
‑3‑
基
‑
ch2‑
、苄基或被卤素或c1‑
c6卤代烷基取代的苄基；
[0008]
a1是n或c
‑
r
2c
；
[0009]
r
2c
是h、卤素、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、c1‑
c3烷氧基、或c1‑
c3卤代烷氧基；
[0010]
r
2a
是c3‑
c6环烷基，c3‑
c6环烷氧基，被一至三个独立地选自c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、c1‑
c3烷氧基、氰基、和卤素的取代基取代的c3‑
c6环烷基，被一至三个独立地选自c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基、和卤素的取代基取代的c3‑
c6环烷氧基，c3‑
c6环烷基c1‑
c4烷基，c3‑
c6环烷基c1‑
c4烷氧基，被一至五个独立地选自c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、c1‑
c3烷氧基、氰基、和卤素的取代基取代的c3‑
c6环烷基c1‑
c4烷基，被一至五个独立地选自c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基、和卤素的取代基取代的c3‑
c6环烷基c1‑
c4烷氧基，c1‑
c5氰基烷基，c1‑
c4烷基磺酰基，c1‑
c4卤代烷基磺酰基，c1‑
c4烷基亚磺酰基，或c1‑
c4卤代烷基亚磺酰基；
[0011]
r
2b
是h、卤素、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、c1‑
c3卤代烷硫基、c1‑
c3烷氧基、c1‑
c3卤代烷氧基、sf5、或cn；
[0012]
r3是c1‑
c3烷基或c1‑
c3卤代烷基；
[0013]
r4是吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪，其各自被一个取代基取代，所述取代基选自c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、c1‑
c3烷氧基、c3‑
c4环烷基、卤素和羟基；
[0014]
r
5a
和r
5b
彼此独立地选自氢、卤素、cn、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、c3‑
c4环烷基、c1‑
c3烷氧基、和c1‑
c3卤代烷氧基；或所述具有式i的化合物的农用化学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体和n
‑
氧化物。
[0015]
具有至少一个碱性中心的具有式i的化合物可以例如与以下形成例如酸加成盐：
强无机酸(例如矿物酸，例如高氯酸、硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸或氢卤酸)，强有机羧酸(例如未经取代的或例如被卤素取代的c1‑
c4烷羧酸，例如乙酸，例如饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸或邻苯二甲酸，例如羟基羧酸，例如抗坏血酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，或例如苯甲酸)，或有机磺酸(例如未经取代的或例如被卤素取代的c1‑
c4烷磺酸或芳基磺酸，例如甲烷磺酸或对甲苯磺酸)。具有至少一个酸性基团的具有式i的化合物可以例如与碱形成盐，例如矿物盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨或有机胺(例如吗啉，哌啶，吡咯烷，单、二或三低级烷基胺，例如乙胺、二乙胺、三乙胺或二甲基丙基胺，或单、二或三羟基低级烷基胺，例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)形成盐。
[0016]
在每种情况下，根据本发明的具有式i的化合物是处于游离形式、被氧化的形式如n
‑
氧化物、或盐的形式(例如农艺学上可用的盐的形式)。
[0017]
n
‑
氧化物是叔胺的氧化形式或含氮杂芳族化合物的氧化形式。例如，a.albini和s.pietra于1991年在博卡拉顿(boca raton)crc出版社出版的名为“heterocyclic n
‑
oxides[杂环n
‑
氧化物]”一书中描述了它们。
[0018]
根据本发明的具有式i的化合物还包括在盐形成期间可能形成的水合物。
[0019]
如本文所用，术语“c1‑
c
n
烷基”是指具有1至n个碳原子、经由任一碳原子附接的饱和直链或支链烃基，例如以下基团中的任一种：甲基、乙基、正丙基、1
‑
甲基丁基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、2、2
‑
二甲基丙基、1
‑
乙基丙基、正己基、正戊基、1,1
‑
二甲基丙基、1,2
‑
二甲基丙基、1
‑
甲基戊基、2
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊基、1,1
‑
二甲基丁基、1,2
‑
二甲基丁基、1,3
‑
二甲基丁基、2,2
‑
二甲基丁基、2,3
‑
二甲基丁基、3,3
‑
二甲基丁基、1
‑
乙基丁基、2
‑
乙基丁基、1,1,2
‑
三甲基丙基、1,2,2
‑
三甲基丙基、1
‑
乙基
‑1‑
甲基丙基、或1
‑
乙基
‑2‑
甲基丙基。
[0020]
如本文所用，术语“c1‑
c
n
卤代烷基”是指具有1至n个碳原子、经由任一碳原子附接的直链或支链饱和烷基(如上提及的)，其中这些基团中的一些或全部氢原子可以被氟、氯、溴和/或碘替代，即，例如以下中的任一种：氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、2
‑
氟乙基、2
‑
氯乙基、2
‑
溴乙基、2
‑
碘乙基、2,2
‑
二氟乙基、2,2,2
‑
三氟乙基、2
‑
氯
‑2‑
氟乙基、2
‑
氯
‑
2,2
‑
二氟乙基、2,2
‑
二氯
‑2‑
氟乙基、2,2,2
‑
三氯乙基、五氟乙基、2
‑
氟丙基、3
‑
氟丙基、2,2
‑
二氟丙基、2,3
‑
二氟丙基、2
‑
氯丙基、3
‑
氯丙基、2,3
‑
二氯丙基、2
‑
溴丙基、3
‑
溴丙基、3,3,3
‑
三氟丙基、3,3,3
‑
三氯丙基、2,2,3,3,3
‑
五氟丙基、七氟丙基、1
‑
(氟甲基)
‑2‑
氟乙基、1
‑
(氯甲基)
‑2‑
氯乙基、1
‑
(溴甲基)
‑2‑
溴乙基、4
‑
氟丁基、4
‑
氯丁基、4
‑
溴丁基或九氟丁基。相应地，术语“c1‑
c2氟烷基”将是指带有1、2、3、4或5个氟原子的c1‑
c2烷基，例如以下中的任一种：二氟甲基、三氟甲基、1
‑
氟乙基、2
‑
氟乙基、2,2
‑
二氟乙基、2,2,2
‑
三氟乙基、1,1,2,2
‑
四氟乙基或五氟乙基。
[0021]
如本文所用，术语“c1‑
c
n
烷氧基”是指具有1至n个碳原子的直链或支链饱和烷基(如上提及的)，所述饱和烷基经由氧原子附接，即，例如以下基团中的任一种：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1
‑
甲基乙氧基、正丁氧基、1
‑
甲基丙氧基、2
‑
甲基丙氧基或1,1
‑
二甲基乙氧基。如本文所用，术语“卤代c1‑
c
n
烷氧基”是指c1‑
c
n
烷氧基，其中烷基上的一个或多个氢原子被相同或不同的一个或多个卤素原子替代
‑
实例包括三氟甲氧基、2
‑
氟乙氧基、3
‑
氟丙氧基、3,3,3
‑
三氟丙氧基、4
‑
氯丁氧基。
[0022]
如本文所用，术语“c1‑
c
n
氰基烷基”是指具有1至n个碳原子的直链或支链饱和c1‑
c
n
烷基(如上提及的)，其中这些基团中的氢原子之一被氰基基团替代：例如氰基甲基、2
‑
氰基乙基、2
‑
氰基丙基、3
‑
氰基丙基、1
‑
(氰基甲基)
‑2‑
乙基、1
‑
(甲基)
‑2‑
氰基乙基、4
‑
氰基丁基等。
[0023]
如本文所用，术语“c3‑
c
n
环烷基”是指3至n元环烷基，如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
[0024]
如本文所用，术语“c3‑
c
n
环烷基c1‑
c
n
烷基”是指具有烷基的3至n元环烷基，所述烷基连接至分子的剩余部分。在这种情况下，c3‑
c
n
环烷基c1‑
c2烷基
‑
基团是取代的，所述一个或多个取代基可以在环烷基或烷基上。
[0025]
如本文所用，术语“氨基羰基c1‑
c
n
烷基”是指烷基，其中基团中的氢原子之一被conh2基团替代。
[0026]
如本文所用，术语“羟基羰基c1‑
c
n
烷基”是指烷基，其中基团中的氢原子之一被cooh基团替代。
[0027]
如本文所用，术语“c1‑
c
n
硝基烷基”是指烷基，其中基团中的氢原子之一被no2基团替代。
[0028]
如本文所用，术语“c1‑
c
n
烷基硫烷基”或“c1‑
c
n
卤代烷硫基”是指通过硫原子连接的c1‑
c
n
烷基部分。类似地，如本文所用，术语“c1‑
c
n
卤代烷基硫烷基”是指通过硫原子连接的c1‑
c
n
卤代烷基部分。
[0029]
如本文所用，术语“c1‑
c
n
烷基亚磺酰基”是指通过s(＝o)基团的硫原子连接的c1‑
c
n
烷基部分。类似地，如本文所用，术语“c1‑
c
n
卤代烷基亚磺酰基”是指通过s(＝o)基团的硫原子连接的c1‑
c
n
卤代烷基部分。
[0030]
如本文所用，术语“c1‑
c
n
烷基磺酰基”是指通过s(＝o)2基团的硫原子连接的c1‑
c
n
烷基部分。类似地，如本文所用，术语“c1‑
c
n
卤代烷基磺酰基”是指通过s(＝o)2基团的硫原子连接的c1‑
c
n
卤代烷基部分。
[0031]
如本文所用，术语“三甲基硅烷c1‑
c
n
烷基”是指烷基，其中基团中的氢原子之一被
‑
si(ch3)3基团替代。
[0032]
如本文所用，术语“c2‑
c
n
烯基”是指具有从两个至n个碳原子和一个或两个双键的直链或支链烯基链，例如乙烯基、丙
‑1‑
烯基、丁
‑2‑
烯基。
[0033]
如本文所用，术语“c2‑
c
n
卤代烯基”是指被一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的c2‑
c
n
烯基部分。
[0034]
如本文所用，术语“c2‑
c
n
炔基”是指具有从2至n个碳原子和一个三键的直链或支链炔基链，例如乙炔基、丙
‑2‑
炔基、丁
‑3‑
炔基。
[0035]
如本文所用，术语“c2‑
c
n
卤代炔基”是指被一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的c2‑
c
n
炔基部分。
[0036]
卤素通常是氟、氯、溴或碘。这也相应地适用于与其他含义组合的卤素，如卤代烷基。
[0037]
r2和r4的吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪基团(未取代的或取代的)各自经由相应环上的碳原子连接到化合物的剩余部分。
[0038]
如本文所用，术语“控制”是指减少有害生物的数量、消除有害生物和/或预防进一
步的有害生物损害，这样使得减少对植物或对植物衍生产品的损害。
[0039]
如本文例如在k
‑
1和o
‑
1中使用的交错线表示与化合物的剩余部分的连接/附接点。
[0040]
如本文所用，术语“有害生物”是指在农业、园艺、林业、植物源产品(如果实、谷物和木材)的储存中发现的昆虫、螨、线虫和软体动物；以及那些与人造结构的损坏有关的有害生物。术语有害生物涵盖了所述有害生物生命周期的所有阶段。
[0041]
如本文所用，术语“有效量”是指化合物或其盐的量，所述量在单次或多次施用时提供了希望的效果。
[0042]
有效量由本领域技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似情况下获得的结果来容易地确定。在确定有效量时，考虑了许多因素，包括但不限于：要施用的植物或衍生产物的类型；要控制的有害生物及其生命周期；所施用的特定化合物；施用类型；和其他相关情况。
[0043]
如本领域的普通技术人员将理解，具有式i的化合物含有立体中心，所述立体中心在以下结构中用星号指示：
[0044][0045]
其中r1、r
2a
、r
2b
、r3、r4、r
5a
、r
5b
、和a1是如第一方面中所定义的。
[0046]
本发明考虑了外消旋体和单独的对映异构体两者。具有优选立体化学的化合物在下面列出。
[0047][0048]
本发明的特别优选的化合物是具有式i’a的化合物：
[0049]
其中r1、r
2a
、r
2b
、r3、r4、r
5a
、r
5b
、和a1是如第一方面中所定义的，以及具有式(i’a)的化合物的立体异构体、对映异构体、互变异构体和n
‑
氧化物、以及其农用化学上可接受的盐。
[0050]
如本文所用，术语“任选地取代的”意指所提及的基团是未取代的或者被指定取代基取代，例如“c3‑
c4环烷基任选地被1或2个卤素原子取代”意指c3‑
c4环烷基、被1个卤素原子取代的c3‑
c4环烷基和被2个卤素原子取代的c3‑
c4环烷基。
[0051]
提供了根据本发明的实施例，如下面列出的。
[0052]
在本发明的每个方面的实施例中，a1是
[0053]
a.n；或者
[0078][0079]
c.选自o
‑
1、o
‑
3、o
‑
4、o
‑
5、o
‑
6和o
‑
8；或者
[0080]
d.o
‑
3、o
‑
4、o
‑
5、o
‑
6或o
‑
8；或者
[0081]
e.o
‑
3、o
‑
4、o
‑
5或o
‑
8；或者
[0082]
f.o
‑
5或o
‑
8。
[0083]
在本发明的每个方面的实施例中，r
5a
和r
5b
彼此独立地是
[0084]
a.氢、卤素、c1‑
c3烷基、或c1‑
c3烷氧基；或者
[0085]
b.选自氢、溴、氯、甲基、和甲氧基；或者
[0086]
c.氢。
[0087]
因此，本发明使得可获得以所有组合/每种排列具有如上所定义的取代基r1、r
2a
、r
2b
、r3、r4、r
5a
、r
5b
、和a1的具有式i的化合物。因此，例如使得可获得具有式i的化合物，其中a1是属于第一方面的(即a1是n或c
‑
r
2c
，其中r
2c
是h、卤素、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、c1‑
c3烷氧基、或c1‑
c3卤代烷氧基)；r1是实施例b(即氢、甲基、环丙基甲基)；r
2a
是实施例c(即环丙基，被一至三个独立地选自甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、氟和氯的取代基取代的环丙基，被一至五个氟取代基取代的环丙基甲基，c1‑
c3氰基烷基，环丙氧基，三氟甲基磺酰基或三氟甲基亚磺酰基)；r
2b
是实施例b(即卤素、c1‑
c3卤代烷基、或c1‑
c3卤代烷氧基)；r3是实施例b(即甲基)；r4是实施例b(即选自o
‑
1至o
‑
8)；并且r
5a
是实施例a(即选自氢、卤素、c1‑
c3烷基、或c1‑
c3烷氧基)；并且r
5b
是实施例c(即氢)。
[0088]
在一个实施例中，具有式i的化合物可以表示为
[0089]
的o
‑
1至o
‑
8之一；以及独立地选自氢、卤素、甲基的r
5a
和r
5b
。
[0104]
在本发明的每个方面的实施例中，具有式i的化合物具有作为r1的氢、甲基、或环丙基甲基；作为r2的k
‑
1至k
‑
16之一；作为r3的甲基；作为r4的o
‑
1至o
‑
8之一；以及独立地选自氢、卤素、甲基的r
5a
和r
5b
。
[0105]
在本发明的每个方面的实施例中，具有式i的化合物具有作为r1的氢；作为r2的k
‑
1至k
‑
16之一；作为r3的甲基；作为r4的o
‑
1至o
‑
8之一；以及独立地选自氢、卤素、甲基的r
5a
和r
5b
。
[0106]
在本发明的每个方面的实施例中，具有式i的化合物具有作为r1的氢、甲基、或环丙基甲基；作为r2的k
‑
1、k
‑
2、k
‑
3、k
‑
5、k
‑
6、k
‑
10、k
‑
11、k
‑
12、k
‑
14、k
‑
15和k
‑
16之一；作为r3的甲基；作为r4的o
‑
1至o
‑
8之一以及独立地选自氢、卤素、甲基的r
5a
和r
5b
。
[0107]
在本发明的每个方面的实施例中，具有式i的化合物具有作为r1的氢、甲基、或环丙基甲基；作为r2的k
‑
1、k
‑
2、k
‑
5、k
‑
6、k
‑
10、k
‑
11、k
‑
14、k
‑
15和k
‑
16之一；作为r3的甲基；作为r4的o
‑
1至o
‑
8之一；以及独立地选自氢、卤素、甲基的r
5a
和r
5b
。
[0108]
在本发明的每个方面的实施例中，具有式i的化合物具有作为r1的氢、甲基、或环丙基甲基；作为r2的k
‑
1、k
‑
2、k
‑
5、k
‑
6、k
‑
10、k
‑
11、k
‑
14、k
‑
15和k
‑
16之一；作为r3的甲基；作为r4的o
‑
1、o
‑
3、o
‑
4、o
‑
5、o
‑
6或o
‑
8之一；以及独立地选自氢、卤素、甲基的r
5a
和r
5b
。
[0109]
在本发明的每个方面的实施例中，具有式i的化合物具有作为r1的氢、甲基、或环丙基甲基；作为r2的k
‑
1、k
‑
2、k
‑
5、k
‑
6、k
‑
10、k
‑
11k
‑
14、k
‑
15和k
‑
16之一；作为r3的甲基；作为r4的o
‑
1、o
‑
3、o
‑
4、o
‑
5、o
‑
6或o
‑
8之一；以及作为r
5a
和r
5b
的每个氢。
[0110]
在本发明的每个方面的实施例中，具有式i的化合物具有作为r1的氢、甲基、或环丙基甲基；作为r2的k
‑
2、k
‑
6和k
‑
10之一；作为r3的甲基；作为r4的o
‑
3、o
‑
4、o
‑
5或o
‑
8之一；以及作为r
5a
和r
5b
的每个氢。
[0111]
在第二方面，本发明使得可获得一种组合物，所述组合物包含如第一方面中所定义的具有式i的化合物、一种或多种助剂和稀释剂、和任选地一种或多种其他活性成分。
[0112]
在第三方面，本发明使得可获得一种防治和控制昆虫、螨、线虫或软体动物的方法，所述方法包括向有害生物、有害生物的场所、或易受有害生物攻击的植物施用杀昆虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的如第一方面中所定义的化合物或如第二方面中所定义的组合物。
[0113]
在第四方面，本发明使得可获得一种用于保护植物繁殖材料免受昆虫、螨、线虫或软体动物的攻击的方法，所述方法包括用有效量的如第一方面中所定义的具有式i的化合物或如第二方面中所定义的组合物处理所述繁殖材料或所述繁殖材料所种植的场地。
[0114]
在第五方面，本发明使得可获得一种植物繁殖材料，如种子，所述植物繁殖材料包含如第一方面中所定义的具有式i的化合物或如第二方面中所定义的组合物，或用所述化合物或所述组合物处理或其上粘附有所述化合物或所述组合物。
[0115]
在另一方面，本发明提供了控制有需要的动物体内或体表的寄生虫的方法，所述方法包括给予有效量的第一方面的化合物。本发明进一步提供了控制有需要的动物的体外寄生虫的方法，所述方法包括给予有效量的如在第一方面中所定义的具有式i的化合物。本发明进一步提供了用于预防和/或治疗由体外寄生虫传播的疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给予有效量的如在第一方面中所定义的具有式i的化合物。
[0116]
具有式i的化合物可以由本领域技术人员按照已知的方法来制备。更具体地，具有式i和i’a的化合物及其中间体可以如以下在方案和实例中描述的制备。为了清楚起见，某些立体中心没有指明，并且不旨在以任何方式限制这些方案的传授内容。
[0117]
根据本发明的用于制备具有式i的化合物的方法通过本领域技术人员已知的方法进行。
[0118]
具有式i的化合物
[0119][0120]
可以通过以下项的反应制备：具有式ii的胺
[0121][0122]
其中r1、r3、r4、r
5a
、和r
5b
是如式i中所定义的，与具有式iii的羧酸衍生物
[0123][0124]
其中r
2a
、r
2b
、和a1是如式i中所定义的。所述化学过程在方案1中更详细地描述。
[0125]
方案1：
[0126][0127]
在方案1中，通过本领域技术人员已知的和描述于例如tetrahedron[四面体],61(46),10827
‑
10852,2005中的方法，将具有式iii的化合物(其中r
2a
、r
2b
和a1是如式i中所定义的)活化为具有式iiia的化合物。例如，其中x0是卤素的化合物通过以下方式形成：在催化量的dmf存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷或thf)中，在20℃至100℃之间、优选25℃的温度下，用例如草酰氯或亚硫酰氯处理具有式iii的化合物。任选地在碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下用具有式ii的化合物(其中r1、r3、r4、r
5a
、和r
5b
是如式i中所定义的)处理iiia产生具有式i的化合物。可替代地，可以通过以下方式制备具有式i的化合物：在惰性溶剂(例如吡啶或thf)中，任选地在碱(例如三乙胺)的存在下，在50℃
‑
180℃之间的温度下，用二环己基碳二亚胺(dcc)或1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)处理具有式iii的化合
物给出经活化的物种iiia(其中x0是x
01
或x
02
)。此外，还可以通过以下方式活化具有式iii的酸：与偶联试剂如丙烷膦酸酐或o
‑
(7
‑
氮杂
‑1‑
苯并三唑基)
‑
n,n,n’,n
’‑
四甲基脲鎓
‑
六氟磷酸盐(hatu)反应，以提供其中x0是x
03
或x
04
的具有式iiia的化合物，如例如在synthesis[合成]2013,45,1569和journal prakt.chemie[实用化学杂志]1998,340,581中所述。随后与具有式ii的胺反应提供具有式i的化合物。
[0128]
具有式ii的中间体(其中r1、r3、r4、r
5a
和r5是如式i中所定义的)可以根据方案2制备：
[0129]
方案2：
[0130][0131]
在方案2中，具有式iv的化合物(其中x
05
是离去基团如氯、溴、碘、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯并且r3、r
5a
和r
5b
是如式i中所定义的)在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或(1,1'双(二苯基膦基)
‑
二茂铁)二氯钯
‑
二氯甲烷(1:1络合物))的存在下，在惰性溶剂(如dmf、乙腈或二噁烷)中，任选地在添加剂(如氟化钾或氟化铯或氯化锂)的存在下，并且任选地在另外催化剂(例如碘化铜(i))的存在下与具有式v的锡化合物(其中r4是如式i中所定义的)进行反应以给出具有式vi的化合物(其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所定义的)。此类施蒂勒(stille)偶联反应是本领域技术人员熟知的，并且已描述于例如j.org.chem.[有机化学杂志],2005,70,8601,j.org.chem.[有机化学杂志],2009,74,5599,angew.chem.int.ed.[应用化学国际版],2004,43,1132,heterocycles[杂环]2010,80,1215和j.am.chem.soc.[美国化学学会杂志]2004,126,16433中。具有式vi的化合物可用具有式vii的化合物(其中r1是如式i中所定义的)例如类似于wo 2002/088073第35页，在nabh(oac)3或nabh3cn的存在下(优选用nabh3cn作为还原剂)、在合适的溶剂中(优选在乙酸中)在室温下进行处理以形成具有式ii的化合物(其中r1、r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所定义的)。用于还原胺化的另一试剂体系在具有式vii的胺的存在下使用ti(i
‑
opr)4和nabh4的组
合来提供具有式ii的化合物(参见synthesis[合成]2003(14),2206)。
[0132]
具有式vi的化合物(其中r3、r4、r
5a
、和r
5b
是如式i中所定义的)还可以通过铃木(suzuki)反应(方案3)来制备，所述铃木反应涉及例如使具有式iv的化合物(其中r3、r
5a
、和r
5b
是如式i中所定义的并且x
05
是离去基团，像例如氯、溴、碘、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯)与具有式viii的化合物(其中w可以是硼衍生的官能团，如例如b(oh)2或频哪醇硼酸酯)反应。所述反应可以通过基于钯的催化剂(例如四(三苯基膦)
‑
钯或(1,1'双(二苯基膦基)
‑
二茂铁)二氯钯
‑
二氯甲烷(1:1络合物))，在碱(像碳酸钠或氟化铯)的存在下，在溶剂或溶剂混合物(像例如1,2
‑
二甲氧基乙烷和水、二噁烷和水、或dmf和水的混合物)中，优选地在惰性气氛下进行催化。反应温度的范围可以优先是从室温至反应混合物的沸点。此类铃木反应是本领域技术人员熟知的，并且已报道于例如j.organomet.chem.[有机金属化学杂志]576,1999,147
–
168,science of synthesis[合成科学]2010,45b,547,eur.j.org.chem.[欧洲有机化学杂志]2012,(31),6248和synthesis[合成]2017,49,4372中。
[0133]
方案3：
[0134][0135]
如已经在方案2中描述的还原胺化然后以相同的方式产生具有式ii的化合物。具有式iv的化合物通常是可商购的。
[0136]
用于制备具有式ii的化合物(其中r1、r3、r4、r
5a
、和r
5b
是如式i中所定义的)的又另一种方法概述在方案4中。
[0137]
方案4：
[0138][0139]
例如，具有式vi的化合物(其中r3、r4、r
5a
、和r
5b
是如式i中所定义的)可以通过以下方式来制备：使具有式iva的化合物(其中r3、r
5a
、和r
5b
是如式i中所定义的)与具有式xi的化合物(其中r4是式i中所定义的)在合适的溶剂(优选二噁烷或dmf)中，在pd催化剂(优选乙酸钯)、配体(例如二叔丁基(甲基)磷烷)和碱(例如cs2co3)存在下，通常在120℃至130℃之间的温度下加热下进行烯丙基砜偶联反应。此类方法已例如描述于j.am.chem.soc.[美国化学学会杂志]2018,140,15916。
[0140]
所需要的具有式xi的中间体可以由具有式ix(其中r4是如式i中所定义的并且x
06
是卤素或甲基砜)的化合物通过用丙
‑2‑
烯
‑1‑
硫醇的亲核取代和随后用m
‑
cpba氧化来获得。此类转化是熟知的并且报道于例如j.am.chem.soc.[美国化学学会杂志]2018,140,15916。
[0141]
在替代性方法(方案5)中，具有式vi的酮(其中r3、r4、r
5a
、和r
5b
是如式i中所定义的)可以通过例如用nabh4以通常的方式(参见例如wo 2012/082997，第141页)优选在作为
溶剂的meoh中还原来还原为具有式xii的醇。在惰性溶剂中优选在二氯甲烷中并在碱(例如三乙胺)的存在下的用具有式xiii化合物(其中y是ch3、cf3或p
‑
ch3‑
c6h4)随后活化具有式xii的醇得到了具有式xiv的化合物(其中x
07
是oms、ots或otf)。还可以通过本领域技术人员已知的方法，通过用磷化合物(例如p(x0)3，其中x0是氯或溴)进行处理来将具有式xii的醇活化为烷基卤化物xiv(其中x
07
是cl或br)。此类一般的官能团转化例如描述于organische chemie.4.auflage[有机化学第4版],wiley
‑
vch verlag[威利
‑
vch出版社],weinheim[魏因海姆]2005,第393页及以后和chem commun.[化学通讯]2014,50,5756中。最终，具有式xiv的化合物与具有式vii的胺的亲核取代反应提供具有式ii的化合物(其中r1、r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所定义的)。
[0142]
方案5：
[0143][0144]
具有式vi的酮化合物(其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所定义的)是可商购的或可以如方案6中示出的制备：
[0145]
方案6：
[0146][0147]
如方案6中所示，具有式xv的化合物(其中r
5a
和r
5b
是如式i中所定义的，z1是c1‑
c4烷基并且x
05
是如式iv中所定义的离去基团)可以通过在如在方案2和3中详细描述的钯催化剂的存在下与具有式v的化合物(施蒂勒反应)或具有式viii的化合物(铃木
‑
宫浦(suzuki
‑
miyaura)反应)进行反应转化为具有式xvi的化合物(其中r4、r
5a
、r
5b
和z1是如式xv中所定义的)。然后通过本领域已知的方法(参见例如wo 2011/143365，第138页)将具有式xvi的化合物转化为羧酸。羧酸的活化(参见方案1)和用n
‑
甲氧基
‑
n
‑
甲胺处理(根据weinreb等人tet.lett.[四面体快报]1981,39,3815)产生具有式xvii的weinreb酰胺(其中r4、r
5a
、和r
5b
是如式i中所定义的)。用格氏试剂r3mgbr(例如memgbr)在较低温度下(优选在0℃至25℃下)处理具有式xvii的化合物得到具有式vi的烷基酮(其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所定义
的)。
[0148]
用于制备具有通式iia的化合物的又另一种方法概述在方案7中。
[0149]
方案7：
[0150][0151]
因此，具有式xiv的化合物与具有式vii的胺的亲核取代反应提供具有式ii的化合物(其中r1、r3、r4、r
5a
、和r
5b
是如式i中所定义的)，如已经在方案5中详细描述的。可以在钯(在炭上)的存在下，在溶剂(例如meoh或etoh)中，用氢来氢化配有保护基团(例如r1是苄基)的具有式ii的化合物以给出具有式iia的化合物(其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所定义的)(参见例如synlett[合成快报],2010,(18),第2708页)。具有式ii的化合物(其中r1是烯丙基，并且r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所定义的)还可以通过以下方式转化为具有式iia的化合物：根据j.org.chem.[有机化学杂志]1993,58,6109，在pd催化剂(优选四(三苯基膦)
‑
钯(0))存在下，在合适的溶剂(例如ch2cl2)中与n’n’二甲基巴比妥酸反应以提供具有式iia的化合物。
[0152]
具有式xxi的羧酸(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的)是可用于制备最终化合物的中间体(参见方案1)并且可以通过方案8中所示的方法制备。
[0153]
方案8：
[0154][0155]
因此，具有式iiia的化合物(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的)可以通过以下方式制备：使具有式xxi的化合物(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的并且z1是c1‑
c4烷基)与合适的碱(如氢氧化钠或氢氧化锂)在合适的溶剂(像meoh、thf和h2o或它们的混合物)中，通常在室温与回流之间的温度下在加热下进行反应。具有式xxi的化合物通过以下方式制备：在溶剂(优选ch2cl2或chcl3或h2o、accn和ccl4的混合物)中，例如用m
‑
cpba或naio4/rucl3氧化具有式xxa的化合物。此类转化是本领域技术人员已知的并且例如描述于j.med.chem.[药物化学杂志]2008,51,6902或wo 2004/9086,第24
‑
25页中。
[0156]
最终，具有式xxa的化合物(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的并且z1是c1‑
c4烷基)可以通过以下方式来制备：使具有式xviiia的化合物(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的并且x
08
是br或cl)与具有式xix的合适三氟甲基硫醇化铜试剂(配体例如是1,10
‑
菲咯啉或4,4
’‑
二叔丁基联吡啶)，在合适的溶剂(例如乙腈或dmf)中，通常在20℃至150℃之间、优选在40℃至反应混合物的沸点之间的温度下加热下进行反应。此类方法先前已经例如描述于angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2013,52,1548
–
1552,angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2011,50,3793,org.lett.[有机快报]2014,16,1744,j.org.chem.[有机化学杂志]2017,82,11915中。
[0157]
另外的具有式xx的中间体(其中r
2a
、r
2b
和a1是如式i中所定义的，并且z1是c1‑
c4烷基)通常是本领域技术人员已知的或可由本领域技术人员容易地制备。此种合成具有式xx的化合物的典型实例在方案9中示出。
[0158]
方案9：
[0159][0160]
例如，具有式xx的化合物可以通过以下方式来制备：使具有式xviiib的化合物(其中r
2b
和a1是如针对式i所定义的并且x
05
是氯、溴、碘、oms、ots或otf)与具有式xxiii的化合物(其中r
2a
是如式i中所定义的)在钯催化剂(例如，pd(pph3)4)的存在下，在合适的溶剂(例如，甲苯/水、1,4
‑
二噁烷/水)中，在合适的碱(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯或磷酸三钾)的存在下，通常在室温与200℃之间、优选在20℃至反应混合物的沸点之间的温度下加热下，任选地在微波加热条件下进行反应。此类方法先前已经例如描述于tetrahedron letters[四面体快报]2002,43,6987
–
6990中。
[0161]
具有式xx的化合物还可以通过以下方式来制备：使具有式xxiv的化合物(其中r
2b
以及a1以及z1是如式xx中所定义的)和具有式xxv的化合物(其中r
2a
是如式i中所定义的并且x
05
是离去基团，例如，溴或碘)在钯催化剂(例如，pdcl2(dppf))的存在下，在合适的溶剂(可以包括例如，甲苯/水、1,4
‑
二噁烷/水)中，在合适的碱(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯或磷酸三钾)存在下，通常在室温与200℃之间、优选在20℃至反应混合物的沸点之间的温度下加热下，任选地在微波加热条件下进行反应。此类方法先前已经例如描述于wo 12139775，第73页中。
[0162]
具有式xxiv的化合物(其中r
2b
和a1和z1是如式i中所定义的)可以通过以下方式来制备：使具有式xviiib的化合物(其中r
2b
和a1和z1是如式xxiv中所定义的并且x
05
是cl、br、i、oms、ots或otf)与具有式xxii的化合物(例如双(频哪醇合)二硼(b2pin2))在钯催化剂(例如，pdcl2(dppf))的存在下，在合适的溶剂(可以包括例如，甲苯/水、1,4
‑
二噁烷/水)
中，在合适的碱(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯或乙酸钾)存在下，通常在室温与200℃之间、优选在20℃至反应混合物的沸点之间的温度下加热下，任选地在微波加热条件下进行反应。此类方法先前已经例如描述于bioorg.med.chem.lett.[生物有机与药物化学快报]2015,25,1730，和wo 12139775，第67中。
[0163]
可以通过在合适的溶剂(可以包括例如thf/meoh混合物)中，通常在室温与100℃之间、优选在20℃至反应混合物的沸点之间的温度下加热下，用例如水性lioh、naoh或koh进行处理来由具有式xxviii的化合物(如方案8中概述的)制备具有式iiib的羧酸(参见方案10)。
[0164]
具有式xxviii的化合物(其中r
2b
和a1是式i中所定义的并且r
2a
是h、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基或卤素并且z1是c1‑
c4烷基)可以通过以下方式来制备：在fe催化剂和碱(优选csf)的存在下，在0℃至50℃之间、优选20℃的温度下，在作为溶剂的dma中，用具有式xxvi的化合物(例如(三氟乙基)
‑
二苯基
‑
锍三氟甲磺酸盐(ph2s
ch2cf3–
otf))处理可商购的或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备(参见例如angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2004,43,1132和pure appl.chem.[纯粹与应用化学]1985,57,1771)的具有式xxvii的化合物(类似于org.lett.[有机快报]2016,18,2471)。具有式xxix的化合物作为立体异构体与为主要异构体的反式异构体的混合物获得。
[0165]
用于制备具有式xxviii的化合物的又另一种方法(参见方案10)在铁催化剂的存在下使用三氟乙胺盐酸盐/nano2/naoac；此反应在室温下在h2o中或在ch2cl2和h2o的混合物中进行，参见例如angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2010,49,938和chemm.commun.[化学通讯]2018,54,5110。
[0166]
方案10：
[0167][0168]
具有式iiic的羧酸(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的并且r
2aa
是h、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基或卤素)可以以与已经示于方案10中相当类似的方式制备。
[0169]
方案11：
[0170][0171]
因此，具有式xxix的化合物(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的并且r
2aa
是h、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基或卤素并且z1是c1‑
c4烷基)通过以下方式来制备：使具有式xxvii的化合物(类似于acs med.chem.lett.[acs药物化学快报]2013,4,514或tetrahedron lett.[四面体快报]2001,42,4083合成的)与(溴二氟甲基)
‑
三甲基硅烷在nh
4
br
‑
的存在下，在合适的溶剂中、优选在thf或甲苯中，在70℃至110℃之间的温度下进行反应。随后皂化酯中间体xxix提供了具有式iiic的化合物(方案11)。
[0172]
方案12.
[0173][0174]
具有式iiid的羧酸(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的并且r
2aa
是h、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基或卤素)可以根据反应方案12制备。因此，将具有式xviiia的化合物(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的，z1是c1‑
c4烷基并且x
08
是溴或碘)用iprmgcl/licl
‑
络合物进行处理；随后与cucn反应并且用具有式xxx的环丙烷碳酰氯(其中r
2a
是h、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基或卤素)淬灭提供了具有式xxxi的化合物(类似于wo2006/067445，第148页)。接着
在溶剂中(例如在1,2
‑
二甲氧基
‑
乙烷中)或以纯态(参见chem.commun.[化学通讯]2002,(15),1618)用2,2
‑
二氟
‑
1,3
‑
二甲基咪唑啉氟化得到具有式xxxii的化合物。随后如已经描述的使用例如lioh进行水解产生具有式iiid的羧酸。
[0175]
方案13：
[0176][0177]
在氟化锌(ii)(znf2)和钯(0)催化剂(如具有配体(例如xantphos)的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
‑
氯仿加合物(pd2(dba)3chcl3)存在下，在惰性溶剂(如n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf))中，在100℃
‑
180℃之间的温度下，任选地在微波加热下，用三甲基甲硅烷基
‑
乙腈tmscn处理具有式xviiic的化合物(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的，x
09
是离去基团，例如卤素或磺酸酯，优选氯、溴、碘或三氟甲烷磺酸酯，并且z1是c1‑
c4烷基)产生具有式xxxv的化合物(其中r
2b
、z1和a1是如式xviiic中所定义的)。此类化学过程已经描述于文献中，例如org.lett.[有机快报]，16(24)，6314
‑
6317,2014中。可替代地，使具有式xviiic的化合物与4
‑
异噁唑硼酸或4
‑
异噁唑硼酸频哪醇酯在氟化钾(kf)和钯催化剂(如双(三苯基膦)钯(ii)二氯化物(pd(pph3)2cl2))存在下，在惰性溶剂(如二甲基亚砜dmso)中、任选地在与水的混合物中，在40℃
‑
150℃之间的温度下，任选地在微波加热下进行反应产生具有式xxxvii的化合物(其中r
2b
、a1是如式i中所定义的并且z1是c1‑
c4烷基)。使具有式xxxvii的化合物与水性氟化钾(kf浓度在0.5与3m之间、优选1m)在惰性溶剂(如二甲基亚砜dmso或甲醇)中，在20℃
‑
150℃之间的温度下，任选地在微波加热下进行反应产生具有式xxxv的化合物(其中r
2b
、z1和a1是如式xviiic中所定义的)。此类化学过程已经描述于文献中，例如j.am.chem.soc.
[美国化学学会杂志]2011,133,6948
‑
6951中。
[0178]
具有式xxxv的化合物(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的并且z1是c1‑
c4烷基)可以进一步在碱(如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾k2co3、或碳酸铯cs2co3)存在下，在惰性溶剂(如n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)、丙酮、或乙腈)中，在0℃
‑
120℃之间的温度下用具有式xxxiv的化合物(其中x
10
是离去基团，如卤素(优选氯、溴或碘)处理以给出具有式xxxvi的化合物(其中r
2b
和a1是如以上式i中所定义的并且z1是c1‑
c4烷基)。可替代地，可以通过在催化剂(如具有配体(如binap)的pd2(dba)3)、强碱(如六甲基二硅氮烷锂(lihmds)存在下，在惰性溶剂(如四氢呋喃(thf))中，在30℃
‑
80℃之间的温度下，用具有式xxxviii的化合物进行处理来由具有式xviiic的化合物直接制备具有式xxxvi的化合物。此类化学过程已经描述于例如j.am.chem.soc.[美国化学学会杂志]127(45),15824
‑
15832,2005中。
[0179]
用于由具有式xviiic的化合物制备具有式xxxv的化合物的又另一方法示于方案13中。使具有式xviiic的化合物(其中r
2b
和a1是如式i中所定义的，z1是c1‑
c4烷基并且x
09
是离去基团，例如卤素或磺酸酯，优选氯、溴、碘或三氟甲烷磺酸酯)与具有式xxxviii的试剂(其中z2是c1‑
c4烷基)在碱(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、或氢化钠、甲醇钠或乙醇钠、叔丁醇钾)存在下，任选地在钯(例如包括pd(pph3)2cl2)或铜(例如包括cui)催化下，在适当的溶剂(如例如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(nmp)或二甲基亚砜(dmso))中，任选地在相转移催化剂ptc(如例如四丁基溴化铵或三乙基苄基氯化铵tebac)存在下，在室温与180℃之间的温度下进行反应产生具有式xxxix的化合物(其中r
2b
和a1是如式i中所定义并且z1和z2各自为c1‑
c4烷基)。可以使用如以下的条件对具有式xxxix的化合物进行脱羧以得到具有式xxxv的化合物：在湿dmso中，任选地在氯化锂或氯化钠存在下，在50℃与180℃之间的温度下进行加热。类似的化学过程已经描述于例如synthesis[合成]2010,第19期,3332
‑
3338中。
[0180]
具有式i’a的化合物
[0181][0182]
可以通过以下项的反应制备：具有式iib的胺
[0183][0184]
其中r1、r3、a2、r4、r
5a
、和r
5b
是如式i中所述的，与具有式iii的羧酸衍生物，其中a1、r
2a
和r
2b
是如以上在式i下所述的。
[0185][0186]
所述化学过程在方案14中更详细地描述。
[0187]
方案14：
[0188][0189]
具有式iiia的化合物(其中a1、r
2a
、r
2b
和x0是在方案1中所述的)可以用具有式iib的化合物(其中r1、r3、r4、r
5a
和r
5b
是在式i中所述的)在方案1中详细描述的条件下进行处理。由具有式iii的化合物形成具有式iiia的化合物描述于方案1中。
[0190]
具有式iib的化合物的形成概述在方案15中。具有式iib的化合物可以通过以下方式制备：例如在nabh(oac)3或nabh3cn存在下，在合适的溶剂中、优选在乙酸中，在室温下，类似于wo2002/088073，第35页用具有式xl的化合物(其中r1是如式i中所定义的)处理具有式iic的化合物(其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所述的)。可替代地，用于还原胺化的另一试剂体系使用ti(i
‑
oipr)4和nabh4的组合(参见synthesis[合成]2003(14),2206)。
[0191]
具有式iic的胺可以通过生物催化去消旋化具有式iia的胺来获得。这可以例如使用最终呈固定化形式(例如435)的脂肪酶，例如南极假丝酵母(candida antarctica)脂肪酶b或荧光假单胞菌(pseudomonas fluorescens)脂肪酶，在酰基供体(例如甲氧基乙酸乙酯或乙酸乙烯酯)存在下，在合适的溶剂(如乙腈或甲基叔丁基醚)中，在20℃至100℃之间的温度下进行。此类方法例如描述于j.org.chem.[有机化学杂志]2007,72,6918
‑
6923或adv.synth.catal.[高级合成与催化]2007,349,1481
‑
1488中。此种酶去消旋化的预期立体化学结果是本领域技术人员已知的并且记录于文献中，例如j.org.chem.[有机化学杂志]1991,56,2656
‑
2665或j.am.chem.soc.[美国化学学会杂志]2015,137,3996
‑
4009中。
[0192]
方案15：
[0193]
[0194]
在替代性方法中，具有式iic的化合物可以按照方案16中描述的合成，由xiia(其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所述的)获得。
[0195]
方案16：
[0196][0197]
具有式iic的胺可以由具有式xli的中间体(其中r3、r4、r
5a
、和r
5b
是如式i中所述的并且z3是nphth或nboc2)获得。此类中间体可以由具有式xiia的醇通过光延(mitsunobu)反应获得，所述光延反应涉及在膦(如三苯基膦或三丁基膦)和胺(如邻苯二甲酰亚胺或双(叔丁氧羰基)胺)存在下通过偶氮二甲酸二异丙酯处理具有式xiia的醇。光延反应由本领域技术人员已知用于进行立构中心的翻转，如例如chem.rev.[化学综述]2009,109,2551
‑
2651中所述的。然后可以通过用肼(如果z3＝nphth)或用tfa(如果z3＝nboc2)进行处理来将具有式xli的胺转化为具有式iic的胺。
[0198]
可替代地，具有式iic的胺可以通过经由用三苯基膦和水(施陶丁格(staudinger)反应)进行处理或例如在氢存在下使用钯催化剂进行氢化来还原具有式xlii的叠氮化物(其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所述的)获得。具有式xlii的叠氮化物可以通过在溶剂(如甲苯或thf)中，在碱(如dbu)存在下用叠氮化试剂(如二苯基磷酰基叠氮化物)处理具有式xiia的醇(其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所述的)获得。此类方法由本领域技术人员已知用于进行立构中心的翻转并且描述于文献中，例如adv.synth.catal.[高级合成与催化]2018,360,2157
–
2165中。
[0199]
具有式xiia的醇可以通过具有式vi的酮(其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所述的)的对映选择性还原获得。此类还原可以在氢供体体系(如例如hcooh/et3n或hco2nh4)存在下使用催化剂(例如具有手性配体的钌或铑催化剂如rucl[(r,r)
‑
tsdpen](均三甲苯)或rubf4[(r,r)
‑
tsdpen](对伞花烃))进行。此类方法描述于文献中，例如j.org.chem.[有机化学杂志]2017,82,5607中。
[0200]
可替代地，具有式iic的化合物还可以如方案17中概述的那样制备。
[0201]
方案17：
[0202][0203]
具有式iic的胺可以通过例如使用酸如三氟乙酸或盐酸对具有式xlix的胺(其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如式i中所述的)进行脱保护来制备。具有式xlix的胺可以由具有式xlviii的胺(其中r3、r4是式i中所述的并且z5a和z5b彼此独立地选自r5a、r5b、卤素、nh2或oh)获得。此类官能团互变是本领域技术人员已知的并且此类转化的实例已描述于文献中，例如eur.j.org.chem.[欧洲有机化学杂志]2005,19,4141
‑
4153或j.org.chem.[有机化学杂志]2008,73,7481
‑
7485中。具有式xlviii的胺可以通过在具有式xlvi的二酮(其中r3和r4是如式i中所述的)上缩合具有式xlvii的二胺(其中z5a和z5b彼此独立地选自r5a、r5b、卤素、nh2或oh)来获得。这种缩合可以在合适的溶剂(如乙醇或异丙醇)存在下，在氧化剂(如空气或ddq)存在下发生。具有式xlvi的二酮可以通过氧化具有式xliv的羟基酮(其中r3和r4是如式i中所述的)来形成。这种氧化可以涉及例如在dmso和碱(例如三乙胺)存在下的so3‑
吡啶，或可替代地在催化剂(如tempo/bu4nhso4)存在下的次氯酸钠。此类氧化的实例可见于文献中，例如synlett[合成快报],2014,25,596或j.am.chem.soc.[美国化学学会杂志]1990,112,5290
‑
5313。具有式xliv的羟基酮可以通过具有式xliii的醛(其中r4是式i中所述的)与具有式xlv的醛(其中r3是式i中所述的)之间的交叉安息香缩合来合成。具有式xlv的醛可以以手性形式商购，像例如boc
‑
l
‑
丙氨醛(cas 79069
‑
50
‑
4)或n
‑
[(1s)
‑1‑
(环丙基甲基)
‑2‑
氧代
‑
乙基]氨基甲酸叔丁酯(cas 881902
‑
36
‑
9)。交叉安息香缩合以通常的方式通过在碱(如叔丁醇钾或异丙基二乙胺)存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)中，在
‑
20℃与溶剂的沸点之间的温度下，采用有机催化剂(如三唑鎓盐或噻唑鎓盐)进行。用于此类转化的催化剂的实例已描述于文献中，例如j.am.chem.soc.[美国化学学会杂志]2014,136,7539
‑
7542或org.lett.[有机快报]2016,18,4518
‑
4521中。
[0204]
可替代地，具有式i’a的化合物可以由具有式l的手性化合物(其中a1、r1、r
2a
、r
2b
、r3、r
5a
和r
5b
是式i中所定义的并且x
05
是离去基团，像例如氯、溴或碘)制备，如方案18中所示的。
[0205]
方案18：
[0206][0207]
具有式i’a的化合物可以通过以下方式制备：在钯催化剂的存在下，具有式l的化合物与具有式v的化合物(施蒂勒反应)或具有式viii的化合物(铃木
‑
宫浦反应)进行反应，如方案2和3中详细描述的。
[0208]
具有式l的化合物可以通过以下方式制备：使具有式lia的胺(其中r1、r3、r
5a
、和r
5b
是式i中所定义的，并且x
05
是离去基团，像例如，氯、溴、碘)与具有式iiia的化合物(其中a1、r
2a
、r
2b
和x0是方案1中所述的)在方案1中详细描述的条件下进行偶联。在相同条件下，如果r1＝h，则可以直接由具有式li的化合物(其中r1、r3、r5a和r5b是在式i中所定义的，并且x05是离去基团，像例如氯、溴、碘)获得具有式l的化合物。
[0209]
具有式lia的化合物可以通过以下方式制备：例如在nabh(oac)3或nabh3cn存在下，在合适的溶剂中、优选在乙酸中，在室温下，类似于wo 2002/088073，第35页用具有式xl的化合物(其中r1是如式i中所定义的)处理具有式li的化合物。可替代地，用于还原胺化的另一试剂体系使用ti(oipr)4和nabh4的组合(参见synthesis[合成]2003(14),2206)。
[0210]
具有式li的胺可以通过去消旋化程序方法制备，所述去消旋化程序方法涉及例如选择性酰化一种对映异构体。这种实例在方案19中更详细地描述。
[0211]
方案19：
[0212][0213]
具有式li的胺可以通过生物催化去消旋化具有式lib的胺(其中r3、r
5a
、和r
5b
是方
案1中所述的并且x
05
是离去基团如溴、氯、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯)来获得。这可以例如使用最终呈固定化形式(例如435)的脂肪酶，例如南极假丝酵母脂肪酶b或荧光假单胞菌脂肪酶，在酰基供体(例如甲氧基乙酸乙酯或乙酸乙烯酯)存在下，在合适的溶剂(如乙腈或甲基叔丁基醚)中，在20℃至100℃之间的温度下进行。此类方法例如描述于j.org.chem.[有机化学杂志]2007,72,6918
‑
6923或adv.synth.catal.[高级合成与催化]2007,349,1481
‑
1488中。此种酶去消旋化的预期立体化学结果是本领域技术人员已知的并且记录于文献中，例如j.org.chem.[有机化学杂志]1991,56,2656
‑
2665或j.am.chem.soc.[美国化学学会杂志]2015,137,3996
‑
4009中。
[0214]
可替代地，对具有式lib的胺的拆分可以使用手性助剂实现，如方案20中所述的。
[0215]
方案20
[0216][0217]
具有式li的胺可以通过用酸(如hcl)或碱(如naoh)进行处理来由具有式lii的中间体(其中r3、r
5a
、和r
5b
是方案1中所述的，x
05
是离去基团如溴、氯、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯并且x
11
*是手性助剂)制备。具有式lii的胺可以通过以下方式形成：按照方案1中详述的条件，使具有式liii的手性化合物(其中x0是方案1中所述的并且x
11
*是具有已知手性的手性部分)与具有式lib的胺进行偶联。具有式liii的手性助剂例如衍生自扁桃酸或(1r)
‑
甲基氯甲酸酯。此类去消旋化的实例报道于文献中，例如j.org.chem.[有机化学杂志]2007,72,485
‑
493中。
[0218]
可替代地，具有式li的胺可以如方案21中所描述的形成。
[0219]
方案21：
[0220][0221]
具有式li的胺可以由具有式liv的中间体(其中r3、r
5a
、和r
5b
是如式i中所述的，x
05
是如方案3中所述的离去基团并且z3是nphth或nboc2)获得。此类中间体可以由具有式iva的醇(其中r3、r
5a
、和r
5b
是如式i中所述的并且x
05
是如方案3中所述的离去基团)通过光延反应获得，所述光延反应涉及在膦(如三苯基膦或三丁基膦)和胺(如邻苯二甲酰亚胺或双(叔丁氧羰基)胺)存在下通过偶氮二甲酸二异丙酯处理具有式iva的醇。光延反应由本领域技术人员已知用于进行立构中心的翻转，如例如chem.rev.[化学综述]2009,109,2551
‑
2651中所述的。然后可以通过用肼(如果z3＝nphth)或用tfa(如果z3＝nboc2)进行处理来将具有式liv的胺转化为具有式li的胺。
[0222]
可替代地，具有式li的胺可以通过经由用三苯基膦和水(施陶丁格反应)进行处理或例如在氢存在下使用钯催化剂进行氢化来还原具有式lv的叠氮化物(其中r3、r
5a
、和r
5b
是如式i中所述的并且x
05
是如方案3中所述的离去基团)获得。具有式lv的叠氮化物可以通过在溶剂(如甲苯或thf)中，在碱(如dbu)存在下用叠氮化试剂(如二苯基磷酰基叠氮化物)处理具有式iva的醇获得。此类方法由本领域技术人员已知用于进行立构中心的翻转并且描述于文献中，例如adv.synth.catal.[高级合成与催化]2018,360,2157
–
2165中。
[0223]
具有式iva的醇可以通过对具有式iv的酮(其中r3、r
5a
、和r
5b
是如式i中所述的并且x
05
是如方案3中所述的离去基团)进行对映选择性还原来获得。此类还原可以在氢供体体系(如例如hcooh/et3n或hco2nh4)存在下使用催化剂(例如具有手性配体的钌或铑催化剂如rucl[(r,r)
‑
tsdpen](均三甲苯)或rubf4[(r,r)
‑
tsdpen](对伞花烃))进行。此类方法描述于文献中，例如j.org.chem.[有机化学杂志]2017,82,5607中。
[0224]
取决于程序或反应条件，反应物可在碱存在下反应。适合的碱的实例是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属氢化物、碱金属或碱土金属酰胺、碱金属或碱土金属醇盐、碱金属或碱土金属乙酸盐、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属二烷基酰胺或碱金属或碱土金属烷基甲硅烷基酰胺、烷基胺、亚烷基二胺、游离的或n
‑
烷基化的饱和或不饱和的环烷基胺、碱性杂环、氢氧化铵以及碳环胺。可以提及的实例是氢氧化钠、氢化钠、氨基钠、甲醇钠、乙酸钠、碳酸钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钾、二异丙氨基锂、双(三甲基硅烷基)酰胺钾、氢化钙、三乙胺、二异丙基乙胺、三亚乙基二胺、环己胺、n
‑
环己基
‑
n,n
‑
二甲胺、n,n
‑
二乙苯胺、吡啶、4
‑
(n,n
‑
二甲基氨基)吡啶、奎宁环、n
‑
甲基吗啉、苄基三甲基铵氢氧化物以及1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(dbu)。
[0225]
这些反应物可以按照原样彼此进行反应，即：不添加溶剂或稀释剂。然而，在大多
数情况下，加入惰性溶剂或稀释剂或这些的混合物是有利的。如果所述反应在碱的存在下进行，那么这些过量使用的碱(如三乙胺、吡啶、n
‑
甲基吗啉或n,n
‑
二乙苯胺)还可以充当溶剂或稀释剂。
[0226]
这些反应有利地在从约
‑
80℃到约 140℃、优选从约
‑
30℃到约 100℃的温度范围内，在许多情况下在环境温度与约 80℃之间的范围内进行。
[0227]
取决于所选的适合各自情况的反应条件以及起始材料，有可能例如，在一个反应步骤中仅将一个取代基用根据本发明的另一个取代基替代，或者在同一个反应步骤中可以将多个取代基用根据本发明的其他取代基来替代。
[0228]
具有式i的化合物的盐能以本身已知的方式来制备。因此，例如，具有式i的化合物的酸加成盐是通过用适合的酸或适合的离子交换剂试剂进行处理来获得的，并且与碱的盐是通过用适合的碱或用适合的离子交换剂试剂进行处理来获得的。
[0229]
具有式i的化合物的盐能以常规方式转化为游离的化合物i、酸加成盐(例如通过用适合的碱性化合物或用适合的离子交换剂试剂进行处理)以及与碱的盐(例如通过用适合的酸或用适合的离子交换剂试剂进行处理)。
[0230]
具有式i的化合物的盐能以本身已知的方式转化为具有式i的化合物的其他盐、酸加成盐，例如转化成其他酸加成盐，例如通过在适合的溶剂中用酸的适合的金属盐(如钠、钡或银的盐，例如用乙酸银)来处理无机酸的盐(如盐酸盐)，在所述溶剂中，所形成的无机盐(例如氯化银)是不溶的并且因此从所述反应混合物中沉淀出。
[0231]
取决于程序或反应条件，具有成盐特性的这些具有式i的化合物能以游离形式或盐的形式获得。
[0232]
取决于分子中存在的不对称碳原子的数目、绝对和相对构型和/或取决于分子中存在的非芳香族双键的构型，具有式i的化合物和适当时其互变异构体(在每种情况下呈游离形式或呈盐形式)可以以可能的异构体之一的形式或作为这些的混合物存在，例如以纯异构体的形式，如对映体和/或非对映体，或作为异构体混合物，如对映异构体混合物，例如外消旋体、非对映体混合物或外消旋体混合物存在；本发明涉及纯异构体以及还有所有可能的异构体混合物，并且在上文和下文中在每种情况下都应如此理解，即使立体化学细节未在每种情况下明确提及。
[0233]
呈游离形式或呈盐形式的具有式i的化合物的非对映异构体混合物或外消旋体混合物(它们的获得可以取决于已选定的起始材料和程序)能够在这些组分的物理化学差异的基础上，例如通过分步结晶、蒸馏和/或色谱法以已知的方式分离成纯的非对映异构体或外消旋体。
[0234]
能够以类似方式获得的对映异构体混合物(如外消旋体)可以通过已知方法拆分成光学对映体，例如通过从光学活性溶剂再结晶；通过在手性吸附剂上的色谱法，例如在乙酰纤维素上的高效液相色谱法(hplc)；借助于适合的微生物，通过用特异性固定化酶裂解；通过形成包含化合物，例如使用手性冠醚，其中仅一个对映异构体被络合；或通过转化成非对映异构体的盐，例如通过使碱性最终产物外消旋体与光学活性酸(如羧酸，例如樟脑酸、酒石酸或苹果酸，或磺酸，例如樟脑磺酸)反应，并且分离能够以此方式获得的非对映异构体混合物，例如基于其不同溶解度通过分步结晶，从而获得非对映异构体，从所述非对映异构体可以通过适合的试剂(例如碱性试剂)的作用使所希望的对映异构体变成游离的。
[0235]
纯的非对映异构体或对映异构体能根据本发明来获得，不仅是通过分离适合的异构体混合物，还可以是通过普遍已知的非对映立体选择性或对映选择性合成的方法，例如通过根据本发明用具有适合的立体化学的起始材料进行所述方法。
[0236]
可以通过使具有式i的化合物与适合的氧化剂(例如h2o2/尿素加合物)在酸酐(例如三氟乙酸酐)的存在下进行反应来制备n
‑
氧化物。此类氧化从文献中，例如从j.med.chem.[药物化学杂志],32(12),2561
‑
73,1989或wo 2000/15615中是已知的。
[0237]
如果单个组分具有不同的生物活性，有利的是在每一情况下分离或合成生物学上更有效的异构体，例如对映异构体或非对映异构体或异构体混合物，例如对映异构体混合物或非对映异构体混合物。
[0238]
如果适当的话，具有式i的化合物和适当时其互变异构体(在每种情况下呈游离形式或呈盐形式)还能以水合物的形式获得和/或包括其他溶剂，例如可以用于使以固体形式存在的化合物结晶的那些。
[0239]
根据下表a
‑
1至a
‑
21的具有式i的化合物可以根据以上所述方法制备。以下实例旨在说明本发明以及以具有式iaa的化合物的形式示出优选的具有式i的化合物。
[0240][0241]
表a
‑
1提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
1.001至a
‑
1.016，其中r1是h，r4是(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。例如，a
‑
1.002是
[0242][0243]
表z：r2的取代基定义：
[0244]
[0245][0246]
表a
‑
2提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
2.001至a
‑
2.016，其中r1是h，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0247]
表a
‑
3提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
3.001至a
‑
3.016，其中r1是h，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0248]
表a
‑
4提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
4.001至a
‑
4.016，其中r1是h，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0249]
表a
‑
5提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
5.001至a
‑
5.016，其中r1是h，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0250]
表a
‑
6提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
6.001至a
‑
6.016，其中r1是h，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0251]
表a
‑
7提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
7.001至a
‑
7.016，其中r1是h，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0252]
表a
‑
8提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
8.001至a
‑
8.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
溴
嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0253]
表a
‑
9提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
9.001至a
‑
9.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0254]
表a
‑
10提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
10.001至a
‑
10.016，其中r1是ch3，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0255]
表a
‑
11提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
11.001至a
‑
11.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0256]
表a
‑
12提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
12.001至a
‑
12.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0257]
表a
‑
13提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
13.001至a
‑
13.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0258]
表a
‑
14提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
14.001至a
‑
14.016，其中r1是ch3，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0259]
表a
‑
15提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
15.001至a
‑
15.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0260]
表a
‑
16提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
16.001至a
‑
16.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0261]
表a
‑
17提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
17.001至a
‑
17.016，其中r1是ch2cyp，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0262]
表a
‑
18提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
18.001至a
‑
18.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0263]
表a
‑
19提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
19.001至a
‑
19.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0264]
表a
‑
20提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
20.001至a
‑
20.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0265]
表a
‑
21提供了具有式iaa的16种化合物a
‑
21.001至a
‑
21.016，其中r1是ch2cyp，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0266]
根据下表b
‑
1至b
‑
21的具有式i的化合物可以根据以上所述方法制备。以下实例旨在说明本发明以及以具有式iab的化合物的形式示出优选的具有式i的化合物。
[0267][0268]
表b
‑
1提供了具有式iab的16种化合物b
‑
1.001至b
‑
1.016，其中r1是h，r4是(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0269]
表b
‑
2提供了具有式iab的16种化合物b
‑
2.001至b
‑
2.016，其中r1是h，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0270]
表b
‑
3提供了具有式iab的16种化合物b
‑
3.001至b
‑
3.016，其中r1是h，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0271]
表b
‑
4提供了具有式iab的16种化合物b
‑
4.001至b
‑
4.016，其中r1是h，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0272]
表b
‑
5提供了具有式iab的16种化合物b
‑
5.001至b
‑
5.016，其中r1是h，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0273]
表b
‑
6提供了具有式iab的16种化合物b
‑
6.001至b
‑
6.016，其中r1是h，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0274]
表b
‑
7提供了具有式iab的16种化合物b
‑
7.001至b
‑
7.016，其中r1是h，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0275]
表b
‑
8提供了具有式iab的16种化合物b
‑
8.001至b
‑
8.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0276]
表b
‑
9提供了具有式iab的16种化合物b
‑
9.001至b
‑
9.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0277]
表b
‑
10提供了具有式iab的16种化合物b
‑
10.001至b
‑
10.016，其中r1是ch3，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0278]
表b
‑
11提供了具有式iab的16种化合物b
‑
11.001至b
‑
11.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0279]
表b
‑
12提供了具有式iab的16种化合物b
‑
12.001至b
‑
12.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0280]
表b
‑
13提供了具有式iab的16种化合物b
‑
13.001至b
‑
13.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0281]
表b
‑
14提供了具有式iab的16种化合物b
‑
14.001至b
‑
14.016，其中r1是ch3，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0282]
表b
‑
15提供了具有式iab的16种化合物b
‑
15.001至b
‑
15.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0283]
表b
‑
16提供了具有式iab的16种化合物b
‑
16.001至b
‑
16.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0284]
表b
‑
17提供了具有式iab的16种化合物b
‑
17.001至b
‑
17.016，其中r1是ch2cyp，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0285]
表b
‑
18提供了具有式iab的16种化合物b
‑
18.001至b
‑
18.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0286]
表b
‑
19提供了具有式iab的16种化合物b
‑
19.001至b
‑
19.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0287]
表b
‑
20提供了具有式iab的16种化合物b
‑
20.001至b
‑
20.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0288]
表b
‑
21提供了具有式iab的16种化合物b
‑
21.001至b
‑
21.016，其中r1是ch2cyp，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0289]
根据下表c
‑
1至c
‑
21的具有式i的化合物可以根据以上所述方法制备。以下实例旨
是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0308]
表c
‑
18提供了具有式iac的16种化合物c
‑
18.001至c
‑
18.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0309]
表c
‑
19提供了具有式iac的16种化合物c
‑
19.001至c
‑
19.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0310]
表c
‑
20提供了具有式iac的16种化合物c
‑
20.001至c
‑
20.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0311]
表c
‑
21提供了具有式iac的16种化合物c
‑
21.001至c
‑
21.016，其中r1是ch2cyp，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0312]
根据下表d
‑
1至d
‑
21的具有式i的化合物可以根据以上所述方法制备。以下实例旨在说明本发明以及以具有式iad的化合物的形式示出优选的具有式i的化合物。
[0313][0314]
表d
‑
1提供了具有式iad的16种化合物d
‑
1.001至d
‑
1.016，其中r1是h，r4是(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0315]
表d
‑
2提供了具有式iad的16种化合物d
‑
2.001至d
‑
2.016，其中r1是h，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0316]
表d
‑
3提供了具有式iad的16种化合物d
‑
3.001至d
‑
3.016，其中r1是h，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0317]
表d
‑
4提供了具有式iad的16种化合物d
‑
4.001至d
‑
4.016，其中r1是h，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0318]
表d
‑
5提供了具有式iad的16种化合物d
‑
5.001至d
‑
5.016，其中r1是h，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0319]
表d
‑
6提供了具有式iad的16种化合物d
‑
6.001至d
‑
6.016，其中r1是h，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0320]
表d
‑
7提供了具有式iad的16种化合物d
‑
7.001至d
‑
7.016，其中r1是h，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0321]
表d
‑
8提供了具有式iad的16种化合物d
‑
8.001至d
‑
8.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0322]
表d
‑
9提供了具有式iad的16种化合物d
‑
9.001至d
‑
9.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0323]
表d
‑
10提供了具有式iad的16种化合物d
‑
10.001至d
‑
10.016，其中r1是ch3，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0324]
表d
‑
11提供了具有式iad的16种化合物d
‑
11.001至d
‑
11.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0325]
表d
‑
12提供了具有式iad的16种化合物d
‑
12.001至d
‑
12.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0326]
表d
‑
13提供了具有式iad的16种化合物d
‑
13.001至d
‑
13.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0327]
表d
‑
14提供了具有式iad的16种化合物d
‑
14.001至d
‑
14.016，其中r1是ch3，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0328]
表d
‑
15提供了具有式iad的16种化合物d
‑
15.001至d
‑
15.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0329]
表d
‑
16提供了具有式iad的16种化合物d
‑
16.001至d
‑
16.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0330]
表d
‑
17提供了具有式iad的16种化合物d
‑
17.001至d
‑
17.016，其中r1是ch2cyp，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0331]
表d
‑
18提供了具有式iad的16种化合物d
‑
18.001至d
‑
18.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0332]
表d
‑
19提供了具有式iad的16种化合物d
‑
19.001至d
‑
19.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0333]
表d
‑
20提供了具有式iad的16种化合物d
‑
20.001至d
‑
20.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0334]
表d
‑
21提供了具有式iad的16种化合物d
‑
21.001至d
‑
21.016，其中r1是ch2cyp，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0335]
根据下表e
‑
1至e
‑
21的具有式i的化合物可以根据以上所述方法制备。以下实例旨在说明本发明以及以具有式iae的化合物的形式示出优选的具有式i的化合物。
[0336][0337]
表e
‑
1提供了具有式iae的16种化合物e
‑
1.001至e
‑
1.016，其中r1是h，r4是(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0338]
表e
‑
2提供了具有式iae的16种化合物e
‑
2.001至e
‑
2.016，其中r1是h，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0339]
表e
‑
3提供了具有式iae的16种化合物e
‑
3.001至e
‑
3.016，其中r1是h，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0340]
表e
‑
4提供了具有式iae的16种化合物e
‑
4.001至e
‑
4.016，其中r1是h，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0341]
表e
‑
5提供了具有式iae的16种化合物e
‑
5.001至e
‑
5.016，其中r1是h，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0342]
表e
‑
6提供了具有式iae的16种化合物e
‑
6.001至e
‑
6.016，其中r1是h，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0343]
表e
‑
7提供了具有式iae的16种化合物e
‑
7.001至e
‑
7.016，其中r1是h，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0344]
表e
‑
8提供了具有式iae的16种化合物e
‑
8.001至e
‑
8.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0345]
表e
‑
9提供了具有式iae的16种化合物e
‑
9.001至e
‑
9.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0346]
表e
‑
10提供了具有式iae的16种化合物e
‑
10.001至e
‑
10.016，其中r1是ch3，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0347]
表e
‑
11提供了具有式iae的16种化合物e
‑
11.001至e
‑
11.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0348]
表e
‑
12提供了具有式iae的16种化合物e
‑
12.001至e
‑
12.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0349]
表e
‑
13提供了具有式iae的16种化合物e
‑
13.001至e
‑
13.016，其中r1是ch3，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0350]
表e
‑
14提供了具有式iae的16种化合物e
‑
14.001至e
‑
14.016，其中r1是ch3，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0351]
表e
‑
15提供了具有式iae的16种化合物e
‑
15.001至e
‑
15.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0352]
表e
‑
16提供了具有式iae的16种化合物e
‑
16.001至e
‑
16.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0353]
表e
‑
17提供了具有式iae的16种化合物e
‑
17.001至e
‑
17.016，其中r1是ch2cyp，r4是嘧啶
‑2‑
基并且r2是如表z中所定义的。
[0354]
表e
‑
18提供了具有式iae的16种化合物e
‑
18.001至e
‑
18.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)并且r2是如表z中所定义的。
[0355]
表e
‑
19提供了具有式iae的16种化合物e
‑
19.001至e
‑
19.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0356]
表e
‑
20提供了具有式iae的16种化合物e
‑
20.001至e
‑
20.016，其中r1是ch2cyp，r4是(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)并且r2是如表z中所定义的。
[0357]
表e
‑
21提供了具有式iae的16种化合物e
‑
21.001至e
‑
21.016，其中r1是ch2cyp，r4是2
‑
吡啶基并且r2是如表z中所定义的。
[0358]
还使得可获得具有式iiaa至iiae的胺的某些中间体化合物，其中的一些是新颖的。立体中心在以下结构中用星号指示；并且因此本发明使得可获得外消旋体和单独对映异构体两者。
[0359][0360]
具有式iiaa至iiae的化合物的具体实例是其中r1和r4是如针对表a
‑
1至a
‑
21中的化合物所定义的。
[0361]
还使得可获得具有式iii、iiia、vi、xii、xli、xlii、xliv、xlvi、xlviii、xlix、li、lia、l、liv、iv、iva、lv、xx、xxa、xviiia、xviiib、xviiic、xxi、xxvii、xxviii、xxix、xxxi、xxxii、xxxv、xxxvi、xxxvii、和xxxix的化合物，其中在适用的情况下，取代基r1、r2(对应于具有r
2a
、r
2b
和a1的环)、r3、r
5a
、r
5b
和r4是如表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21中的化合物中的任一种中所定义的。具有式iii、iiia、vi、xii、xli、xlii、xliv、xlvi、xlviii、xlix、li、lia、l、liv、iv、iva、lv、xx、xxa、xviiia、xviiib、xviiic、xxi、xxvii、xxviii、xxix、xxxi、xxxii、xxxv、xxxvi、xxxvii、和xxxix的化合物的尤其优选的对映异构体在适用的情况下是在立体中心处具有与式i’a或i
’‑
a中绘示的相同的空间排列的对映异构体。
[0362]
本发明还使得可获得
[0363]
·
具有式ii的化合物，其中r1、r3、r4、r
5a
、和r
5b
是如针对式i所定义的；因此具有式i的化合物的r1、r3、r4、r
5a
、和r
5b
的优选实施例同样是具有式ii的化合物的r1、r3、r4、r
5a
、和r
5b
的优选实施例；
[0364]
·
具有式iiaa、iiab、iiac、iiad和iiae的化合物，其中r1是如针对式i所定义并且r4是如针对式i所定义的；因此，具有式i的化合物的r1和r4的优选实施例同样是具有式iiaa、iiab、iiac、iiad和iiae的化合物中任一种的r1和r4的优选实施例；
[0365]
·
具有式iii的化合物，其中a1、r
2a
和r
2b
是如针对式i所定义；因此，具有式i的化合物的a1、r
2a
和r
2b
的优选实施例同样是具有式iii的化合物的a1、r
2a
和r
2b
的优选实施例；
[0366]
·
具有式iiia的化合物，其中a1、r
2a
和r
2b
是如针对式i所定义并且x0是卤素(如氯或溴)或x
01
至x
04
(如方案1中所定义的)；因此，具有式i的化合物的a1、r
2a
和r
2b
的优选实施例同样是具有式iiia的化合物的a1、r
2a
和r
2b
的优选实施例；
[0367]
·
具有式vi的化合物，其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如针对式i所定义的；因此，具有式i的化合物的r3、r4、r
5a
和r
5b
的优选实施例同样是具有式vi的化合物的r3、r4、r
5a
和r
5b
的优选实施例；
[0368]
·
具有式xii的化合物，其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如针对式i所定义的；因此，具有式i
的化合物的r3、r4、r
5a
和r
5b
的优选实施例同样是具有式xii的化合物的r3、r4、r
5a
和r
5b
的优选实施例；
[0369]
·
具有式xli的化合物，其中r3、r
4a
、r
5a
和r
5b
是如针对式i所定义的并且z3是nphth或nboc2；因此，具有式i的化合物的r3、r4、r
5a
和r
5b
的优选实施例同样是具有式xli的化合物的r3、r4、r
5a
和r
5b
的优选实施例；
[0370]
·
具有式xliii的化合物，其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如针对式i所定义的；因此，具有式i的化合物的r3、r4、r
5a
和r
5b
的优选实施例同样是具有式xliii的化合物的r3、r
4a
、r
5a
和r
5b
的优选实施例；
[0371]
·
具有式xliv的化合物，其中r3和r4是如针对式i所定义的；因此，具有式i的化合物的r3和r4的优选实施例同样是具有式xliv的化合物的r3和r4的优选实施例；
[0372]
·
具有式xlvi的化合物，其中r3和r4是如针对式i所定义的；因此，具有式i的化合物的r3和r4的优选实施例同样是具有式xlvi的化合物的r3和r4的优选实施例；
[0373]
·
具有式xlviii的化合物，其中r3和r4是如针对式i所定义的，并且z
5a
和z
5b
彼此独立地选自r
5a
、r
5b
、卤素、nh2和oh；因此，具有式i的化合物的r3和r
4a
的优选实施例同样是具有式xlviii的化合物的r3和r4的优选实施例；
[0374]
·
具有式xlix的化合物，其中r3、r4、r
5a
和r
5b
是如针对式i所定义的；因此，具有式i的化合物的r3、r4、r
5a
和r
5b
的优选实施例同样是具有式xlix的化合物的r3、r4、r
5a
和r
5b
的优选实施例；
[0375]
·
具有式li的化合物，其中r3、r
5a
和r
5b
是如针对式i所定义的并且x
05
是离去基团，例如溴、氯、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；因此具有式i的化合物的r3、r
5a
、和r
5b
的优选实施例同样是具有式li的化合物的r3、r
5a
、和r
5b
的优选实施例；
[0376]
·
具有式lia的化合物，其中r1、r3、r
5a
和r
5b
是如针对式i所定义的并且x
05
是离去基团，例如溴、氯、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；因此，具有式i的化合物的r1、r3、r
5a
和r
5b
的优选实施例同样是具有式lia的化合物的r1、r3、r
5a
和r
5b
的优选实施例；
[0377]
·
具有式l的化合物，其中a1、r
2a
、r
2b
、r1、r3、r
5a
和r
5b
是如针对式i所定义的并且x
05
是离去基团，例如溴、氯、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；因此，具有式i的化合物的a1、r
2a
、r
2b
、r1、r3、r
5a
和r
5b
的优选实施例同样是具有式l的化合物的a1、r
2a
、r
2b
、r1、r3、r
5a
和r
5b
的优选实施例；
[0378]
·
具有式liv的化合物，其中r3、r
5a
和r
5b
是如针对式i所定义的，z3是nphth或nboc2并且x
05
是离去基团，例如氯、溴、碘、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；因此，具有式i的化合物的r3、r
5a
和r
5b
的优选实施例同样是具有式liv的化合物的r3、r
5a
和r
5b
的优选实施例；
[0379]
·
具有式iv或iva的化合物，其中r3、r
5a
和r
5b
是如针对式i所定义的，并且x
05
是离去基团，例如氯、溴、碘；因此，具有式i的化合物的r3、r
5a
和r
5b
的优选实施例同样是分别具有式iv或iva的化合物的r3、r
5a
和r
5b
的优选实施例；
[0380]
·
具有式lv的化合物，其中r3、r
5a
和r
5b
是如针对式i所定义的，并且x
05
是离去基团，例如氯、溴、碘、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；因此，具有式i的化合物的r3、r
5a
和r
5b
的优选实施例同样是具有式lv的化合物的r3、r
5a
和r
5b
的优选实施例；
[0381]
·
具有式xx的化合物，其中r
2a
、r
2b
和a1是如针对式i所定义的，且z1是c1‑
c4烷基，例
如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的r
2a
、r
2b
和a1的优选实施例同样是具有式xx的化合物的r
2a
、r
2b
和a1的优选实施例；
[0382]
·
具有式xxa的化合物，其中r
2b
和a1是如针对式i所定义的，且z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的r
2b
和a1的优选实施例同样是具有式xxa的化合物的r
2b
和a1的优选实施例；
[0383]
·
具有式xxviiia的化合物，其中a1和r
2b
是如针对式i所定义的，z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基，并且x
08
是氯或溴；因此，具有式i的化合物的a1和r
2b
的优选实施例同样是具有式xxviiia的化合物的a1和r
2b
的优选实施例；
[0384]
·
具有式xxviiib的化合物，其中a1和r
2b
是如针对式i所定义的，z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基，并且x
05
是离去基团，例如氯、溴、碘、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；因此，具有式i的化合物的a1和r
2b
的优选实施例同样是具有式xxviiib的化合物的a1和r
2b
的优选实施例；
[0385]
·
具有式xxviiic的化合物，其中a1和r
2b
是如针对式i所定义的，并且z1和x
09
独立选自c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基，是氯或溴；因此，具有式i的化合物的a1和r
2b
的优选实施例同样是具有式xxviiic的化合物的a1和r
2b
的优选实施例；
[0386]
·
具有式xxi的化合物，其中a1和r
2b
是如针对式i所定义的，且z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的a1和r
2b
的优选实施例同样是具有式xxi的化合物的a1和r
2b
的优选实施例；
[0387]
·
具有式xxvii的化合物，其中r
2b
和a1是如针对式i所定义的，r
2aa
是h、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基或卤素，且z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的r
2b
和a1的优选实施例同样是具有式xxvii的化合物的r
2b
和a1的优选实施例；
[0388]
·
具有式xxviii的化合物，其中r
2b
和a1是如针对式i所定义的，r
2aa
是h、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基或卤素，且z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的r
2b
和a1的优选实施例同样是具有式xxviii的化合物的r
2b
和a1的优选实施例；
[0389]
·
具有式xxix的化合物，r
2b
和a1是如针对式i所定义的，r
2aa
是h、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基或卤素，且z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的r
2b
和a1的优选实施例同样是具有式xxix的化合物的r
2b
和a1的优选实施例；
[0390]
·
具有式xxxi的化合物，r
2b
和a1是如针对式i所定义的，r
2aa
是h、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基或卤素，且z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的r
2b
和a1的优选实施例同样是具有式xxxi的化合物的r
2b
和a1的优选实施例；
[0391]
·
具有式xxxii的化合物，r
2b
和a1是如针对式i所定义的，r
2aa
是h、c1‑
c3烷基、c1‑
c3卤代烷基、氰基或卤素，且z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的r
2b
和a1的优选实施例同样是具有式xxxii的化合物的r
2b
和a1的优选实施例；
[0392]
·
具有式xxxv的化合物，其中r
2b
和a1是如针对式i所定义的，且z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的r
2b
和a1的优选实施例同样是具有式xxxv的化合物的r
2b
和a1的优选实施例；
[0393]
·
具有式xxxvi的化合物，r
2b
和a1是如针对式i所定义的，且z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的r
2b
和a1的优选实施例同样是具有式xxxvi的化合物的r
2b
和a1的优选实施例；
[0394]
·
具有式xxxvii的化合物，r
2b
和a1是如针对式i所定义的，且z1是c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的r
2b
和a1的优选实施例同样是具有式xxxvii的化合物的r
2b
和a1的优选实施例；以及
[0395]
·
具有式xxxix的化合物，其中r
2b
和a1是如针对式i所定义的，并且z1和z2独立选自c1‑
c4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基；因此，具有式i的化合物的r
2b
和a1的优选实施例同样是具有式xxxix的化合物的r
2b
和a1的优选实施例。
[0396]
根据本发明的具有式i的化合物在有害生物控制领域中是有预防和/或治疗价值的活性成分，即使是在低的施用量下，它们具有非常有利的杀生物谱并且是温血物种、鱼以及植物良好耐受的。根据本发明的这些活性成分作用于正常敏感的以及还有抗性的动物有害生物(如昆虫或蜱螨目的代表)的所有的或个别的发育阶段。根据本发明的活性成分的杀昆虫或杀螨活性可以本身直接显示，即立即或者仅在过去一些时间之后(例如在蜕皮期间)发生对有害生物的破坏；或间接显示，例如降低产卵和/或孵化率。
[0397]
以上提及的动物有害生物的实例是：
[0398]
来自蜱螨目，例如
[0399]
下毛瘿螨属物种(acalitus spp.)、针刺瘿螨属物种(aculus spp)、窄瘿螨属物种(acaricalus spp.)、瘤瘿螨属物种(aceria spp.)、粗脚粉螨(acarus siro)、钝眼蜱属物种(amblyomma spp.)、锐缘蜱属物种(argas spp.)、牛蜱属物种(boophilus spp.)、短须螨属物种(brevipalpus spp.)、苔螨属物种(bryobia spp)、上三脊瘿螨属物种(calipitrimerus spp.)、皮螨属物种(chorioptes spp.)、鸡皮刺螨(dermanyssus gallinae)、表皮螨属物种(dermatophagoides spp)、始叶螨属物种(eotetranychus spp)、瘿螨属物种(eriophyes spp.)、半跗线螨属物种(hemitarsonemus spp)、璃眼蜱属物种(hyalomma spp.)、硬蜱属物种(ixodes spp.)、小爪螨属物种(olygonychus spp)、钝缘蜱属物种(ornithodoros spp.)、侧多食跗线螨(polyphagotarsone latus)、全爪螨属物种(panonychus spp.)、桔芸锈螨(phyllocoptruta oleivora)、植食螨属物种(phytonemus spp.)、多食跗线螨属物种(polyphagotarsonemus spp)、痒螨属物种(psoroptes spp.)、扇头蜱属物种(rhipicephalus spp.)、根螨属物种(rhizoglyphus spp.)、疥螨属物种(sarcoptes spp.)、狭跗线螨属物种(steneotarsonemus spp)、跗线螨属物种(tarsonemus spp.)以及叶螨属物种(tetranychus spp.)；
[0400]
来自虱目，例如
[0401]
血虱属物种(haematopinus spp.)、长颚虱属物种(linognathus spp.)、人虱属物种(pediculus spp.)、瘿绵蚜属物种(pemphigus spp.)以及根瘤蚜属物种(phylloxera spp.)；
[0402]
来自鞘翅目，例如
[0403]
叩甲属物种(agriotes spp.)、欧洲鳃角金龟(amphimallon majale)、东方异丽金龟(anomala orientalis)、花象属物种(anthonomus spp.)、蜉金龟属物种(aphodius spp)、玉米拟花萤(astylus atromaculatus)、金龟属物种(ataenius spp)、甜菜隐食甲(atomaria linearis)、甜菜胫跳甲(chaetocnema tibialis)、萤叶甲属物种(cerotoma spp)、宽胸叩头虫属物种(conoderus spp)、根颈象属物种(cosmopolites spp.)、绿花金龟(cotinis nitida)、象虫属物种(curculio spp.)、圆头犀金龟属物种(cyclocephala spp)、皮蠹属物种(dermestes spp.)、根萤叶甲属物种(diabrotica spp.)、阿根廷兜虫(diloboderus abderus)、食植瓢虫属物种(epilachna spp.)、eremnus属物种、黑异爪蔗金龟(heteronychus arator)、咖啡果小蠹(hypothenemus hampei)、lagria vilosa、马铃薯甲虫(leptinotarsa decemlineata)、稻水象属物种(lissorhoptrus spp.)、liogenys属物种、maecolaspis属物种、栗色绒金龟(maladera castanea)、美洲叶甲属物种(megascelis spp)、油菜花露尾甲(melighetes aeneus)、鳃金龟属物种(melolontha spp.)、myochrous armatus、锯谷盗属物种(orycaephilus spp.)、耳喙象属物种(otiorhynchus spp.)、鳃角金龟属物种(phyllophaga spp.)、斑象属物种(phlyctinus spp.)、弧丽金龟属物种(popillia spp.)、蚤跳甲属物种(psylliodes spp.)、rhyssomatus aubtilis、劫根蠹属物种(rhizopertha spp.)、金龟子科(scarabeidae)、米象属物种(sitophilus spp.)、麦蛾属物种(sitotroga spp.)、伪切根虫属物种(somaticus spp.)、尖隐喙象属物种、大豆茎象(sternechus subsignatus)、拟步行虫属物种(tenebrio spp.)、拟谷盗属物种(tribolium spp.)以及斑皮蠹属物种(trogoderma spp.)；
[0404]
来自双翅目，例如
[0405]
伊蚊属物种(aedes spp.)、疟蚊属物种(anopheles spp)、高粱芒蚊(antherigona soccata.)、橄榄果实蝇(bactrocea oleae)、花园毛蚊(bibio hortulanus)、迟眼蕈蚊属物种(bradysia spp.)、红头丽蝇(calliphora erythrocephala)、小条实蝇属物种(ceratitis spp.)、金蝇属物种(chrysomyia spp.)、库蚊属物种(culex spp.)、黄蝇属物种(cuterebra spp.)、寡鬃实蝇属物种(dacus spp.)、地种蝇属物种(delia spp)、黑腹果蝇(drosophilamelanogaster)、厕蝇属物种(fannia spp.)、胃蝇属物种(gastrophilus spp.)、geomyza tripunctata、舌蝇属物种(glossina spp.)、皮蝇属物种(hypoderma spp.)、虱蝇属物种(hyppobosca spp.)、斑潜蝇属物种(liriomyza spp.)、绿蝇属物种(lucilia spp.)、黑潜蝇属物种(melanagromyza spp.)、家蝇属物种(musca spp.)、狂蝇属物种(oestrus spp.)、瘿蚊属物种(orseolia spp.)、瑞典麦秆蝇(oscinella frit)、藜泉蝇(pegomyia hyoscyami)、草种蝇属物种(phorbia spp.)、绕实蝇属物种(rhagoletis spp)、rivelia quadrifasciata、scatella属物种、尖眼蕈蚊属物种(sciara spp.)、螫蝇属物种(stomoxys spp.)、虻属物种(tabanus spp.)、绦虫属物种(tannia spp.)以及大蚊属物种(tipula spp.)；
[0406]
来自半翅目，例如
[0407]
瘤缘蝽(acanthocoris scabrator)、拟缘蝽属物种(acrosternum spp)、苜蓿盲蝽(adelphocoris lineolatus)、aleurodes属物种、土黄缘蝽、海虾盾缘蝽(bathycoelia thalassina)、土长蝽属物种、臭虫属物种、clavigralla tomentosicollis、盲蝽属物种(creontiades spp.)、可可瘤盲蝽、dichelops furcatus、棉红蝽属物种、埃德萨属物种
spp)；
[0425]
来自缨尾目(thysanura)，例如，衣鱼(lepisma saccharina)。
[0426]
在另一方面中，本发明还可涉及一种控制由植物寄生线虫(内寄生的
‑
、半内寄生的
‑
和外寄生线虫)对植物及其部分的损害的方法，尤其是以下植物寄生线虫，如根结线虫(root knot nematodes)、北方根结线虫(meloidogyne hapla)、南方根结线虫(meloidogyne incognita)、爪哇根结线虫(meloidogyne javanica)、花生根结线虫(meloidogyne arenaria)以及其他根结线虫物种；孢囊形成线虫(cyst
‑
forming nematodes)、马铃薯金线虫(globodera rostochiensis)以及其他球孢囊线虫属(globodera)物种；禾谷孢囊线虫(heterodera avenae)、大豆孢囊线虫(heterodera glycines)、甜菜孢囊线虫(heterodera schachtii)、红三叶异皮线虫(heterodera trifolii)、以及其他异皮线虫属(heterodera)物种；种瘿线虫(seed gall nematodes)、粒线虫属(anguina)物种；茎及叶面线虫(stem and foliar nematodes)、滑刃线虫属(aphelenchoides)物种；刺毛线虫(sting nematodes)、长尾刺线虫(belonolaimus longicaudatus)以及其他刺线虫属(belonolaimus)物种；松树线虫(pine nematodes)、松材线虫(bursaphelenchus xylophilus)以及其他伞滑刃属(bursaphelenchus)物种；环形线虫(ring nematodes)、环线虫属(criconema)物种、小环线虫属(criconemella)物种、轮线虫属(criconemoides)物种、中环线虫属(mesocriconema)物种；茎及鳞球茎线虫(stem and bulb nematodes)、腐烂茎线虫(ditylenchus destructor)、鳞球茎茎线虫(ditylenchus dipsaci)以及其他茎线虫属(ditylenchus)物种；维线虫(awl nematodes)、锥线虫属(dolichodorus)物种；螺旋线虫(spiral nematodes)、多头螺旋线虫(heliocotylenchus multicinctus)以及其他螺旋线虫属(helicotylenchus)物种；鞘及鞘形线虫(sheath and sheathoid nematodes)、鞘线虫属(hemicycliophora)物种以及半轮线虫属(hemicriconemoides)物种；潜根线虫属(hirshmanniella)物种；支线虫(lance nematodes)、冠线虫属(hoploaimus)物种；假根结线虫(false rootknot nematodes)、珍珠线虫属(nacobbus)物种；针状线虫(needle nematodes)、横带长针线虫(longidorus elongatus)以及其他长针线虫属(longidorus)物种；大头针线虫(pin nematodes)、短体线虫属(pratylenchus)物种；腐线虫(lesion nematodes)、花斑短体线虫(pratylenchus neglectus)、穿刺短体线虫(pratylenchus penetrans)、弯曲短体线虫(pratylenchus curvitatus)、古氏短体线虫(pratylenchus goodeyi)以及其他短体线虫属物种；柑桔穿孔线虫(burrowing nematodes)、香蕉穿孔线虫(radopholus similis)以及其他内侵线虫属(radopholus)物种；肾状线虫(reniform nematodes)、罗柏氏盘旋线虫(rotylenchus robustus)、肾形盘旋线虫(rotylenchus reniformis)以及其他盘旋线虫属(rotylenchus)物种；盾线虫属(scutellonema)物种；短粗根线虫(stubby root nematodes)、原始毛刺线虫(trichodorus primitivus)以及其他毛刺线虫属(trichodorus)物种、拟毛刺线虫属(paratrichodorus)物种；矮化线虫(stunt nematodes)、马齿苋矮化线虫(tylenchorhynchus claytoni)、顺逆矮化线虫(tylenchorhynchus dubius)以及其他矮化线虫属(tylenchorhynchus)物种；柑桔线虫(citrus nematodes)、穿刺线虫(tylenchulus)物种；短剑线虫(dagger nematodes)、剑线虫属(xiphinema)物种；以及其他植物寄生线虫物种，如亚粒线虫属物种(subanguina spp.)、根结线虫属物种(hypsoperine spp.)、大刺
环线虫属物种(macroposthonia spp.)、矮化线虫属物种(melinius spp.)、刻点胞囊属物种(punctodera spp.)、以及五沟线虫属物种(quinisulcius spp.)。
[0427]
本发明的化合物还具有针对软体动物的活性。其实例包括例如福寿螺科；蛞蝓科(arion)(黑蛞蝓(a.ater)、环状蛞蝓(a.circumscriptus)、棕阿勇蛞蝓(a.hortensis)、红蛞蝓(a.rufus))；巴蜗牛科(bradybaenidae)(灌木巴蜗牛(bradybaena fruticum))；葱蜗牛属(cepaea)(花园葱蜗牛(c.hortensis)、森林葱蜗牛(c.nemoralis))；ochlodina；野蛞蝓属(deroceras)(野灰蛞蝓(d.agrestis)、d.empiricorum、光滑野蛞蝓(d.laeve)、网纹野蛞蝓(d.reticulatum))；圆盘螺属(discus)(圆形圆盘蜗牛(d.rotundatus))；euomphalia；土蜗属(galba)(截口土蜗(g.trunculata))；小蜗牛属(helicelia)(伊塔拉小蜗牛(h.itala)、布维小蜗牛(h.obvia))；大蜗牛科(helicidae)helicigona arbustorum)；helicodiscus；大蜗牛(helix)(开口大蜗牛(h.aperta))；蛞蝓属(limax)(利迈科斯蛞蝓(l.cinereoniger)、黄蛞蝓(l.flavus)、边缘蛞蝓(l.marginatus)、大蛞蝓(l.maximus)、柔蛞蝓(l.tenellus))；椎实螺属(lymnaea)；milax(小蛞蝓科)(黑色小蛞蝓(m.gagates)、边缘小蛞蝓(m.marginatus)、硕氏小蛞蝓(m.sowerbyi))；钻螺属(opeas)；瓶螺属(pomacea)(福寿螺(p.canaticulata))；瓦娄蜗牛属(vallonia)和zanitoides。
[0428]
根据本发明的活性成分可用于控制、即遏制或破坏上述类型的有害生物，这些有害生物特别出现在植物上，尤其是在农业中、在园艺中以及在林业中的有用的植物和观赏植物上，或者在这些植物的器官上，例如果实、花、叶、茎、块茎或根，并且在一些情况下，甚至在一个随后的时间点形成的植物器官仍保持受保护以抵抗这些有害生物。
[0429]
特别地，适宜的目标作物是，谷物，如小麦、大麦、黑麦、燕麦、稻、玉米或高梁；甜菜，如糖用甜菜或饲料甜菜；水果，例如梨果、核果或无核小果，如苹果、梨、李子、桃、杏、樱桃或浆果，例如草莓、覆盆子或黑莓；豆科作物，如菜豆、小扁豆、豌豆或大豆；油料作物，如油菜、芥菜、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆或落花生；瓜类作物，如南瓜、黄瓜或甜瓜；纤维植物，如棉花、亚麻、大麻或黄麻；柑橘类水果，如橙子、柠檬、葡萄柚或橘子；蔬菜，如菠菜、莴苣、芦笋、卷心菜、胡萝卜、洋葱、番茄、马铃薯或灯笼椒；樟科，如鳄梨、肉桂或樟脑；以及还有烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、荼、胡椒、葡萄藤、蛇麻草、车前草科以及乳胶植物。
[0430]
本发明的组合物和/或方法还可以用在任何观赏植物和/或蔬菜作物(包括花、灌木、阔叶树和常绿植物)上。
[0431]
例如，本发明可以用于任何以下观赏植物物种：藿香蓟属物种、假面花属物种(alonsoa spp.)、银莲花属物种、南非葵(anisodontea capsenisis)、春黄菊属物种、金鱼草属物种、紫菀属物种、秋海棠属物种(例如丽格海棠、四季秋海棠、球根秋海棠(b.tub
é
reux))、叶子花属物种、雁河菊属物种(brachycome spp.)、芸苔属物种(观赏植物)、蒲包草属物种、辣椒、长春花、美人蕉属物种、矢车菊属物种、菊属物种、瓜叶菊属物种(银叶菊(c.maritime))、金鸡菊属物种、红景天(crassula coccinea)、火红萼距花(cuphea ignea)、大丽花属物种、翠雀属物种、荷包牡丹、彩虹菊属物种(dorotheantus spp.)、洋桔梗、连翘属物种、倒挂金钟属物种、老鹳草属鼠麹草属(geranium gnaphalium)、大丁草属物种、千日红、天芥菜属物种、向日葵属物种、木槿属物种、绣球花属物种、绣球属物种、嫣红蔓、凤仙花属物种(非洲凤仙花)、血苋属物种(iresines spp.)、伽蓝菜属物种、马缨丹、三
月花葵、狮耳花、百合属物种、松叶菊属物种、沟酸浆属物种、美国薄荷属物种、龙面花属物种、万寿菊属物种、石竹属物种(康乃馨)、美人蕉属物种、酢浆草属物种、雏菊属物种、天竺葵属物种(盾叶天竺葵、马蹄纹天竺葵)、堇菜属物种(三色堇)、碧冬茄属物种、草夹竹桃属物种、香茶菜属物种(plecthranthus spp.)、一品红属物种、爬山虎属物种(五叶爬山虎、爬山虎)、报春花属物种、毛茛属物种、杜鹃花属物种、蔷薇属物种(玫瑰)、黄雏菊属物种、非洲堇属物种、鼠尾草属物种、紫扇花(scaevola aemola)、蛾蝶花(schizanthus wisetonensis)、景天属物种、茄属物种、苏非尼亚矮牵牛属物种(surfinia spp.)、万寿菊属物种、烟草属物种、马鞭草属物种、百日草属物种以及其他花坛植物。
[0432]
例如，本发明可以用于任何以下蔬菜物种：葱属物种(大蒜、洋葱、a.oschaninii、韭葱、火葱、大葱)、茴香芹、旱芹(apium graveolus)、芦笋、甜菜(beta vulgarus)、芸苔属物种(甘蓝、大白菜、芜菁)、辣椒、鹰嘴豆、苦苣、菊苣属物种(菊苣、苦苣)、西瓜、黄瓜属物种(黄瓜、甜瓜)、南瓜属物种(西葫芦、印度南瓜)、菜蓟属物种(cyanara spp.)(朝鲜蓟、刺苞菜蓟)、野胡萝卜、茴香、金丝桃属物种、莴苣、番茄属物种(番茄、圣女果番茄)、薄荷属物种、罗勒、香芹、菜豆属物种(菜豆、荷包豆)、豌豆、萝卜、食用大黄、迷迭香属物种、鼠尾草属物种、黑婆罗门参(scorzonera hispanica)、茄子、菠菜、新缬草属物种(莴苣缬草、v.eriocarpa)以及蚕豆。
[0433]
优选的观赏植物物种包括非洲堇(african violet)、秋海棠属、大丽花属、大丁草属、绣球属、马鞭草属、蔷薇属、伽蓝菜属、一品红属、紫菀属、矢车菊属、金鸡菊属、翠雀属、美国薄荷属、草夹竹桃属、黄雏菊属、景天属、碧冬茄属、堇菜属、凤仙花属、老鹳草属、菊属、毛茛属、倒挂金钟属、鼠尾草属、绣球花属、迷迭香、鼠尾草、圣约翰草(st.johnswort)、薄荷(mint)、甜椒(sweet pepper)、番茄和黄瓜(cucumber)。
[0434]
根据本发明的这些活性成分尤其适合于控制棉花、蔬菜、玉米、水稻以及大豆作物上的扁豆蚜、黄瓜条叶甲、烟芽夜蛾、桃蚜、小菜蛾以及海灰翅夜蛾。根据本发明的这些活性成分另外尤其适合于控制甘蓝夜蛾(优选地在蔬菜上)、苹果蠹蛾(优选地在苹果上)、小绿叶蝉(优选地在蔬菜、葡萄园里)、马铃薯叶甲(leptinotarsa)(优选地在马铃薯上)以及二化螟(优选地在水稻上)。
[0435]
具有式i的化合物特别适合于控制：
[0436]
1.半翅目的有害生物，例如以下物种中的一种或多种：烟粉虱(bemisia tabaci)、豆蚜、桃蚜、禾谷缢管蚜(rhopalosiphum padi)、褐稻虱(nilaparvata lugens)、以及英雄美洲蝽(euschistus heros)(优选在蔬菜、大豆、以及甘蔗上)；
[0437]
2.鳞翅目的有害生物，例如以下物种中的一种或多种：海灰翅夜蛾、草地贪夜蛾(spodoptera frugiperda)、小菜蛾、稻纵卷叶螟(cnaphalocrocis medinalis)、苹果蠹蛾、大豆尺蠖(chrysodeixis includes)、二化螟、南美玉米苗斑螟(elasmopalpus lignosellus)、大豆尺夜蛾(pseudoplusia includens)、以及番茄斑潜蝇(优选在蔬菜和玉米上)；
[0438]
3.缨翅目的有害生物，如蓟马科，例如烟蓟马和西花蓟马中的一种或多种(优选在蔬菜上)；以及
[0439]
4.(如鞘翅目的)土壤有害生物，例如物种黄瓜条叶甲、叩甲属物种以及马铃薯甲虫(优选在蔬菜和玉米上)。
[0440]
术语“作物”应当理解为还包括已经通过使用重组dna技术而被这样转化使其能够合成一种或多种选择性作用毒素的作物植物，这些毒素是如已知例如来自于产毒素细菌，尤其是芽孢杆菌属的那些细菌。
[0441]
可由此类转基因植物表达的毒素包括例如杀昆虫蛋白，例如来自蜡样芽胞杆菌或日本金龟子芽孢杆菌的杀昆虫蛋白；或者来自苏云金芽孢杆菌的杀昆虫蛋白，如δ
‑
内毒素，例如cry1ab、cry1ac、cry1f、cry1fa2、cry2ab、cry3a、cry3bb1或cry9c，或者营养期杀昆虫蛋白(vip)，例如vip1、vip2、vip3或vip3a；或细菌定植线虫的杀昆虫蛋白，例如光杆状菌属某些种(photorhabdus spp.)或致病杆菌属某些种(xenorhabdus spp.)，如发光杆菌(photorhabdus luminescens)、嗜线虫致病杆菌(xenorhabdus nematophilus)；由动物产生的毒素，如蝎毒素、蛛毒素、蜂毒素和其他昆虫特异性神经毒素；由真菌产生的毒素，如链霉菌毒素，植物凝集素类(lectin)，如豌豆凝集素、大麦凝集素或雪花莲凝集素；凝集素类(agglutinin)；蛋白酶抑制剂，如胰蛋白酶抑制剂、丝蛋白酶抑制剂、马铃薯糖蛋白、胱抑素、木瓜蛋白酶抑制剂；核糖体失活蛋白(rip)，如蓖麻毒素、玉米
‑
rip、相思豆毒素、丝瓜籽蛋白、皂草素或异株泻根毒蛋白；类固醇代谢酶，如3
‑
羟基类固醇氧化酶、蜕皮类固醇
‑
udp
‑
糖基
‑
转移酶、胆固醇氧化酶、蜕皮激素抑制剂、hmg
‑
coa
‑
还原酶；离子通道阻断剂，如钠通道或钙通道阻断剂；保幼激素酯酶；利尿激素受体；茋合酶；联苄合酶；几丁质酶以及葡聚糖酶。
[0442]
在本发明的背景下，δ
‑
内毒素(例如cry1ab、cry1ac、cry1f、cry1fa2、cry2ab、cry3a、cry3bb1或cry9c)或营养期杀虫蛋白(vip)(例如vip1、vip2、vip3或vip3a)应理解为显然还包括混合型毒素、截短的毒素和经修饰的毒素。混合型毒素是通过那些蛋白的不同结构域的新组合重组产生的(参见例如，wo 02/15701)。截短的毒素，例如截短的cry1ab是已知的。在经修饰的毒素的情况下，天然存在的毒素的一个或多个氨基酸被置换。在这种氨基酸置换中，优选将非天然存在的蛋白酶识别序列插入毒素中，例如像在cry3a055的情况下，一种组织蛋白酶
‑
g
‑
识别序列被插入cry3a毒素中(参见wo 03/018810)。
[0443]
此类毒素或能够合成此类毒素的转基因植物的实例披露于例如ep
‑
a
‑
0 374 753、wo 93/07278、wo 95/34656、ep
‑
a
‑
0 427 529、ep
‑
a
‑
451 878以及wo 03/052073中。
[0444]
用于制备这样的转基因植物的方法通常是本领域技术人员已知的并且描述在例如以上提及的公开物中。cryi型脱氧核糖核酸及其制备例如从wo 95/34656、ep
‑
a
‑
0 367 474、ep
‑
a
‑
0 401 979和wo 90/13651中已知。
[0445]
包括在转基因植物中的毒素使得植物对有害昆虫有耐受性。这样的昆虫可以存在于任何昆虫分类群，但尤其常见于甲虫(鞘翅目)、双翅昆虫(双翅目)和蛾(鳞翅目)。
[0446]
包含一种或多种编码杀昆虫剂抗性并且表达一种或多种毒素的基因的转基因植物是已知的并且其中一些是可商购的。此类植物的实例是：(玉米品种，表达cry1ab毒素)；yieldgardyieldgard(玉米品种，表达cry3bb1毒素)；yieldgard(玉米品种，表达cry1ab和cry3bb1毒素)；(玉米品种，表达cry9c毒素)；herculex(玉米品种，表达cry1fa2毒素和获得对除草剂草铵膦按盐耐药性的酶膦丝菌素n
‑
乙酰基转移酶(pat))；nucotn(棉花品种，表达cry1ac毒素)；bollgard(棉花品种，表达cry1ac毒素)；bollgard(棉花品种，表达cry1ac和cry2ab毒素)；
(棉花品种，表达vip3a和cry1ab毒素)；表达vip3a和cry1ab毒素)；(马铃薯品种，表达cry3a毒素)；gt advantage(ga21耐草甘膦性状)、cb advantage(bt11玉米螟(cb)性状)以及
[0447]
此类转基因作物的另外的实例是：
[0448]
1.bt11玉米，来自先正达种子公司(syngenta seeds sas)，霍比特路(chemin de l'hobit)27，f
‑
31 790圣苏维尔(st.sauveur)，法国，登记号c/fr/96/05/10。遗传修饰的玉蜀黍，通过转基因表达截短的cry1ab毒素，使之能抵抗欧洲玉米螟(玉米螟和粉茎螟)的侵袭。bt11玉米还转基因表达pat酶以获得对除草剂草铵膦铵盐的耐受性。
[0449]
2.bt176玉米，来自先正达种子公司，霍比特路27，f
‑
31 790圣苏维尔，法国，登记号c/fr/96/05/10。遗传修饰的玉蜀黍，通过转基因表达cry1ab毒素，使之能抵抗欧洲玉米螟(玉米螟和粉茎螟)的侵袭。bt176玉米还转基因表达酶pat以获得对除草剂草铵膦铵盐的耐受性。
[0450]
3.mir604玉米，来自先正达种子公司，霍比特路27，f
‑
31 790圣苏维尔，法国，登记号c/fr/96/05/10。通过转基因表达经修饰的cry3a毒素使之具有昆虫抗性的玉米。此毒素是通过插入组织蛋白酶
‑
g
‑
蛋白酶识别序列而经修饰的cry3a055。此类转基因玉米植物的制备描述于wo 03/018810中。
[0451]
4.mon 863玉米，来自孟山都欧洲公司(monsanto europe s.a.),270
‑
272特弗伦大道(avenue de tervuren)，b
‑
1150布鲁塞尔，比利时，登记号c/de/02/9。mon 863表达cry3bb1毒素，并且对某些鞘翅目昆虫有抗性。
[0452]
5.ipc 531棉花，来自孟山都欧洲公司，270
‑
272特弗伦大道，b
‑
1150布鲁塞尔，比利时，登记号c/es/96/02。
[0453]
6.1507玉米，来自先锋海外公司(pioneer overseas corporation)，特德斯科大道(avenue tedesco)，7b
‑
1160布鲁塞尔，比利时，登记号c/nl/00/10。遗传修饰的玉米，表达蛋白质cry1f以获得对某些鳞翅目昆虫的抗性，并且表达pat蛋白质以获得对除草剂草丁膦铵的耐受性。
[0454]
7.nk603
×
mon 810玉米，来自孟山都欧洲公司,270
‑
272特弗伦大道,b
‑
1150布鲁塞尔，比利时，登记号c/gb/02/m3/03。通过将遗传修饰的品种nk603和mon 810杂交，由常规育种的杂交玉米品种构成。nk603
×
mon 810玉米转基因地表达由土壤杆菌属菌株cp4获得的蛋白质cp4 epsps，使之耐除草剂(含有草甘膦)，以及还有由苏云金芽孢杆菌库尔斯塔克亚种获得的cry1ab毒素，使之耐某些鳞翅目昆虫，包括欧洲玉米螟。
[0455]
抗昆虫的植物的转基因作物还描述于bats(生物安全与可持续发展中心(zentrum f
ü
r biosicherheit und nachhaltigkeit)，bats中心(zentrum bats)，克拉斯崔舍(clarastrasse)13，巴塞尔(basel)4058，瑞士)报告2003(http://bats.ch)中。
[0456]
术语“作物”应理解为还包括已经通过使用重组dna技术而被这样转化使其能够合成具有选择性作用的抗病原物质的作物植物，这些抗病原物质是例如像所谓的“病程相关蛋白”(prp，参见例如ep
‑
a
‑
0 392 225)。此类抗病原物质和能够合成此类抗病原物质的转基因植物的实例例如从ep
‑
a
‑
0 392 225、wo 95/33818和ep
‑
a
‑
0 353191是已知的。生产此类转基因植物的方法对于本领域技术人员而言通常是已知的并且描述于例如以上提及的
microplus))和血红扇头蜱(rhipicephalus sanguineus)；amblyomrna；革蜱属(dermacentor)；血蜱属(haemaphysalis)；璃眼蜱属(hyalomma)；硬蜱属(ixodes)；角头蜱属(rhipicentor)；牛壁虱属(margaropus)；锐缘蜱属(argas)；耳蜱属(otobius)；以及钝缘蜱属(ornithodoros)。螨包括但不限于以下属的成员：皮螨属，例如牛皮痒螨；痒螨属，例如羊痒螨；姬螯螨属；皮刺螨属；例如鸡皮刺螨；禽刺螨属(ortnithonyssus)；蠕形螨属，例如犬蠕形螨；疥螨属，例如人疥螨；以及疮螨属。昆虫包括但不限于以下目的成员：蚤目、双翅目、毛虱目、鳞翅目、鞘翅目和同翅目。蚤目的成员包括但不限于猫栉头蚤和犬栉头蚤(ctenocephatides canis)。双翅目的成员包括但不限于蝇属物种；肤蝇，例如马蝇和羊狂蝇；螫蝇(biting flies)；虻，例如麻虻属物种和tabunus物种；黑角蝇属，例如扰血蝇；螫蝇属(stomoxys)；绿蝇属；蠓；以及蚊。毛虱目类的成员包括但不限于吸血虱和嚼虱(chewing lice)，例如羊毛虱(bovicola ovis)和牛羽虱。
[0470]
当在动物体内或体表的寄生虫的上下文中使用时，术语“有效量”是指本发明化合物或其盐的量或剂量，其以单剂量或多剂量给予动物时，在动物体内或体表提供了希望的效果。主治诊断专家(作为本领域技术人员)通过使用已知技术和通过观察在类似情况下获得的结果，可以容易地确定有效量。在确定有效量时，主治诊断专家考虑了许多因素，包括但不限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄和总体健康状况；要控制的寄生虫和侵染程度；所涉及的特定疾病或病症；疾病或病症的累及程度或严重性；个体反应；给予的特定化合物；给予模式；给予制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随药物的使用；和其他相关情况。
[0471]
本发明的化合物可以通过具有希望效果的任何途径给予动物，包括但不限于局部、口服、肠胃外和皮下。局部给予是优选的。适用于局部给予的配制品包括例如溶液、乳液和悬浮液，并且可以采取倾倒、点涂、喷涂、喷雾栏(spray race)或浸渍的形式。在替代方案中，本发明的化合物可以通过耳标或颈圈给予。
[0472]
本发明的化合物的盐形式包括药学上可接受的盐和兽医学上可接受的盐两者，它们可以不同于农用化学上可接受的盐。药学和兽医学上可接受的盐以及制备它们的常用方法在本领域中是熟知的。参见例如，gould,p.l.,"salt selection for basic drugs[基础药物的盐选择]",international journal of pharmaceutics[国际药剂学杂志],33:201
‑
217(1986)；bastin,r.j.等人"salt selection and optimization procedures for pharmaceutical new chemical entities[制药新化学实体的盐选择和最优化程序]",organic process research and development[有机过程研究与开发],4:427
‑
435(2000)；以及berge,s.m.等人,"pharmaceutical salts[药用盐]",journal of pharmaceutical sciences[药物科学杂志],66:1
‑
19,(1977)。合成领域的技术人员将理解，使用本领域普通技术人员熟知的技术和条件，本发明的化合物容易转化成盐，并且可以作为盐(如盐酸盐)分离。此外，合成领域的技术人员将理解，本发明的化合物容易转化成相应的游离碱，并且可以作为相应的游离碱从相应的盐中分离出来。
[0473]
本发明还提供了用于控制有害生物(如蚊和其他的疾病媒介物；同样参见http://www.who.int/malaria/vector_control/irs/en/)的方法。在一个实施例中，用于控制有害生物的方法包括通过涂刷、轧制、喷雾、涂布或浸渍，向目标有害生物、它们的场所或表面或基底施用本发明的组合物。通过举例，通过本发明的方法考虑到了表面(如墙、天花板或地
板表面)的irs(室内滞留喷雾)施用。在另一个实施例中，考虑到了将此类组合物施用于如下基底，如无纺或织物材料，所述材料处于网织品、被覆物、被褥、窗帘以及帐篷的形式(或可以用于在这些物品的制造中使用)。
[0474]
在一个实施例中，用于控制此类有害生物的方法包括向目标有害生物、它们的场所或表面或基底施用杀有害生物有效量的本发明的组合物，以便于在所述表面或基底上提供有效的滞留的杀有害生物活性。这样的施用可以通过涂刷、轧制、喷雾、涂布或浸渍本发明的杀有害生物组合物来进行。通过举例，通过本发明的方法考虑到了表面(如墙、天花板或地板表面)的irs施用，以便于在所述表面上提供有效的滞留的杀有害生物活性。在另一个实施例中，考虑了施用此类组合物以用于在基底上的有害生物的残留控制，所述基底是如处于网织品、被覆物、被褥、窗帘以及帐篷的形式(或可以用于在这些物品的制造中)的织物材料。
[0475]
有待处理的基底(包括无纺物、织物或网织品)可以由天然纤维，如棉花、拉菲亚树叶纤维、黄麻、亚麻、剑麻、粗麻布或羊毛，或者合成纤维，如聚酰胺、聚酯、聚丙烯、聚丙烯腈等等制成。聚酯是特别适合的。纺织品处理的方法是已知的，例如wo 2008/151984、wo 2003/034823、us 5631072、wo 2005/64072、wo 2006/128870、ep 1724392、wo 2005113886或wo 2007/090739。
[0476]
根据本发明的组合物的其他使用范围是针对所有观赏树木连同所有种类的果树和坚果树的树木注射/树干处理领域。
[0477]
在树木注射/树干处理领域中，根据本发明的化合物尤其适合于对抗来自如上提及的鳞翅目和来自鞘翅目的蛀木昆虫，尤其是对抗下表a和b中列出的蛀木虫：
[0478]
表a.具有经济重要性的外来蛀木虫的实例。
[0479][0480]
表b.具有经济重要性的本地蛀木虫的实例。
[0481]
[0482]
[0483][0484]
本发明还可以用于控制任何可以存在于草坪草中的昆虫有害生物，包括例如甲虫、毛虫、火蚁、地面珍珠(ground pearl)、千足虫、潮虫、螨虫、蝼蛄、介壳虫、粉蚧、蜱、沫蝉、南方麦小蝽以及蛴螬。本发明可以用于控制处于其生命周期的各个阶段的昆虫有害生物，包括卵、幼虫、若虫和成虫。
[0485]
具体而言，本发明可用于控制用草坪草的根部喂养的昆虫有害生物，所述昆虫有害生物包括蛴螬(诸如圆头犀金龟属物种(cyclocephala spp.)(例如标记的金龟子、c.lurida)、rhizotrogus属物种(例如欧洲金龟子，欧洲切根鳃金龟(r.majalis))、黄栌属物种(cotinus spp.)(例如绿六月甲虫(green june beetle)、绿六月花金龟(c.nitida))、弧丽金龟属物种(popillia spp.)(例如日本甲虫、日本弧丽金龟(p.japonica))、鳃角金龟属物种(phyllophaga spp.)(例如五月/六月甲虫)、金龟属物种(例如草坪草黑金龟(black turfgrass ataenius)、黑绒金龟)、绒毛金龟属物种(maladera spp.)(例如亚洲花园甲虫(asiatic garden beetle)、栗色绒金龟)以及tomarus属物种)、地面珍珠(硕蚧属物种(margarodes spp.))、蝼蛄(褐黄色的、南方的、以及短翅的；痣蟋蟀属物种(scapteriscus spp.)、非洲蝼蛄(gryllotalpa africana))以及大蚊幼虫(leatherjackets)(欧洲大蚊(european crane fly)、大蚊属物种(tipula spp.))。
[0486]
本发明还可以用于控制茅草住宅的草坪草的昆虫有害生物，这些昆虫有害生物包括粘虫(诸如秋夜蛾(fall armyworm)草地贪夜蛾(spodoptera frugiperda)，和常见粘虫一星黏虫(pseudaletia unipuncta))、切根虫，象鼻虫(尖隐喙象属物种(sphenophorus spp.)，诸如s.venatus verstitus和牧草长喙象(s.parvulus))以及草地螟(如草螟属物种
spp.)、牛蜱属物种(boophilus spp.)、革蜱属物种(dermacentor spp.)、血蜱属物种(haemophysalis spp.)、璃眼蜱属物种(hyalomma spp.)、扇头蜱属物种(rhipicephalus spp.)、皮刺螨属物种(dermanyssus spp.)、刺利螨属物种(raillietia spp.)、肺刺螨属物种(pneumonyssus spp.)、胸刺螨属物种(sternostoma spp.)和瓦螨属物种(varroa spp.)。
[0498]
轴螨目(actinedida)(前气门亚目(prostigmata))和粉螨目(acaridida)(无气门亚目(astigmata))，例如蜂盾螨属物种(acarapis spp.)、姬螯螨属物种(cheyletiella spp.)、禽螯螨属物种(ornithocheyletia spp.)、肉螨属物种(myobia spp.)、疮螨属物种(psorergates spp.)、蠕形螨属物种(demodex spp.)、恙螨属物种(trombicula spp.)、牦螨属物种(listrophorus spp.)、粉螨属物种(acarus spp.)、食酪螨属物种(tyrophagus spp.)、嗜木螨属物种(caloglyphus spp.)、颈下螨属物种(hypodectes spp.)、翅螨属物种(pterolichus spp.)、痒螨属物种(psoroptes spp.)、皮螨属物种(chorioptes spp.)、耳痒螨属物种(otodectes spp.)、疥螨属物种(sarcoptes spp.)、耳螨属物种(notoedres spp.)、鸟疥螨属物种(knemidocoptes spp.)、胞螨属物种(cytodites spp.)以及鸡雏螨属物种(laminosioptes spp.)。
[0499]
根据本发明的组合物还适用于保护在如木材、纺织品、塑料、粘合剂、胶、漆料、纸张和卡片、皮革、地板和建筑等情况下的材料免受昆虫侵染。
[0500]
根据本发明的组合物可以用于例如对抗以下有害生物：甲虫，如北美家天牛、长毛天牛、家具窃蠹、红毛窃蠹、梳角细脉窃蠹、dendrobium pertinex、松芽枝窃蠹、priobium carpini、褐粉蠹、非洲粉蠹、南方粉蠹、栎粉蠹、柔毛粉蠹、胸粉蠹、鳞毛粉蠹、材小蠹属物种、条木小蠹属物种、咖啡黑长蠹、槲长蠹、棕异翅长蠹、双棘长蠹属物种与竹长蠹；以及还有膜翅类，如蓝黑树蜂、大树蜂、泰加大树蜂与urocerus augur；以及白蚁类，如欧洲木白蚁(kalotermes flavicollis)、麻头堆砂白蚁、印巴结构木异白蚁、黄胸散白蚁、桑特散白蚁、欧洲散白蚁、达尔文澳白蚁、内华达古白蚁与家白蚁；以及蛀虫，如衣鱼。具有式i和i’a的化合物或其盐尤其适用于控制选自以下科的一种或多种有害生物：夜蛾科、菜蛾科、叶甲科、蓟马科、蝽科、卷蛾科、飞虱科、蚜科、夜蛾科、草螟科、根结线虫科和异皮线虫科。在每个方面的优选实施例中，化合物tx(其中缩写“tx”意指“选自表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21、以及表p中所定义的化合物的一种化合物”)控制选自以下科的一种或多种有害生物：夜蛾科、菜蛾科、叶甲科、蓟马科、蝽科、卷蛾科、飞虱科、蚜科、夜蛾科、草螟科、根结线虫科和异皮线虫科。
[0501]
具有式i和i’a的化合物或其盐尤其适用于控制选自以下属的一种或多种有害生物：灰翅夜蛾属物种、菜蛾属物种、花蓟马属物种、蓟马属物种、美洲蝽属物种、蠹蛾属(cydia)物种、褐稻虱属物种、桃蚜属物种、蚜属物种、根萤叶甲属物种、缢管蚜属物种、尺夜蛾属物种和禾草螟属物种。在每个方面的优选实施例中，化合物tx(其中缩写“tx”意指“选自表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21、以及表p中所定义的化合物的一种化合物”)控制选自以下属的一种或多种有害生物：灰翅夜蛾属物种、菜蛾属物种、花蓟马属物种、蓟马属物种、美洲蝽属物种、蠹蛾属(cydia)物种、褐稻虱属物种、桃蚜属物种、蚜属物种、根萤叶甲属物种、缢管蚜属物种、尺夜蛾属物种和禾草螟属物种。
[0502]
具有式i和i’a的化合物或其盐尤其适用于控制以下项的一种或多种：海灰翅夜
蛾、小菜蛾、西花蓟马、烟蓟马、英雄美洲蝽、苹果蠹蛾、褐稻虱、桃蚜、大豆尺蠖、豆蚜、黄瓜条叶甲、禾谷缢管蚜、和二化螟。
[0503]
在每个方面的优选实施例中，化合物tx(其中缩写“tx”意指“选自表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21、以及表p中所定义的化合物的一种化合物”)控制以下中的一种或多种：海灰翅夜蛾、小菜蛾、西花蓟马、烟蓟马、英雄美洲蝽、苹果蠹蛾、褐稻虱、桃蚜、大豆尺蠖、豆蚜、黄瓜条叶甲、禾谷缢管蚜、以及二化螟，如海灰翅夜蛾 tx、小菜蛾 tx；西花蓟马 tx、烟蓟马 tx、英雄美洲蝽 tx、苹果蠹蛾 tx、褐稻虱 tx、桃蚜 tx、大豆尺蠖 tx、豆蚜 tx、黄瓜条叶甲 tx、禾谷缢管蚜 tx、和二化螟 tx。
[0504]
在每个方面的一个实施例中，选自表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21、以及表p中所定义的化合物的一种化合物适用于控制棉花、蔬菜、玉米、谷类、水稻以及大豆作物上的海灰翅夜蛾、小菜蛾、西花蓟马、烟蓟马、英雄美洲蝽、苹果蠹蛾、褐稻虱、桃蚜、大豆尺蠖、豆蚜、黄瓜条叶甲、禾谷缢管蚜、以及二化螟。
[0505]
在一个实施例中，选自表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21、以及表p中所定义的化合物的一种化合物适用于控制甘蓝夜蛾属(优选地在蔬菜上)、苹果蠹蛾(优选地在苹果上)、小绿叶蝉属(优选地在蔬菜、葡萄园里)、叶甲属(优选地在马铃薯上)以及二化螟(优选地在水稻上)。
[0506]
根据本发明的化合物可以具有任何数量的益处，尤其包括针对保护植物对抗昆虫的有利水平的生物活性或对于用作农用化学品活性成分的优越特性(例如，更高的生物活性、有利的活性谱、增加的安全性(针对地上和地下的非靶标生物体(如鱼、鸟和蜂))、改进的物理
‑
化学特性、或增加的生物可降解性)。具体而言，已经出人意料地发现某些具有式i的化合物相对于非靶标节肢动物，特别是传粉者(如蜜蜂、独居蜂和熊蜂)，可以显示出有利的安全性。最特别地，相对于意大利蜂(apis mellifera)。
[0507]
根据本发明的化合物可以按未经修饰的形式用作杀有害生物剂，但它们通常以多种方式使用配制辅助剂(如载体、溶剂以及表面活性物质)被配制成组合物。这些配制品可以处于不同的实体形式，例如，处于以下形式：撒粉剂、凝胶、可湿性粉剂、水可分散性颗粒剂、水可分散性片剂、泡腾压缩片剂、可乳化的浓缩物、微可乳化浓缩物、水包油乳剂、可流动油、水性分散体、油性分散体、悬乳剂、胶囊悬浮液、可乳化的颗粒剂、可溶性液体、水可溶性浓缩物(以水或水混溶性有机溶剂作为载体)、浸渍的聚合物膜或处于已知的其他形式，例如从manual on development and use of fao and who specifications for pesticides[关于杀有害生物剂的fao和who标准的发展和使用的手册]，联合国，第1版，二次修订(2010)中已知的。此类配制品可以直接使用或者可以使用前稀释再使用。可以用例如水、液体肥料、微量营养素、生物有机体、油或溶剂来进行稀释。
[0508]
可以通过例如将活性成分与配制辅助剂混合来制备这些配制品以便获得处于精细分散固体、颗粒、溶液、分散体或乳剂形式的组合物。这些活性成分还可以与其他辅助剂(例如精细分散固体、矿物油、植物或动物来源的油、改性的植物或动物来源的油、有机溶剂、水、表面活性物质或其组合)来一起配制。
[0509]
这些活性成分还可以被包含于非常精细的微胶囊中。微胶囊在多孔载体中含有活性成分。这使活性成分能以受控的量值释放(例如，缓慢释放)到环境中。微胶囊通常具有从0.1至500微米的直径。它们包含的活性成分的量按重量计是胶囊重量的约从25％至95％。
这些活性成分可以处于整体性的固体的形式、处于固体或液体分散体中的精细颗粒的形式或处于适合溶液的形式。包囊的膜可以包括例如天然的或合成的橡胶、纤维素、苯乙烯/丁二烯共聚物、聚丙烯腈、聚丙烯酸酯、聚酯、聚酰胺、聚脲、聚氨酯或化学改性的聚合物以及淀粉黄原酸酯、或本领域的技术人员已知的其他聚合物。可替代地，可以形成非常精细的微胶囊，其中活性成分在基础物质的固体基质中是以精细分散颗粒的形式被包含的，但这些微胶囊本身未经包裹。
[0510]
适合于制备根据本发明的组合物的配制辅助剂本身是已知的。作为液体载体可以使用：水、甲苯、二甲苯、石油醚、植物油、丙酮、甲基乙基酮、环己酮、酸酐、乙腈、乙酰苯、乙酸戊酯、2
‑
丁酮、碳酸丁烯酯、氯苯、环己烷、环己醇、乙酸烷基酯、二丙酮醇、1,2
‑
二氯丙烷、二乙醇胺、对
‑
二乙基苯、二甘醇、松脂酸二乙二醇酯、二甘醇丁基醚、二甘醇乙基醚、二甘醇甲醚、n,n
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4
‑
二噁烷、二丙二醇、二丙二醇甲基醚、双丙甘醇二苯甲酸酯、二丙二醇、烷基吡咯烷酮、乙酸乙酯、2
‑
乙基己醇、碳酸乙烯酯、1,1,1
‑
三氯乙烷、2
‑
庚酮、α
‑
蒎烯、d
‑
苧烯、乳酸乙酯、乙二醇、乙二醇丁基醚、乙二醇甲基醚、γ
‑
丁内酯、丙三醇、乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、十六烷、己二醇、乙酸异戊基酯、乙酸异冰片基酯、异辛烷、异佛尔酮、异丙苯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸、月桂胺、异亚丙基丙酮、甲氧基丙醇、甲基异戊基酮、甲基异丁基酮、月桂酸甲酯、辛酸甲酯、油酸甲酯、二氯甲烷、间二甲苯、正己烷、正辛胺、十八烷酸、辛胺乙酸酯、油酸、油烯基胺、邻二甲苯、苯酚、聚乙二醇、丙酸、乳酸丙酯、碳酸亚丙酯、丙二醇、丙二醇甲基醚、对
‑
二甲苯、甲苯、磷酸三乙酯、三乙二醇、二甲苯磺酸、石蜡、矿物油、三氯乙烯、全氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸丁酯、丙二醇甲基醚、二乙二醇甲基醚、甲醇、乙醇、异丙醇以及更高分子量的醇，例如戊醇、四氢呋喃醇、己醇、辛醇、乙二醇、丙二醇、甘油、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮等。
[0511]
适合的固体载体是例如滑石、二氧化钛、叶蜡石黏土、硅石、凹凸棒石黏土、硅藻土、石灰石、碳酸钙、膨润土、钙蒙脱土、棉籽壳、小麦粉、大豆粉、浮石、木粉、经研磨的胡桃壳、木质素和类似的物质。
[0512]
许多表面活性物质可以有利地用在固体和液体配制品两者中，尤其是在使用前可被载体稀释的那些配制品中。表面活性物质可以是阴离子的、阳离子的、非离子的或聚合的并且它们可以用作乳化剂、湿润剂或悬浮剂或用于其他目的。典型的表面活性物质包括例如烷基硫酸酯的盐，如十二烷基硫酸二乙醇铵；烷基芳基磺酸酯的盐，如十二烷基苯磺酸钙；烷基酚/氧化烯加成产物，如乙氧基化壬基苯酚；醇/氧化烯加成产物，如乙氧基化十三烷醇；皂，如硬脂酸钠；烷基萘磺酸酯的盐，如二丁基萘磺酸钠；磺基琥珀酸二烷基酯的盐，如二(2
‑
乙基己基)磺基琥珀酸钠；山梨糖醇酯，如山梨糖醇油酸酯；季铵，如氯化十二烷基三甲基铵；脂肪酸的聚乙二醇酯，如聚乙二醇硬脂酸酯；环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；以及磷酸单烷基酯和二烷基酯的盐；以及还有其他物质，例如描述于：mccutcheon's detergents and emulsifiers annual[麦卡琴清洁剂和乳化剂年鉴]，mc出版公司(mc publishing corp.)，里奇伍德,新泽西州(ridgewood new jersey)(1981)。
[0513]
可以用于杀有害生物配制品的另外的辅助剂包括结晶抑制剂、粘度改性剂、悬浮剂、染料、抗氧化剂、发泡剂、光吸收剂、混合助剂、消泡剂、络合剂、中和或改变ph的物质和缓冲液、腐蚀抑制剂、香料、湿润剂、吸收增强剂、微量营养素、增塑剂、助流剂、润滑剂、分散剂、增稠剂、防冻剂、杀微生物剂、以及液体和固体肥料。
[0514]
根据本发明的组合物可以包括添加剂，所述添加剂包括植物或动物来源的油、矿物油、此类油的烷基酯或此类油与油衍生物的混合物。在根据本发明的组合物中的油添加剂的量通常是基于所述待施用的混合物的从0.01％到10％。例如，可以在喷雾混合物已经制备之后将所述油添加剂以所希望的浓度添加到喷雾罐中。优选的油添加剂包括矿物油或植物来源的油，例如菜籽油、橄榄油或葵花籽油；乳化的植物油；植物来源的油的烷基酯，例如甲基衍生物；或动物来源的油，如鱼油或牛脂。优选的油添加剂包括c8‑
c
22
脂肪酸的烷基酯，尤其是c
12
‑
c
18
脂肪酸的甲基衍生物，例如月桂酸、棕榈酸以及油酸的甲基酯(分别为月桂酸甲酯、棕榈酸甲酯和油酸甲酯)。许多油衍生物获知于compendiumofherbicideadjuvants[除草剂辅助剂纲要]，第10版，南伊利诺伊大学，2010。
[0515]
这些本发明组合物总体上包括按重量计从0.1％至99％，尤其是按重量计从0.1％至95％的本发明的化合物以及按重量计从1％至99.9％的配制辅助剂，所述配制辅助剂优选地包括按重量计从0至25％的表面活性物质。而商用产品可以优选地被配制为浓缩物，最终使用者将通常使用稀释配制品。
[0516]
施用比率在宽范围之内变化并且取决于土壤的性质、施用方法、作物植物、待控制的有害生物、主要气候条件、以及受施用方法、施用时间以及目标作物支配的其他因素。一般来讲，可以将化合物以从1l/ha至2000l/ha、尤其是从10l/ha到1000l/ha的比率施用。
[0517]
优选的配制品可以具有以下组成(重量％)：
[0518]
可乳化的浓缩物：
[0519]
活性成分：1％至95％，优选60％至90％
[0520]
表面活性剂：1％至30％，优选5％至20％
[0521]
液体载体：1％至80％，优选1％至35％
[0522]
尘剂：
[0523]
活性成分：0.1％至10％，优选0.1％至5％
[0524]
固体载体：99.9％至90％，优选99.9％至99％
[0525]
悬浮液浓缩物：
[0526]
活性成分：5％至75％，优选10％至50％
[0527]
水：94％至24％，优选88％至30％
[0528]
表面活性剂：1％至40％，优选2％至30％
[0529]
可湿性粉剂：
[0530]
活性成分：0.5％至90％，优选1％至80％
[0531]
表面活性剂：0.5％至20％，优选1％至15％
[0532]
固体载体：5％至95％，优选15％至90％
[0533]
颗粒剂：
[0534]
活性成分：0.1％至30％，优选0.1％至15％
[0535]
固体载体：99.5％至70％，优选97％至85％
[0536]
以下实例进一步展示了(但不限制)本发明。
活性成分15％木质素磺酸钠2％羧甲基纤维素1％高岭土82％
[0547]
将所述组合与这些辅助剂混合并且研磨，并且将混合物用水湿润。
[0548]
将混合物挤出并且然后在空气流中干燥。
[0549]
包衣颗粒剂 活性成分8％聚乙二醇(分子量200)3％高岭土89％
[0550]
将这种精细研磨的组合在混合器中均匀地施用于用聚乙二醇湿润的高岭土中。以此方式获得无尘的包衣的颗粒剂。
[0551]
悬浮液浓缩物
[0552]
活性成分40％丙二醇10％壬基酚聚乙二醇醚(15mol的环氧乙烷)6％木质素磺酸钠10％羧甲基纤维素1％硅酮油(处于在水中75％的乳液的形式)1％水32％
[0553]
将精细地研磨的组合与辅助剂紧密地混合，得到悬浮液浓缩物，从所述悬浮液浓缩液可以通过用水稀释获得任何所希望的稀释度的悬浮液。使用此类稀释物，可以对活的植物连同植物繁殖材料进行处理并且对其针对微生物侵染通过喷雾、浇灌或浸渍进行保护。
[0554]
种子处理用的可流动性浓缩物
[0555]
活性成分40％丙二醇5％共聚物丁醇po/eo2％三苯乙烯酚，具有10
‑
20摩尔eo2％1,2
‑
苯并异噻唑啉
‑3‑
酮(处于在水中20％的溶液形式)0.5％单偶氮
‑
颜料钙盐5％硅酮油(处于在水中75％的乳液的形式)0.2％水45.3％
[0556]
将精细地研磨的组合与辅助剂紧密地混合，得到悬浮液浓缩物，从所述悬浮液浓缩液可以通过用水稀释获得任何所希望的稀释度的悬浮液。使用此类稀释物，可以对活的植物连同植物繁殖材料进行处理并且对其针对微生物侵染通过喷雾、浇灌或浸渍进行保护。
[0557]
缓释的胶囊悬浮液
[0558]
将28份的组合与2份的芳香族溶剂以及7份的甲苯二异氰酸酯/多亚甲基
‑
聚苯基异氰酸酯
‑
混合物(8:1)进行混合。将此混合物在1.2份的聚乙烯醇、0.05份的消泡剂以及51.6份的水的混合物中进行乳化直至达到所希望的粒度。向此乳液中添加在5.3份的水中的2.8份的1,6
‑
己二胺混合物。将混合物搅拌直至聚合反应完成。将获得的胶囊悬浮液通过添加0.25份的增稠剂以及3份的分散剂进行稳定。所述胶囊悬浮液配制品包含28％的活性成分。介质胶囊的直径是8
‑
15微米。将所得配制品作为适用于此目的装置中的水性悬浮液施用到种子上。
[0559]
配制品类型包括乳液浓缩物(ec)、悬浮液浓缩物(sc)、悬乳液(se)、胶囊悬浮液(cs)、水可分散性颗粒剂(wg)、可乳化的颗粒剂(eg)、乳剂、油包水型乳液(eo)、水包油型乳液(ew)、微乳液(me)、油分散体(od)、油悬剂(of)、油溶性液剂(ol)、可溶性浓缩物(sl)、超低容量悬浮液(su)、超低容量液剂(ul)、母药(tk)、可分散性浓缩物(dc)、可湿性粉剂(wp)、可溶性颗粒剂(sg)或与农业上可接受的辅助剂组合的任何技术上可行的配制品。
[0560]
制备实例：
[0561]
lcms方法：
[0562]
方法1：
[0563]
在来自沃特斯公司(waters)的质谱仪(sqd、sqdii单四极杆质谱仪)上记录光谱，所述质谱仪配备有电喷射源(极性：正离子和负离子，毛细管：3.00kv，锥孔范围：30v，萃取器：2.00v，源温度：150℃，去溶剂化温度：350℃，锥孔气体流量：50l/h，去溶剂化气体流量：650l/h；质量范围：100至900da)以及来自沃特斯公司的acquity uplc：二元泵、经加热的柱室、二极管阵列检测器和elsd检测器。柱：沃特斯公司的uplc hss t3，1.8μm，30
×
2.1mm，温度：60℃，dad波长范围(nm)：210至500，溶剂梯度：a＝水 5％meoh 0.05％hcooh，b＝乙腈 0.05％hcooh；梯度：10％
‑
100％b，在1.2min内；流量(ml/min)0.85。
[0564]
方法2：
[0565]
在来自沃特斯公司的质谱仪(sqd、sqdii单四极杆质谱仪)上记录光谱，所述质谱仪配备有电喷射源(极性：正离子和负离子，毛细管：3.00kv，锥孔范围：30v，萃取器：2.00v，源温度：150℃，去溶剂化温度：350℃，锥孔气体流量：50l/h，去溶剂化气体流量：650l/h；质量范围：100至900da)以及来自沃特斯公司的acquity uplc：二元泵、经加热的柱室、二极管阵列检测器和elsd检测器。柱：沃特斯公司的uplc hss t3，1.8μm，30
×
2.1mm，温度：60℃，dad波长范围(nm)：210至500，溶剂梯度：a＝水 5％meoh 0.05％hcooh，b＝乙腈 0.05％hcooh；梯度：10％
‑
100％b，在2.7min内；流量(ml/min)0.85
[0566]
方法3：
[0567]
在来自安捷伦公司(agilent)的质谱仪(单四极杆质谱仪)上记录光谱，所述质谱仪配备有多模电子喷雾和apci(极性：正离子和负离子，毛细管：4.00kv，电晕电流4.0μa，充电电压，2.00kv，氮气流量：9.0l/min，雾化器压力：40psig，质量范围：100至1000m/z，干燥气体温度250℃，蒸发器温度200℃)并且在来自安捷伦公司的lcms上记录光谱：四元泵、经加热的柱室、可变波长检测器。柱：eclipse xdb c18，5.0μm，150x4.6mm，柱温：环境，波长(nm)：220nm，溶剂：a＝0.05％tfa水溶液，b＝0.05％tfa的乙腈溶液。梯度：时间/％b：0/5、0.5/5、3.5/90、5/90、5.1/5、7/5；流速：1.0ml/min
[0568]
方法4：
[0569]
在来自沃特斯公司的质谱仪(sqd、sqdii单四极杆质谱仪)上记录光谱，所述质谱仪配备有电喷射源(极性：正离子和负离子，毛细管：3.00kv，锥孔范围：41v，萃取器：2.00v，源温度：150℃，去溶剂化温度：5000℃，锥孔气体流量：50l/h，去溶剂化气体流量：1000l/h；质量范围：110至800da)以及来自沃特斯公司的acquity uplc：二元泵、经加热的柱室、二极管阵列检测器和elsd检测器。柱：沃特斯公司的uplc hss t3，1.8μm，30
×
2.1mm，温度：40℃，pda波长范围(nm)：200至400，溶剂梯度：a＝水 5％乙腈 0.1％hcooh，b＝乙腈 0.05％hcooh；梯度：10％
‑
100％b，在1.3min内；流量(ml/min)0.6
[0570]
手性sfc方法1：在来自沃特斯公司的sfc(沃特斯acquity upc2/qda)上记录光谱，所述sfc配备有pda检测器沃特斯acquity upc2。柱：大赛璐(daicel)sfcic(3μm，0.3cm x 10cm，40℃；流动相：a：co2 b：meoh等度：在2.0min中10％b；abpr：1800psi；流速：2.0ml/min；检测：220nm；样品浓度：1mg/ml，在acn中；注射：1μl
[0571]
手性sfc方法2：在来自沃特斯公司的sfc(沃特斯acquity upc2/qda)上记录光谱，所述sfc配备有pda检测器沃特斯acquity upc2。柱：大赛璐sfcig(3μm，0.3cm x 10cm，40℃；流动相：a：co2 b：meoh等度：在4.8min中15％b；abpr：1800psi；流速：2.0ml/min；检测：270nm；样品浓度：1mg/ml，在acn/meoh(1:1)中；注射：1μl
[0572]2‑
氯
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸甲酯(中间体i1)的制备
[0573][0574]
在室温下将硫酸(2.46ml，44.3mmol，1.00当量)逐滴添加至2
‑
氯
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸(cas 796090
‑
23
‑
8，10.0g，44.3mmol)在甲醇(266ml)中的溶液中。将反应混合物加热至65℃并且搅拌过夜。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上并且将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到所希望的产物(10.2g，42.70mmol)，将其不经进一步纯化而使用。
[0575]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:4.04(s,3h)8.11(s,1h)8.17(d,j＝1.10hz,1h)。
[0576]2‑
环丙基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸甲酯(中间体i2)和2
‑
环丙基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸(中间体i3)的制备
[0577]
[0578]
将环丙基硼酸(1.43g，16.7mmol，2.00当量)和碳酸氢钠(2.10g，25.1mmol，3.00当量)添加至2
‑
氯
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸甲酯(如上所述那样制备的中间体i1)(2.00g，8.35mmol)在1,4
‑
二噁烷(20.9ml)和水(8.35ml)中的溶液中，并且将所得悬浮液用氩气冲洗10min。添加[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.322g，0.417mmol，0.05当量)并且将所得悬浮液在氩气下、在100℃下搅拌1小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以给出第一粗物质，将所述第一粗物质在通过快速色谱法在硅胶上(在环己烷中的乙酸乙酯)进行纯化之后给出所希望的中间体i2(0.706g，2.88mmol)。
[0579]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:1.04
‑
1.23(m,4h)2.14
‑
2.28(m,1h)4.00(s,3h)7.88(s,1h)7.95(d,j＝1.47hz,1h)。
[0580]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间1.12min，m/z 246[m h]
。
[0581]
在酸化至ph 1之后，将水层再次用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，给出第二粗物质，将所述第二粗物质在通过快速色谱法在硅胶上(在二氯甲烷中的甲醇)进行纯化之后得到中间体i3(0.166g，0.718mmol)。
[0582]1h nmr(400mhz,二甲基亚砜
‑
d6)δppm:0.94
‑
1.03(m,2h)1.06
‑
1.15(m,2h)2.37
‑
2.46(m,1h)7.88(d,j＝1.10hz,1h)8.05(d,j＝0.73hz,1h)13.89
‑
14.33(m,1h)。
[0583]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间0.94min，m/z 232[m h]
。
[0584]2‑
环丙基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸(中间体i3)的制备
[0585][0586]
将氢氧化锂一水合物(0.147g，3.43mmol，1.20当量)添加至2
‑
环丙基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸甲酯(如上所述那样制备的中间体i2)在3:1四氢呋喃/水混合物(24.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物浓缩，并且通过添加1m盐酸水溶液(3.43ml)将剩余的水相酸化至ph 1。将水层用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2
‑
环丙基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸。
[0587]1h nmr(400mhz,二甲基亚砜
‑
d6)δppm:0.96
‑
1.02(m,2h)1.07
‑
1.15(m,2h)2.40(tt,j1＝8.12hz,j2＝4.72hz,1h)7.88(d,j＝1.10hz,1h)8.04(s,1h)13.90
‑
14.36(m,1h)
[0588]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间0.94min，m/z 232[m h]
。
[0589]3‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(中间体i4)的制备
[0590][0591]
在氩气下将溴丙炔在甲苯(80重量％，0.89g，0.67ml)中的溶液添加至9
‑
bbn二聚体(3.0g，12mmol)在26ml干燥的四氢呋喃中的白色悬浮液中，给出淡黄色溶液。将混合物回流2小时并且然后冷却至室温。添加先前脱气的氢氧化钠4m水溶液(4.4ml，18mmol)，给出浑浊的无色溶液。在氩气下、在室温下将获得的混合物搅拌1小时。然后将所得的非常淡黄色的溶液添加至先前脱气的3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(187331
‑
46
‑
0，1.5g，5.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.30g，0.26mmol)在52ml干燥的四氢呋喃中的浅黄色溶液中，给出浅黄色溶液。将所得混合物在回流下搅拌19小时。将混合物在室温下冷却、用乙酸乙酯稀释、用水( 数滴盐水)淬灭并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并在60℃下真空蒸发。将粗品通过色谱法在硅胶上进行纯化，得到呈无色液体的3
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
[0592]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:0.76
‑
0.85(m,2h)1.06
‑
1.15(m,2h)2.03(tt,j1＝8.39hz,j2＝5.00hz,1h)3.96(s,3h)7.52(s,1h)7.91(s,1h)8.08(d,j＝0.73hz,1h)。
[0593]
19
f nmr(377mhz,氯仿
‑
d)δppm:
‑
62.75(s,3f)。
[0594]3‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸(中间体i5)的制备
[0595][0596]
将3
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(7.00g，28.7mmol)溶解于四氢呋喃(57.3ml)和水(28.7ml)中。然后添加氢氧化锂(1.21g，28.7mmol)并且将所得淡黄色浑浊溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水中稀释。将有机相用水洗涤两次。将合并的水层用1n水性盐酸酸化至ph 1
‑
2并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并在60℃下减压浓缩，得到3
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸，将其不经进一步纯化而使用。
[0597]1h nmr(400mhz,二甲基亚砜
‑
d6)δppm:0.79
‑
0.85(m,2h)1.03
‑
1.10(m,2h)2.12
‑
2.22(m,1h)7.70(s,1h)7.88(s,1h)7.93(s,1h)13.47(br s,1h)。
[0598]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间0.99min，m/z 229[m
‑
h]
‑
。
[0599]3‑
(三氟甲基)
‑5‑
乙烯基
‑
苯甲酸甲酯(中间体i6)的制备
[0600][0601]
在氩气下的三颈烧瓶中，将3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(cas：187331
‑
46
‑
0，20g，69.24mmol)溶解于甲苯(312ml)中。然后添加三丁基(乙烯基)锡(25.56ml，83.09mmol)并且将所得溶液用氩气脱气10min。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.816543g，0.69mmol)，并且将所得混合物在110℃下搅拌2小时。在室温下冷却之后，将混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤并且将滤液真空浓缩。将粗品通过色谱法在硅胶上进行纯化，得到3
‑
(三氟甲基)
‑5‑
乙烯基
‑
苯甲酸甲酯。
[0602]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:3.98(s,3h)5.47(d,j＝11.00hz,1h)5.93(d,j＝17.61hz,1h)6.79(dd,j1＝17.42hz,j2＝10.82hz,1h)7.82(s,1h)8.19(s,1h)8.24
‑
8.29(m,1h)。
[0603]
二苯基(2,2,2
‑
三氟乙基)锍三氟甲烷磺酸盐的制备
[0604][0605]
在高压釜中，将二苯基硫醚(36.43ml，211.1mmol)和三氟甲烷磺酸2,2,2
‑
三氟乙酯(6.207ml，42.22mmol)混合。将混合物在室温下搅拌2min，然后将高压釜闭合并且在150℃下加热20小时。将反应物在室温下冷却并且形成白色沉淀物。添加75ml乙醚，然后过滤白色固体。将其用30ml乙醚洗涤四次并且然后减压干燥以得到二苯基(2,2,2
‑
三氟乙基)锍三氟甲烷磺酸盐。
[0606]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:5.78(d,j＝8.80hz,2h)7.89(d,j＝8.07hz,4h)7.93
‑
8.00(m,2h)8.37(dd,j1＝8.62hz,j2＝1.28hz,4h)。
[0607]
19
f nmr(377mhz,氯仿
‑
d)δppm:
‑
78.91(s,3f)
‑
61.26(s,3f)。
[0608]3‑
(三氟甲基)
‑5‑
[2
‑
(三氟甲基)环丙基]苯甲酸甲酯(中间体i7)的制备
[0609][0610]
在氩气下的小瓶中，将3
‑
(三氟甲基)
‑5‑
乙烯基
‑
苯甲酸酯(1.9g，8.3mmol)和氟化铯(1.5g，9.9mmol)溶解于二甲基乙酰胺(33ml)中，给出无色溶液，将其在氩气下脱气20min。添加5,10,15,20
‑
四苯基
‑
21h,23h
‑
卟啉氯化铁(iii)(0.31g，0.41mmol)。反应物变为绿色悬浮液并且还分批添加二苯基(2,2,2
‑
三氟乙基)锍三氟甲烷磺酸(3.8g，9.1mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用二氯甲烷稀释，然后添加水。将有机层用水洗涤四次，经硫酸钠干燥，过滤并在40℃下、在160毫巴下减压浓缩。将粗品通过色谱法在硅胶上进行纯化，得到3
‑
(三氟甲基)
‑5‑
[2
‑
(三氟甲基)环丙基]苯甲酸甲酯。
[0611]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:1.25
‑
1.34(m,1h)1.48
‑
1.55(m,1h)1.88
‑
2.00(m,1h)2.46
‑
2.53(m,1h)3.98(s,3h)7.60(s,1h)7.98(s,1h)8.19(s,1h)。
[0612]3‑
(三氟甲基)
‑5‑
[2
‑
(三氟甲基)环丙基]苯甲酸(i8)的制备
[0613][0614]
将3
‑
(三氟甲基)
‑5‑
[2
‑
(三氟甲基)环丙基]苯甲酸酯(1.43g，3.80mmol)溶解于四氢呋喃(11.4ml)和水(7.60ml)中。添加氢氧化锂一水合物(0.322g，7.60mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌3小时30分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后将其用2m盐酸溶液酸化。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3
‑
(三氟甲基)
‑5‑
[2
‑
(三氟甲基)环丙基]苯甲酸。
[0615]1h nmr(400mhz,二甲基亚砜
‑
d6)δppm 1.40
‑
1.47(m,2h)2.53
‑
2.60(m,1h)2.72(td,j1＝7.70hz,j2＝4.77hz,1h)7.87(s,1h)8.02(s,1h)8.05
‑
8.08(m,1h)13.54(br s,1h)。
[0616]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间1.04min，m/z 297[m
‑
h]
‑
。
[0617]3‑
(三氟甲基)
‑5‑
(三氟甲基硫烷基)苯甲酸甲酯(中间体i9)的制备
[0618][0619]
在氩气下将(2,2'
‑
联吡啶)(三氟甲烷硫醇基)铜(cas 1413732
‑
47
‑
4)(3.9g，12mmol，2.0当量)添加至3
‑
碘
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.0g，6.1mmol)在乙腈(18ml)中的溶液中。将反应混合物加热至90℃并且搅拌过夜。在冷却至室温之后，将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩。将粗物质通过两次快速色谱法在硅胶上(在环己烷中的乙酸乙酯)进行纯化，得到呈黄色胶状物的所希望的产物(1.5g，4.9mmol)。
[0620]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:4.02(s,3h),8.11(s,1h),8.44(s.1h),8.53(s,1h)。
[0621]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间1.21min，m/z 279[m
–
meo h]
。
[0622]3‑
(三氟甲基)
‑5‑
(三氟甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体i10)的制备
[0623][0624]
将3
‑
氯过苯甲酸(2.3g，11mmol，2.1当量)分批添加至3
‑
(三氟甲基)
‑5‑
(三氟甲基硫烷基)苯甲酸甲酯(如上所述那样制备的中间体i13)(1.8g，5.3mmol)在二氯甲烷(16ml)中的0℃冷却溶液中。在室温下搅拌1小时之后，添加更多的3
‑
氯过苯甲酸(2.3g，11mmol，2.1当量)并且将反应混合物搅拌过夜。过滤形成的沉淀物。将滤液用硫代硫酸钠的10％水溶液并用nahco3饱和溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过色谱法在硅胶上进行纯化，得到3
‑
(三氟甲基)
‑5‑
(三氟甲基磺酰基)苯甲酸甲酯。
[0625]1h nmr(400mhz,氯仿)δppm 4.07(s,3h)8.43
‑
8.51(m,1h)8.70
‑
8.80(m,1h)8.84
‑
8.91(m,1h)。
[0626]
19
f nmr(377mhz,氯仿
‑
d)δppm:
‑
77.49(s,3f)
‑
62.96(s,3f)
[0627]3‑
(三氟甲基)
‑5‑
(三氟甲基磺酰基)苯甲酸(i11)的制备
[0628][0629]
将3
‑
(三氟甲基)
‑5‑
(三氟甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(1.8g，5.4mmol)装入烧瓶中并且溶解于四氢呋喃(16ml)和水(11ml)中。向此混合物添加氢氧化锂一水合物(0.26g，11mmol)并且将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用1m盐酸酸化，并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并然后浓缩，得到3
‑
(三氟甲基)
‑5‑
(三氟甲基磺酰基)苯甲酸，将其不经进一步纯化而使用。
[0630]1h nmr(400mhz,二甲基亚砜
‑
d6)δppm:8.68(s,2h)8.71
‑
8.76(m,1h)13.33
‑
15.22(m,1h)。
[0631]3‑
(环丙烷羰基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(中间体i12)的制备
[0632][0633]
在氩气下将3
‑
碘
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(10g，28.78mmol)溶解在四氢呋喃(115ml)中。用干冰/丙酮浴将所得淡棕色溶液冷却至
‑
78℃。用注射器将在四氢呋喃溶液(31ml，40.29mmol)中的1.3m turbo格氏试剂经20分钟逐滴添加，直接给出深色溶液，同时保持温度低于
‑
65℃。将所得混合物在
‑
78℃下搅拌15分钟。同时一次性添加氰化亚铜(3.125g，34.5mmol)和无水氯化锂(1.479g，34.5mmol)，给出深色悬浮液。将所得混合物再在
‑
78℃下搅拌15分钟。最终经5分钟逐滴添加环丙烷甲酰氯(5.340ml，57.5mmol)(温度达到
‑
68℃最大值)。将所得混合物在
‑
78℃下搅拌1小时，温热至室温并且搅拌30分钟，给出棕色悬浮液。将反应混合物冷却至
‑
78℃并用20ml甲醇缓慢淬灭。使所得混合物达到室温并且将获得的悬浮液经硅藻土过滤。将饱和水性氯化铵和乙酸乙酯添加至滤液中。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在40℃下减压浓缩。将粗物质通过色谱法在硅胶上进行纯化，得到3
‑
(环丙烷羰基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
[0634]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:1.16
‑
1.22(m,2h)1.35(quin,j＝3.76hz,2h)2.74(tt,j1＝7.84hz,j2＝4.45hz,1h)4.02(s,3h)8.45(d,j＝0.73hz,1h)8.51(d,j＝0.73hz,1h)8.86(s,1h)。
[0635]3‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(中间体i13)的制备
[0636][0637]
在氩气下将3
‑
(环丙烷羰基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.5g，20mmol)溶解在2,2
‑
二氟
‑
1,3
‑
二甲基
‑
咪唑烷(36ml，280mmol)中，给出浅黄色溶液。将所得混合物在110℃下搅拌5小时，给出浅棕色溶液。将反应混合物冷却至室温并且逐滴添加至1.0l的在0℃下剧烈搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中(保持温度低于10℃)。然后将所得混合物(ph 8
‑
9)用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在50℃下减压浓缩。将粗物质通过色谱法在硅胶上进行纯化，得到3
‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
[0638]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:0.73
‑
0.79(m,2h)0.82
‑
0.89(m,2h)1.47
‑
1.60(m,1h)8.00(d,j＝0.73hz,1h)8.39(s,1h)8.42(s,1h)。
[0639]
19
f nmr(377mhz,氯仿
‑
d)δppm:
‑
98.40(s,3f)
‑
62.81(s,2f)。
[0640]3‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸(i14)的制备
[0641][0642]
将3
‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.45g，15.1mmol)溶解在四氢呋喃(30.3ml)和水(15.1ml)中。添加氢氧化锂一水合物(0.833g，19.7mmol)并且将所得无色浑浊溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水进行稀释。将有机相用水洗涤两次。将合并的水层用1n水性盐酸酸化至ph 1
‑
2并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并在60℃下减压浓缩，得到3
‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸，将其不经进一步纯化而使用。
[0643]1h nmr(400mhz,二甲基亚砜
‑
d6)δppm:0.62
‑
0.84(m,4h)1.65
‑
1.97(m,1h)7.93
‑
8.23(m,1h)8.23
‑
8.51(m,2h)13.24
‑
14.48(m,1h)。
[0644]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间1.03min，m/z 279[m
‑
h]
‑
。
[0645]2‑
(1
‑
氰基
‑2‑
乙氧基
‑2‑
氧代
‑
乙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸甲酯(中间体i15)的制备
[0646][0647]
将2
‑
氯
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸甲酯(1.05g，4.40mmol)溶解于二甲基亚砜(13.2ml)中。然后在室温下连续添加2
‑
氰基乙酸乙酯(0.702ml，6.60mmol)、碳酸钾(1.535g，11.00mmol)和四丁基溴化铵(0.145g，0.440mmol)。将所得悬浮液在90℃下搅拌1小时并且然后将其在室温下搅拌过夜。将反应物料用50ml水和100ml乙酸乙酯稀释，冷却至0℃
‑
10℃并且经由滴液漏斗用1n盐酸缓慢淬灭，直至ph 3。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在50℃下减压浓缩。将粗物质通过色谱法在硅胶上用在环己烷中的乙酸乙酯进行纯化，得到2
‑
(1
‑
氰基
‑2‑
乙氧基
‑2‑
氧代
‑
乙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸甲酯。
[0648]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:1.36
‑
1.43(m,3h)4.01(s,3h)4.34(q,j＝7.58hz,2h)7.34(s,1h)8.06(s,1h)14.46
‑
14.67(m,1h)。
[0649]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间1.01min，m/z 317[m h]
。
[0650]2‑
(氰基甲基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸甲酯(i16)的制备
[0651][0652]
向2
‑
(1
‑
氰基
‑2‑
乙氧基
‑2‑
氧代
‑
乙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸甲酯(0.800g，2.53mmol)在二甲基亚砜(20ml)中的溶液中添加在水(10ml)中的氯化钠(0.299g，5.06mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3*50ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2
‑
(氰基甲基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸甲酯，将其不经进一步纯化而使用。
[0653]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:4.05(s,3h)4.13(s,2h)8.24(s,1h)8.26(s,1h)。
[0654]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间0.89min，m/z 243[m
‑
h]
‑
。
[0655]2‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸(i17)的制备
[0656][0657]
将2
‑
(氰基甲基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸甲酯(0.05g，0.20mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中。在室温下添加氢化钠(24mg，0.61mmol)并且无色溶液变为深紫色悬浮液。在10min之后，添加1,2
‑
二溴乙烷(0.02ml，0.24mmol)并且将所得悬浮液在室温下搅拌15min。将反应混合物在0℃
‑
5℃下用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。将水层用1n盐酸酸化至ph 2
‑
3并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将粗品通过反相色谱法进行纯化，得到2
‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸。
[0658]1h nmr(400mhz,二甲基亚砜
‑
d6)δppm:1.76
‑
1.83(m,2h)1.96
‑
2.03(m,2h)8.07(d,j＝1.10hz,1h)8.17(s,1h)13.35
‑
15.45(m,1h)。
[0659]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间0.89min，m/z 255[m
‑
h]
‑
。
[0660]3‑
(氰基甲基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(中间体i18)的制备
[0661][0662]
将3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，2.08mmol)溶解于n,n
‑
二甲基甲酰胺(4.2ml)中。用注射器逐滴添加(三甲基甲基硅烷基)乙腈(0.862ml，6.23mmol)。将溶液在ar下脱气5min。然后添加znf2(0.130g，1.25mmol)、xantphos(0.0481g，0.0831mmol)和pd2(dba)3(0.0384g，0.0415mmol)。将所得黑色悬浮液在100℃下搅拌22小时，然后冷却至室温。将混合物
[0663]
在50℃下减压浓缩。将粗物质通过色谱法在硅胶上用在环己烷中的乙酸乙酯进行纯化，得到3
‑
(氰基甲基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
[0664]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:8.30(1h,s),8.23(1h,s),7.81(1h,s),3.99(3h,s),3.90(2h,s)；lc
‑
ms(方法1)：保留时间0.92min，m/z 242[m
‑
h]
‑
。
[0665]3‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(中间体i19)的制备
[0666][0667]
将3
‑
(氰基甲基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.15g，7.07mmol)溶解于n,n
‑
二甲基甲酰胺(32.3ml)中。将碳酸铯(7.13g，21.2mmol)添加至搅拌溶液中并且将混合物在室温下搅拌10min。添加1,2
‑
二溴乙烷(0.68ml 7.78mmol)并且将混合物在60℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。添加水(30ml)，然后将水层用乙酸乙酯(60ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶，在己烷中的乙酸乙酯)进行纯化，得到3
‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
[0668]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:8.23(1h,s),8.09(1h,s),7.79(1h,s),3.98(3h,s),1.84
‑
1.92(2h,m),1.47
‑
1.57(m,2h)。
[0669]3‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸(中间体i20)的制备
[0670][0671]
将3
‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(59mg，0.22mmol)溶解于四氢呋喃(0.66ml)和水(0.33ml)中。添加氢氧化锂一水合物(9.3mg，0.22mmol)并且将混合物在室温下搅拌42小时。添加1n盐酸直至ph＝2。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3
‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸。
[0672]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:8.60
‑
9.90(1h,br s),8.29(1h,s),8.15(1h,s),7.84(1h,s),1.84
‑
1.93(2h,m),1.50
‑
1.60(2h,m)。
[0673]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间0.86min，m/z 254[m
‑
h]
‑
。
[0674]1‑
[3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯基]乙醇的制备
[0675][0676]
在0℃下在氮气下将甲基溴化镁(在thf中1.00m，63.2ml，63.2mmol)添加至3
‑
溴
‑
5
‑
(三氟甲基)苯甲醛(8.00g，31.6mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中。将所得棕色反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并减压浓缩，获得呈浅黄色液体的1
‑
[3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯基]乙醇。
[0677]
1h nmr(400mhz,dmso
‑
d)δppm:7.78
‑
7.88(m,2h),7.71(s,1h),5.52(d,1h),4.81(m,1h),1.35(d,3h)。
[0678]1‑
[3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯基]乙酮的制备
[0679][0680]
在0℃下将氯铬酸吡啶鎓盐(5.05g，23.4mmol)分批添加至1
‑
[3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯基]乙醇(7.00g，15.6mmol)在二氯甲烷(150ml)中的搅拌溶液中。将所得棕色反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后减压蒸发滤液。将粗残余物通过快速色谱法在硅胶上进行纯化(用在己烷中的乙酸乙酯洗脱)，得到呈无色油状物的1
‑
[3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯基]乙酮。
[0681]
1h nmr(400mhz,dmso
‑
d)δppm:8.38(1h,s),8.26(1h,s),8.19(1h,s),2.69(s,1h)。
[0682]1‑
[3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯基]环丙醇的制备
[0683][0684]
在0℃下用三乙胺(3.84ml，27.5mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(6.12g，27.5mmol)处理1
‑
[3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯基]乙酮(5.00g，18.3mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)淬灭。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗甲硅烷基烯醇醚溶解于二氯甲烷中并且冷却至0℃。逐滴添加二
‑
碘甲烷(7.37g，27.5mmol)和二乙基锌(在己烷中1.00m，27.5ml，27.5mmol)并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。在0℃下将残余物溶解于甲醇中并且添加碳酸钾(0.254g，1.83mmol)。将所得浅黄色反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过快速色谱法在硅胶上(用在己烷中的乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到呈灰白色固体的1
‑
[3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯基]环丙醇。
[0685]
1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:7.75(1h,s),7.65(1h,s),7.58(1h,s),6.30(s,1h),1.15
‑
1.25(m,2h),1.05
‑
1.15(m,2h)。
[0686]1‑
溴
‑3‑
(1
‑
甲氧基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯(i50)的制备
[0687][0688]
将1
‑
[3
‑
溴
‑5‑
(三氟甲基)苯基]环丙醇(500mg，1.74mmol)在四氢呋喃(2.0ml)中的溶液逐滴添加至氢化钠(60％，在油中，139mg，3.49mmol)在四氢呋喃(2.0ml)中的悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌10分钟。逐滴添加碘甲烷(371mg，2.62mmol)并且将所得混合物在0℃下搅拌1小时。添加饱和氯化铵溶液。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗残余物通过快速色谱法在硅胶上进行纯化(乙酸乙酯在己烷中的梯度)，得到呈无色液体的1
‑
溴
‑3‑
(1
‑
甲氧基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯。
[0689]
1h nmr(400mhz,dmso
‑
d)δppm:7.82(s,1h),7.69(s,1h),7.55(s,1h),3.27(s,3h),1.20
‑
1.28(m,2h),1.09
‑
1.18(m,2h)。
[0690]3‑
(1
‑
甲氧基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(i51)的制备
[0691][0692]
向高压釜中装入1
‑
溴
‑3‑
(1
‑
甲氧基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯(1.50g，4.83mmol)、三乙胺(1.02ml，7.24mmol)和甲醇(30ml)。将反应混合物用氩气吹扫。添加[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(353mg，0.483mmol)。将高压釜放置在一氧化碳气氛(200psi)下并且加热至100℃持续16小时。将高压釜冷却至室温并且填充氩气。将反应混合物通过硅藻土过滤。将水和乙酸乙酯添加至滤液中并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗残余物通过快速色谱法在硅胶上进行纯化(乙酸乙酯在己烷中的梯度)，得到呈淡黄色液体的3
‑
(1
‑
甲氧基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
[0693]
1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:8.17(s,1h),8.05(s,1h),7.78(s,1h),3.95(s,3h),3.25(s,3h),1.30(t,2h),1.05(t,2h)。
[0694]3‑
(1
‑
甲氧基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸(i52)的制备
[0695][0696]
将3
‑
(1
‑
甲氧基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.00g，3.46mmol)溶解于四氢呋喃(6.0ml)和水(3.0ml)中。添加氢氧化锂一水合物(291mg，6.93mmol)并且将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并且在0℃下添加2n盐酸。将形成的沉淀物滤出，用水洗涤并干燥，得到呈白色固体的3
‑
(1
‑
甲氧基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸。
[0697]
1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:13.4
‑
13.7(br.s,1h),8.00
‑
8.10(m,2h),7.72(s,1h),3.19(s,3h),1.25
‑
1.35(m,2h),1.08
‑
1.15(m,2h)。
[0698]1‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙烯酮(i21)的制备
[0699][0700]
向1
‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙酮(8.14g，52.0mmol)在甲苯(160ml)中的先前经脱气的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(4.72g，4.00mmol)、碘化铜(i)(0.777g，4.00mmol)和三丁基(嘧啶
‑2‑
基)锡烷(12.7ml，40.0mmol)。将反应混合物加热至回流并且搅拌过夜。在冷却至室温之后，将其通过硅藻土过滤并且将滤液减压浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(先用在二氯甲烷中的乙酸乙酯:乙醇3∶1洗脱并且然后用在环己烷中的乙酸乙酯洗脱)两次纯化粗物质得到1
‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙烯酮。
[0701]
lcms(方法1)：保留时间0.37min，m/z 201[m h
]；1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δppm:8.89(d,j＝4.77hz,2h)8.82(d,j＝2.20hz,1h)8.68(d,j＝2.20hz,1h)7.37(t,j＝4.95hz,1h)2.76(s,3h)。
[0702]1‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙胺(i31)的制备
[0703][0704]
向1
‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙酮(0.401g，2.01mmol)在乙酸铵的乙醇饱和溶液
(32ml)中的溶液中添加氨(在甲醇中7m，14.3ml)和氰基硼氢化钠(0.398g，6.02mmol)。将反应混合物加热至回流并且搅拌16.5小时。在冷却至室温之后，将其减压浓缩。将所得残余物在2m氢氧化钠(10ml)中稀释，并将其用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法(用在水中的乙腈洗脱)对粗物质进行一次纯化，然后通过快速色谱法在硅胶上(用在二氯甲烷中的甲醇洗脱)进行第二次纯化，得到呈黄色固体的1
‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙胺。
[0705]
lcms(方法1)：保留时间0.19min,m/z 202[m h
]；1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δppm:8.97(d,j＝4.77hz,2h),8.68(d,j＝2.20hz,1h),8.64(d,j＝2.57hz,1h),7.41(t,j＝4.95hz,1h),4.64(q,j＝6.60hz,1h),2.13(br s,2h),1.48(d,j＝6.60hz,3h)。
[0706]
三丁基
‑
(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)锡烷的制备
[0707][0708]
向2
‑
氯
‑5‑
环丙基
‑
嘧啶(90％，2.70g，15.7mmol)在甲苯(40ml)中的溶液中添加六正丁基二锡(15.9ml，31.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.82g，1.57mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟、加热至100℃并且搅拌2小时。在冷却至室温之后，将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(用在己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质得到呈黄色油状物的三丁基
‑
(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)锡烷。
[0709]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δppm:7.3(m,2h),1.65(m,6h),1.35(m,16h),0.9(m,12h)。
[0710]1‑
[3
‑
(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙酮(i23)的制备
[0711][0712]
向1
‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙酮(90％，2.00g，11.5mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中添加三丁基
‑
(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)锡烷(6.80g，14.9mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.33g，1.15mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟。然后添加碘化铜(i)(0.438g，2.30mmol)并且
将所得反应混合物加热至100℃并且搅拌12小时。在冷却至室温之后，将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(用在己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质得到呈棕色固体的1
‑
[3
‑
(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙酮。
[0713]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δppm:8.7(d,1h),8.55(d,1h),8.50(s,2h),2.7(s,3h),1.85(m,1h),1.1(m,2h),0.8(m,2h)。
[0714]1‑
[3
‑
(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(i32)的制备
[0715][0716]
向1
‑
[3
‑
(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙酮(90％，1.00g，3.75mmol)在乙酸铵的乙醇饱和溶液(75ml)中的溶液中添加氨(在水中30％，30ml)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加氰基硼氢化钠(0.706g，11.2mmol)并且将反应混合物加热至100℃并且搅拌12小时。在冷却至室温之后，将其减压浓缩。通过反相色谱法(用在水中的乙腈洗脱)纯化粗物质得到呈棕色油状物的1
‑
[3
‑
(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺。
[0717]1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm 8.85(m,2h),8.80(m,2h),5.0(m,1h),3.2(m,3h)2.1(m,1h),1.15(m,2h),1.0(m,2h)。
[0718]
n
‑
(6
‑
三丁基甲锡烷基
‑3‑
吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0719][0720]
将n
‑
(6
‑
溴
‑3‑
吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g，8.24mmol)在干燥的四氢呋喃(50ml)中的溶液冷却至
‑
75℃并且在5分钟内逐滴添加正丁基锂(2.50m，5.77ml，14.4mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。然后将三丁基氯化锡(4.69g，14.4mmol)添加到反应混合物中，然后将其在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并且将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥，过滤并
减压浓缩。将粗物质通过色谱法在中性氧化铝上纯化得到所希望的产物。
[0721]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δppm:8.5(m,1h),7.85(br s,1h),7.4(dd,1h),6.5(s,1h),1.55(m,15h),1.35(m,6h),1.15(m,6h),0.9(m,9h)。
[0722]
n
‑
[6
‑
(3
‑
乙酰基吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(i28)的制备
[0723][0724]
向n
‑
(6
‑
三丁基甲锡烷基
‑3‑
吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(36.0g，70.8mmol)在甲苯(720ml)中的溶液中添加1
‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙酮(12.3g，70.8mmol)和碘化铜(i)(2.70g，14.2mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20min并且添加四(三苯基膦)钯(0)(4.09g，3.54mmol)。将反应在100℃下搅拌5h。在室温下冷却之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且减压蒸发滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水和饱和氟化钾溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(用在正己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质得到n
‑
[6
‑
(3
‑
乙酰基吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]氨基甲酸叔丁酯。
[0725]1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm:9.9(s,1h),8.6
–
8.9(m,3h),8.1
–
8.25(m,2h),2.55(s,1h),1.5(s,9h)。
[0726]1‑
[3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙酮(i29)的制备
[0727][0728]
将在1,4
‑
二噁烷中的hcl(4.00m，73.0ml，0.292mol)逐滴添加到冷却至0℃的n
‑
[6
‑
(3
‑
乙酰基吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(17.0g，0.0487mol)在二氯甲烷(510ml)中的溶液中。将混合物搅拌10min然后将其在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并且倒入冰冷的水和二氯甲烷的混合物中。用2n氢氧化钠溶液将ph调节至12。将水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(用在二氯甲烷中的甲醇洗脱)纯化粗物质得到呈黄色固体的1
‑
[3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙烯酮。
[0729]
lc
‑
ms(方法3)：保留时间1.41min,m/z 215.1[m h]
[0730]1‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙酮(i25)的制备
[0731][0732]
将1
‑
[3
‑
(5
‑
氨基
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙酮(3.00g，12.6mmol)在乙腈(200ml)中的溶液冷却至0℃。添加氯化铜(ii)(3.39g，25.2mmol)，然后逐滴添加亚硝酸叔丁酯(2.17ml，25.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭、搅拌15分钟并减压浓缩。通过反相色谱法(c18；用在水中的乙腈洗脱)纯化粗物质得到1
‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙酮。
[0733]1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm:8.9(s,1h),8.8(d,1h),8.7(s,1h),8.2(m,2h),2.6(s,3h)。
[0734]1‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(i35)的制备
[0735][0736]
在室温下向1
‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙酮(3.20g，11.0mmol)在乙酸铵的乙醇饱和溶液(150ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(2.04g，32.9mmol)和氨(在水中30％，100ml)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。在冷却至室温之后，将其减压浓缩。通过反相色谱法(用在水中的乙腈洗脱)纯化粗物质得到1
‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺。
[0737]
lcms(方法3)：保留时间2.7min,m/z＝235[m h
]
[0738]
n
‑
[2
‑
(3
‑
乙酰基吡嗪
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
基]氨基甲酸叔丁酯(i53)的制备
[0739][0740]
向n
‑
(2
‑
三丁基甲锡烷基嘧啶
‑5‑
基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，0.867mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中添加1
‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙酮(151mg，0.867mmol)和碘化铜(i)(33mg，0.173mmol)。将反应混合物用氩气吹扫5min并且添加四(三苯基膦)钯(0)(50.1mg，0.0434mmol)。将反应在90℃下搅拌3小时。在室温下冷却之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且减压蒸发滤液。通过快速色谱法在硅胶上(用在正己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化残余物得到呈棕色胶状物的n
‑
[2
‑
(3
‑
乙酰基吡嗪
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
基]氨基甲酸叔丁酯。
[0741]
lcms(方法3)：保留时间1.04min,m/z＝216.1[m h
]
[0742]1‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙酮(i54)的制备
[0743][0744]
将1
‑
[3
‑
(5
‑
氨基嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙酮(2.80g，11.7mmol)在乙腈(50ml)中的溶液冷却至0℃。添加亚硝酸异戊酯(2.74g，23.4mmol)，然后添加溴化铜(5.23g，23.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭、搅拌15分钟并减压浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(用在正己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质得到呈棕色固体的1
‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙烯酮。
[0745]1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm:9.15(s,2h),8.95(m,1h),8.88(m,1h),2.63(s,3h)。
[0746]
lcms(方法3)：保留时间3.54min,m/z＝279/281[m h] (溴模式)
[0747]1‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(i55)的制备
[0748][0749]
向1
‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙酮(495mg，1.60mmol)在氨水(在水中30％，4.3ml)中的溶液中添加乙酸铵在乙醇中的饱和溶液(10.8ml)，然后添加氰基硼氢化钠(301mg，4.79mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。在冷却至室温之后，将其减压浓缩以得到1
‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺。
[0750]1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm:9.22(s,2h),8.70
‑
9.00(m,2h),4.50
‑
4.80(m,1h),1.42(d,3h)。
[0751]
3,5
‑
二氯
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪的制备
[0752][0753]
在室温下向3,5
‑
二氯
‑2‑
碘
‑
吡嗪(0.500g，1.81mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中添加三丁基(嘧啶
‑2‑
基)锡烷(cas 153435
‑
63
‑
3，0.671g，1.81mmol)随后添加四(三苯基膦)钯(0.211g，0.181mmol)。将反应混合物在微波中加热至180℃持续2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩以得到粗物质，将其通过快速柱色谱法在硅胶上(在环己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到呈棕色固体的3,5
‑
二氯
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪。
[0754]
lc
‑
ms(方法4)：保留时间1.23min,m/z 228[m h
]；1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:8.99(d,2h),8.68(s,1h),7.46(t,1h)。
[0755]3‑
氯
‑5‑
甲氧基
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪的制备
[0756][0757]
在0℃下，向3,5
‑
二氯
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪(0.100g，0.440mmol)在甲醇(1ml)中的
溶液中添加甲醇钠(0.0099ml，0.044mmol)并且将反应物质在室温下搅拌2小时。将反应混合物在乙酸和水(20ml)中淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以给出呈白色固体的3
‑
氯
‑5‑
甲氧基
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪。
[0758]
lc
‑
ms(方法4)：保留时间0.37min,m/z 223[m h
]；1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.95(d,2h)8.29(s,1h)7.37(t,1h)4.07(s,3h)
[0759]3‑
(1
‑
乙氧基乙烯基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪的制备
[0760][0761]
在室温下，向3
‑
氯
‑5‑
甲氧基
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪(0.060g，0.269mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液中添加三丁基(1
‑
乙氧基乙烯基)锡烷(0.140ml，0.404mmol)和四(三苯基膦)钯(0.013g，0.026mmol)。将反应混合物在微波中加热至150℃并搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩并且通过快速柱色谱法在硅胶上(在环己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到呈棕色固体的3
‑
(1
‑
乙氧基乙烯基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪。
[0762]
lc
‑
ms(方法4)：保留时间1.11min,m/z 259[m h ]。
[0763]1‑
(6
‑
甲氧基
‑3‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪
‑2‑
基)乙烯酮(i47)的制备
[0764][0765]
在室温下向3
‑
(1
‑
乙氧基乙烯基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪(0.10g，0.387mmol)在乙腈(1ml)中的溶液中添加乙酸(1ml)和水(1ml)，并将反应混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物用水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以给出呈白色固体的1
‑
(6
‑
甲氧基
‑3‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪
‑2‑
基)乙烯酮。
[0766]
lc
‑
ms(方法4)：保留时间1.07min,m/z 231[m h
]。
[0767]1‑
(6
‑
甲氧基
‑3‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪
‑2‑
基)乙胺(i48)的制备
[0768][0769]
在室温下向1
‑
(6
‑
甲氧基
‑3‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪
‑2‑
基)乙酮(0.060g，0.260mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中添加乙酸铵(0.209g，2.60mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。向此反应混合物中添加氰基硼氢化钠(0.051g，0.781mmol)，并将反应混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物在水(40ml)中稀释，用20％的甲醇的氯仿溶液萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以给出呈棕色固体的1
‑
(6
‑
甲氧基
‑3‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
吡嗪
‑2‑
基)乙胺。
[0770]
lc
‑
ms(方法4)：保留时间0.35min,m/z 232[m h
]。
[0771]1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙胺的制备
[0772][0773]
在室温下向1
‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙酮(0.200g，1.28mmol)在甲醇(4.5ml)中的溶液中添加乙酸铵(0.995g，12.8mmol)和氰基硼氢化钠(0.0591g，0.894mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。将粗物质通过反相色谱法(c18柱，乙腈在水中的梯度)进行纯化，得到1
‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙胺。
[0774]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.49(d,1h),8.26(d,1h),4.56(q,1h),1.95(br s,2h),1.44(d,3h)
[0775]
(1s)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙胺(i45)的制备
[0776][0777]
在室温下向1
‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙胺(202.2mg，1.20mmol)在叔丁基甲醚(11ml)中的溶液中添加435(240mg)，之后添加甲氧基乙酸乙酯(1.44ml，12.0mmol)。将混合物在40℃下搅拌5.5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并过滤。将滤液真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法在硅胶上(用甲醇在二氯甲烷中的梯度洗脱)进行纯化，得到(1s)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙胺。
[0778]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.49(d,1h),8.27(d,1h),4.56(q,1h),1.73(br s,
2h),1.44(d,3h)；[α]
d20
:
‑
32.3
°
(c:1.157,chcl3)
[0779]
(1r)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙醇(i44)的制备
[0780][0781]
将1
‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙酮(157mg，1.00mmol)溶解于二氯甲烷(10.0ml)中并且将烧瓶抽空并用氩气回填三次。然后添加rubf4[(r,r)
‑
tsdpen](对伞花烃)(0.0362g，0.0526mmol)。将三乙胺(0.348ml，2.50mmol)和甲酸(0.160ml，4.29mmol)的冷却溶液逐滴添加至反应混合物中，将其在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(用乙酸乙酯在环己烷中的梯度洗脱)纯化粗物质以得到(1r)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙醇。
[0782]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3)δppm 8.49(d,1h),8.34(d,1h),5.18(m,1h),3.81(d,1h),1.52(d,3h)
[0783]
手性sfc(方法2)：1.98min(次要对映异构体)，2.55min(主要对映异构体)；ee＝85％
[0784]
(1s)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙胺(i45)的制备
[0785][0786]
将(1r)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙醇(87.8mg，0.554mmol)溶解于四氢呋喃(1.9ml)中。然后，将1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(0.10ml，0.66mmol)逐滴添加至反应混合物中，之后添加二苯基膦叠氮化物(0.130ml，0.585mmol)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。
[0787]
添加四氢呋喃(1.4ml)，之后添加三苯基膦(179.4mg，0.677mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水(0.15ml)，并且将反应混合物在室温下搅拌46小时。
[0788]
将反应混合物浓缩至1ml的体积，然后用二氯甲烷稀释。添加1m盐酸，然后将水层用二氯甲烷洗涤。用4m氢氧化钠溶液将水层碱化至ph＝14并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法在硅胶上(用甲醇在二氯甲烷中的梯度洗脱)进行纯化，得到(1s)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙胺。
[0789]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.49(d,1h),8.27(d,1h),4.56(q,1h),1.84(s,2h),1.44(d,3h)
[0790]
[α]
d20
:
‑
26.0
°
(c:0.960,chcl3)
[0791]
(2r)
‑
n
‑
[(1s)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙基]
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基
‑
乙酰胺的制备
[0792][0793]
向1
‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙胺；盐酸盐(700mg，3.61mmol)在二氯甲烷(18ml)中的溶液中添加(r)
‑
(
‑
)
‑
扁桃酸(610mg，3.97mmol)、n
‑
乙基二异丙胺(1.26ml，7.21mmol)、1
‑
羟基苯并三唑(50.8mg，0.361mmol)和n,n
’‑
二环己基碳二亚胺(844mg，3.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(用在二氯甲烷中的甲醇洗脱)纯化粗物质得到(2r)
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙基]
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基
‑
乙酰胺和(2r)
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙基]
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基
‑
乙酰胺。(2r)
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙基]
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基
‑
乙酰胺的相对立体化学通过x射线晶体学测定(从乙腈/水中结晶)。
[0794]
针对(2r)
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙基]
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基
‑
乙酰胺的分析数据：
[0795]
lcms(方法1)：保留时间0.74min,m/z＝291[m h
]
[0796]
(1s)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙胺；盐酸盐的制备
[0797][0798]
将(2r)
‑
n
‑
[(1s)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙基]
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基
‑
乙酰胺(0.93g，3.2mmol)在盐酸(32％，在水中，13ml)中的溶液加热至回流并且搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用3n氢氧化钠碱化并且稀释并用乙酸乙酯萃取。将水层冷冻干燥过夜并且将所得固体悬浮于丙酮中。将悬浮液过滤并且将滤液减压浓缩。将所得油溶解于乙酸乙酯中并且添加1n盐酸。出现沉淀物，将其过滤并且减压干燥，得到所希望的产物。
[0799]
lcms(方法1)：保留时间0.19min,m/z＝158[m h ]。
[0800]
(1s)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)
‑
n
‑
(环丙基甲基)乙胺(i46)的制备
[0801][0802]
将三乙酰氧基硼氢化钠(59.4mg，0.267mmol)添加至(1s)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)乙胺(30.0mg，0.190mmol)、环丙烷甲醛(15.0mg，0.209mmol)和乙酸(0.0109ml，0.190mmol)在1,2
‑
二氯乙烷(0.95ml)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时。添加饱和碳酸钠水溶液，将水层用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶
上(用在环己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质以得到(1s)
‑1‑
(3
‑
氯吡嗪
‑2‑
基)
‑
n
‑
(环丙基甲基)乙胺。
[0803]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm
‑
0.03
‑
0.10(m,2h)0.38
‑
0.52(m,2h)0.83
‑
1.00(m,1h)1.40(d,3h)2.07(dd,1h)2.15
‑
2.29(m,1h)2.53(dd,1h)4.39(q,1h)8.26(d,1h)8.51(d,1h)；
[0804]
[α]
d20
＝
‑
54
°
(c 0.327,chcl3)
[0805]
n
‑
[(1s)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
[0806][0807]
在圆底烧瓶中制备n
‑
[(1s)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
乙基]氨基甲酸叔丁酯(cas 79069
‑
50
‑
4，1.07g，6.18mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液。将烧瓶抽空并且再充入氩气三次。然后，连续添加2
‑
(3
‑
苄基
‑4‑
甲基
‑
噻唑
‑3‑
鎓
‑5‑
基)乙醇；溴化物(0.388g，1.24mmol)、5
‑
溴吡啶
‑2‑
甲醛(cas 31181
‑
90
‑
5，1.81g，9.27mmol)和二氯甲烷(6ml)，之后添加n,n
‑
二异丙基乙胺(2.16ml，12.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将其用饱和水性氯化铵淬灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(用在环己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质得到呈橙色胶状物的n
‑
[(1s)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
丙基]氨基甲酸叔丁酯。
[0808]
lcms(方法1)：保留时间0.98min,m/z＝359
‑
361[m h ](溴模式)；1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3)δppm:1.37
‑
1.40(m,3h)1.43
‑
1.44(m,9h)4.34
‑
4.69(m,2h)5.22
‑
5.36(m,1h)7.86
‑
8.08(m,2h)8.73(d,j＝2.20hz,1h)。
[0809]
n
‑
[(1s)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑1‑
甲基
‑
2,3
‑
二氧代
‑
丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
[0810][0811]
在0℃下向n
‑
[(1s)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
丙基]氨基甲酸叔丁酯(15.2g，42.3mmol)在二氯甲烷(100ml)和二甲基亚砜(20ml)中的溶液中添加n,n
‑
二异丙基乙胺(21.8ml，127mmol，3.00当量)和分两批的三氧化硫吡啶络合物(13.9g，84.6mmol，2.00当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将其用水淬灭并用二氯甲烷和1n盐酸稀释。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。
通过快速色谱法在硅胶上(用在环己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质得到呈橙色油状物的n
‑
[(1s)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑1‑
甲基
‑
2,3
‑
二氧代
‑
丙基]氨基甲酸叔丁酯。
[0812]
1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3)δppm:1.36
‑
1.41(m,9h)1.45
‑
1.48(m,3h)4.82
‑
4.96(m,1h)5.10(br s,1h)7.91
‑
8.00(m,1h)8.01
‑
8.11(m,1h)8.79(d,j＝1.83hz,1h)。
[0813]
n
‑
[(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(i42)的制备
[0814][0815]
向n
‑
[(1s)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑1‑
甲基
‑
2,3
‑
二氧代
‑
丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，5.60mmol)在乙醇(22ml)中的溶液中添加乙二胺(1.91ml，28.0mmol)。在空气存在下将反应混合物在室温下搅拌60小时。将其减压浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(用在环己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质得到呈无色胶状物的n
‑
[(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
[0816]
lcms(方法1)：保留时间1.09min,m/z＝379
‑
381[m h ](溴模式)；
[0817]
1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3)δppm:1.33
‑
1.45(m,9h)1.52
‑
1.56(m,3h)5.65
‑
5.83(m,2h)7.96
‑
8.02(m,2h)8.53
‑
8.60(m,2h)8.79(dd,j＝2.20,1.10hz,1h)；
[0818]
手性sfc(方法1)：1.80min(主要对映异构体)，1.11min(次要对映异构体)；ee＝92％
[0819]
n
‑
[(1s)
‑1‑
[6
‑
氨基
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(i49)的制备
[0820][0821]
将2
‑
氨基乙脒二氢溴化物(1.21g，4.11mmol)添加到n
‑
[(1s)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑1‑
甲基
‑
2,3
‑
二氧代
‑
丙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.894mmol)在2
‑
丙醇(13.4ml)中的混合物中。添加乙酸钾(266mg，2.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。添加水，将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将粗混合物通过反相色
谱法(c18柱，乙腈在水中的梯度)纯化以给出n
‑
[(1s)
‑1‑
[6
‑
氨基
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
[0822]
lcms(方法1)：保留时间1.04min,m/z＝394
‑
396[m h
](溴模式)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δppm:1.45
‑
1.47(m,12h)4.84(br s,2h)5.66
‑
5.74(m,1h)5.89(br s,1h)7.86
‑
7.88(m,1h)7.89(br d,1h)7.90(s,1h)8.72(s,1h)。
[0823]
n
‑
[(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑6‑
甲基
‑
吡嗪
‑2‑
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯和n
‑
[(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑5‑
甲基
‑
吡嗪
‑2‑
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
[0824][0825]
在36小时内以4部分将1,2
‑
二氨基丙烷(16.4ml，190mmol)添加到n
‑
[(1s)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑1‑
甲基
‑
2,3
‑
二氧代
‑
丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.130g，3.16mmol)在乙醇(12.7ml)中的混合物中。添加水，将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将粗混合物通过色谱法在硅胶上(乙酸乙酯在环己烷中的梯度)纯化以给出n
‑
[(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑6‑
甲基
‑
吡嗪
‑2‑
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯和n
‑
[(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑5‑
甲基
‑
吡嗪
‑2‑
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的混合物。
[0826]
lcms(方法1)：保留时间1.14和1.15min,m/z＝393
‑
395[m h
](溴模式)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δppm(混合物):1.45
‑
1.47(m,24h)4.84(br s,4h)5.66
‑
5.74(m,2h)5.89(br s,2h)7.86
‑
7.88(m,2h)7.89(br d,2h)7.90(s,1h)8.72(s,2h)。
[0827]
(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑6‑
甲基
‑
吡嗪
‑2‑
基]乙胺和(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑5‑
甲基
‑
吡嗪
‑2‑
基]乙胺的制备
[0828][0829]
在0℃下将三氟乙酸(2.00ml，25.2mmol)以两部分添加到n
‑
[(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑6‑
甲基
‑
吡嗪
‑2‑
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯和n
‑
[(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑5‑
甲基
‑
吡嗪
‑2‑
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.40mmol)在二氯甲烷(9.0ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌28小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷萃取水层，将有机层用硫酸镁干燥并浓缩以给出呈棕色油状物的(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑6‑
甲基
‑
吡嗪
‑2‑
基]乙胺和(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑5‑
甲基
‑
吡嗪
‑2‑
基]乙胺的混合物。
[0830]
lcms(方法1)：保留时间0.54min,m/z＝293
‑
295[m h
](溴模式)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm:1.40
‑
1.46(m,6h)2.55
‑
2.62(m,6h)4.56
‑
4.73(m,2h)7.86
‑
8.02(m,4h)7.93
‑
7.93(m,1h)8.34
‑
8.48(m,2h)8.72
‑
8.78(m,2h)
[0831]
(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(i43)的制备
[0832][0833]
在0℃下向n
‑
[(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.14g，3.00mmol)在二氯甲烷(27ml)中的溶液中添加三氟乙酸(5.40ml，68.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其逐滴添加到饱和碳酸钠溶液中。分离层并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到呈黄色油状物的(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺。
[0834]
lcms(方法1)：保留时间0.54,m/z＝279
‑
281[m h ](溴模式)；1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3)δppm:1.47(d,j＝6.60hz,3h)2.09(s,2h)4.67
‑
4.76(m,1h)7.90
‑
7.94(m,1h)7.96
‑
8.03(m,1h)8.51(d,j＝2.20hz,1h)8.60(d,j＝2.57hz,1h)8.77(dd,j＝2.20,0.73hz,1h)。
[0835]2‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑
n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酰胺(p32)的制备
[0836][0837]
在0℃下向1
‑
[3
‑
(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(20.7mg，85.9μmol)在n,
n
‑
二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添加2
‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸(22mg，85.9μmol)、n,n
‑
二异丙基乙胺(44.9μl，0.258mmol)和丙烷膦酸酐(78.1μl，0.172mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后将其倒在冰水上并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(用在己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质得到呈浅棕色固体的2
‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑
n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
环丙基嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酰胺。
[0838]1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm:9.4(d,1h),8.75(m,1h),8.7(m,3h),8.1(s,1h),7.95(s,1h),5.65(m,1h),2.0(m,1h),1.95(m,2h),1.75(m,2h),1.6(m,3h),1.1(m,2h),0.85(m,2h)。
[0839]
n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑3‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺(p17)的制备
[0840][0841]
在0℃下向3
‑
[氰基(环丙基)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸(130mg，0.484mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.141ml，1.94mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌20小时。在冷却至室温之后，将其减压浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(10ml)中并且在0℃下添加至1
‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(139mg，0.532mmol)和三乙胺(0.272ml，1.94mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法(用在水中的乙腈洗脱)纯化粗物质得到n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑3‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺。
[0842]
1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm:9.25(d,1h),8.8(m,1h),8.75(m,1h),8.65(m,1h),8.15(m,1h),8.05(s,1h),8(d,1h),7.95(m,1h),7.75(s,1h),5.8(m,1h),1.8(m,2h),1.65(m,5h)。
[0843]
n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑2‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酰胺(p16)的制备
[0844][0845]
在0℃下向2
‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸(130mg，0.482mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.141ml，1.94mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，将其减压浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(10ml)中并且在0℃下添加至1
‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(138mg，0.530mmol)和三乙胺(0.271ml，1.93mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法(用在水中的乙腈洗脱)纯化粗物质得到呈灰白色固体的n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑2‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酰胺。
[0846]1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm:9.55(d,1h),8.60
‑
8.80(m,3h),8.12(m,1h),8.01(m,2h),7.95(s,1h),5.83(m,1h),1.92(m,2h),1.75(m,2h),1.67(d,3h)。
[0847]
n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑2‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酰胺(p28)的制备
[0848][0849]
在0℃下向2
‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸(100mg，0.371mmol)在甲苯(15ml)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.108ml，1.48mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2.5小时。在冷却至室温之后，将其减压浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(10ml)中并且在0℃下添加至1
‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(108mg，0.371mmol)和三乙胺(0.208ml，1.48mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色
谱法(用在水中的乙腈洗脱)纯化粗物质得到呈灰白色固体的n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑2‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酰胺。
[0850]1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm:9.53(d,1h),8.80
‑
8.90(m,1h),8.60
‑
8.80(m,2h),8.20
‑
8.30(m,1h),8.12(m,1h),7.97(m,2h),5.79
‑
5.90(m,1h),1.93(m,2h),1.70
‑
1.80(m,2h),1.65(d,3h)；
19
f
‑
nmr(377mhz,dmso):δppm:
‑
66.69。
[0851]3‑
环丙基
‑
n
‑
[1
‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙基]
‑5‑
(三氟甲基)
‑
苯甲酰胺(p41)的制备
[0852][0853]
将2
‑
环丙基
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸(0.10g，0.43mmol，1.0当量)、1
‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙胺三氟乙酸盐(1.6g，0.52mmol，1.2当量)和hatu(0.17g，1.3mmol，3.0当量)在n,n
‑
二甲基甲酰胺(2.9ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机相用水(5次)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过色谱法在硅胶上纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物。
[0854]1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:0.79(q,j＝5.14hz,2h),1.03
‑
1.11(m,2h),1.64(d,j＝6.6hz,3h),1.97
‑
2.05(m,1h),6.22
‑
6.29(m,1h),7.42(s,1h),7.46(t,j＝4.9hz,1h),7.64
‑
7.72(m,2h),7.77(s,1h),8.72(s,1h),8.76(s,1h),9.04(d,j＝5.1hz,2h)
[0855]
19
f nmr(376mhz,氯仿
‑
d)δ/ppm
‑
62.58(s,3f)
[0856]
lc
‑
ms(方法1)：保留时间0.97min,m/z 414[m h]
[0857]3‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑
n
‑
[1
‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺(p30)的制备
[0858][0859]
在0℃下，向1
‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙胺(50mg，0.22mmol)在n,n
‑
二甲基甲酰
胺(2ml)中的溶液中添加3
‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸(84mg，0.27mmol)、1
‑
丙烷膦酸环酐(0.21g，0.67mmol)和n,n
‑
二异丙基乙胺(87mg，0.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后将其用水稀释并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法(用在水中的乙腈洗脱)纯化粗物质得到呈灰白色固体的3
‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑
n
‑
[1
‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺。
[0860]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6)：δppm:9.3(m,1h)8.95(m,2h)8.75(m,2h)8.2(m,2h),8.0(m,1h)7.55(m,1h)5.6(m,1h)1.8(m,1h)1.6(m,3h)0.7(m,4h)。
[0861]3‑
(1
‑
甲氧基环丙基)
‑
n
‑
[1
‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺(p47)的制备
[0862][0863]
在0℃下，向3
‑
(1
‑
甲氧基环丙基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸(130mg，0.490mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.107ml，1.47mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，将其减压浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(2ml)中并且在0℃下添加至1
‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙胺(201mg，0.979mmol)和三乙胺(0.206ml，1.47mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法(用在水中的乙腈洗脱)纯化粗物质得到呈灰白色固体的3
‑
(1
‑
甲氧基环丙基)
‑
n
‑
[1
‑
(3
‑
嘧啶
‑2‑
基吡嗪
‑2‑
基)乙基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺。
[0864]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6)：δppm:9.1(m,1h)8.95(m,2h)8.77(m,1h)8.66(m,1h),7.92(m,1h),7.78(m,1h),7.64(m,1h),7.50
‑
7.60(m,1h),5.55
‑
5.65(m,1h),3.12(s,3h),1.61(d,3h),1.20
‑
1.30(m,2h),1.00
‑
1.13(m,2h)
[0865]
n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑3‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺(p58)的制备
[0866][0867]
在0℃下，向3
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸(60mg，0.248mmol)在甲苯(8ml)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.723ml，9.91mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2.5小时。在冷却至室温之后，将其减压浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(10ml)中并且在0℃下添加至1
‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(217mg，0.310mmol)和三乙胺(0.139ml，0.991mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法(用在水中的乙腈洗脱)纯化粗物质得到呈灰白色固体的n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑3‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺。
[0868]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6)：δppm:9.12(m,2h)9.00(m,1h)8.76(m,1h)8.68(m,1h),7.77(m,1h),7.58(m,2h),5.52
‑
5.61(m,1h),2.05
‑
2.12(m,1h),1.60(d,3h),0.98
‑
1.08(m,2h),0.75
‑
0.82(m,2h)
[0869]
n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑2‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酰胺(p55)的制备
[0870][0871]
在0℃下向2
‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酸(60mg，0.222mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.162ml，2.22mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，将其减压浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(10ml)中并且在0℃下添加至1
‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(78mg，0.222mmol)和三乙胺(0.125ml，0.890mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法(用
在水中的乙腈洗脱)纯化粗物质得到呈灰白色固体的n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑2‑
(1
‑
氰基环丙基)
‑6‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
甲酰胺。
[0872]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6)：δppm:9.44(m,1h)9.16(s,2h)8.80(m,1h)8.71(m,1h),8.05(m,1h),7.95(m,1h),5.55
‑
5.65(m,1h),1.90
‑
2.00(m,2h),1.70
‑
1.80(m,2h)1.61(d,3h)
[0873]
n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑3‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺(p53)的制备
[0874][0875]
在0℃下向3
‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸(90mg，0.305mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.089ml，1.22mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2.5小时。在冷却至室温之后，将其减压浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(10ml)中并且在0℃下添加至1
‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(321mg，0.458mmol)和三乙胺(0.172ml，1.22mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法(用在水中的乙腈洗脱)纯化粗物质得到呈棕色固体的n
‑
[1
‑
[3
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑3‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺。
[0876]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6)：δppm:9.29(d,1h)9.14(s,2h)8.81(m,1h)8.70(m,1h),8.15
‑
8.25(m,2h),8.00(m,1h),5.58
‑
5.68(m,1h),1.70
‑
1.90(m,1h),1.61(d,3h),0.65
‑
0.75(m,4h)
[0877]
n
‑
[(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑3‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺(p42)的制备
[0878][0879]
将草酰氯(0.0281ml，0.321mmol)添加至3
‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸(0.0600g，0.214mmol)在含有一滴n,n
‑
二甲基甲酰胺的二氯甲烷(0.65ml)中的溶液中。在30分钟之后，将反应混合物真空浓缩。将粗酰氯溶解于乙酸乙酯(0.86ml)中并且添加(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙胺(0.0598g，0.214mmol)和碳酸氢钠水溶液(1n，0.86ml)。将混合物在室温下搅拌45分钟。分离各层，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(用在环己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化粗物质得到n
‑
[(1s)
‑1‑
[3
‑
(5
‑
溴
‑2‑
吡啶基)吡嗪
‑2‑
基]乙基]
‑3‑
[环丙基(二氟)甲基]
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺。
[0880]1h
‑
nmr(400mhz,氯仿
‑
d):δppm:0.71
‑
0.80(m,2h)0.81
‑
0.88(m,2h)1.47
‑
1.61(m,1h)1.68(d,j＝6.97hz,3h)6.25
‑
6.35(m,1h)7.83(br d,j＝8.07hz,1h)7.93(s,1h)8.02
‑
8.07(m,1h)8.07
‑
8.11(m,1h)8.12(s,1h)8.18(s,1h)8.61
‑
8.67(m,2h)8.87(dd,j＝2.20,0.73hz,1h)；
[0881]
[α]d20: 115
°
(c:0.580,chcl3)
[0882]
表p中描述的化合物通过类似于针对上述实例所述的那些方法的方法制备：
[0883]
[0884]
[0885]
[0886]
[0887]
[0888]
[0889]
[0890]
[0891]
[0892]
[0893]
[0894]
[0895]
[0896]
[0897]
[0898]
[0899]
[0900]
[0901]
[0902][0903]
表i：中间体的表
[0904]
[0905]
[0906]
[0907]
[0908]
[0909]
[0910]
[0911]
[0912]
[0913]
[0914]
[0915]
[0916][0917]
1) 1
h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:4.04(s,3h)8.11(s,1h)8.17(d,j＝1.10hz,1h)。
[0918]
2) 1
h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:0.76
‑
0.85(m,2h)1.06
‑
1.15(m,2h)2.03(tt,j1＝8.39hz,j2＝5.00hz,1h3.96(s,3h)7.52(s,1h)7.91(s,1h)8.08(d,j＝0.73hz,1h)；
19
f nmr(377mhz,氯仿
‑
d)δppm:
‑
62.75(s,3f)。
[0919]
3) 1
h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:3.98(s,3h)5.47(d,j＝11.00hz,1h)5.93(d,j＝17.61hz,1h)6.79(dd,j1＝17.42hz,j2＝10.82hz,1h)7.82(s,1h)8.19(s,1h)8.24
‑
8.29(m,1h)。
[0920]
4) 1
h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:1.25
‑
1.34(m,1h)1.48
‑
1.55(m,1h)1.88
‑
2.00(m,1h)2.46
‑
2.53(m,1h)3.98(s,3h)7.60(s,1h)7.98(s,1h)8.19(s,1h)。
[0921]
5) 1
h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:4.02(s,3h),8.11(s,1h),8.44(s.1h),8.53(s,1h)。
[0922]
6) 1
h nmr(400mhz,氯仿)δppm 4.07(s,3h)8.43
‑
8.51(m,1h)8.70
‑
8.80(m,1h)8.84
‑
8.91(m,1h)；
19
f nmr(377mhz,氯仿
‑
d)δppm:
‑
77.49(s,3f)
‑
62.96(s,3f)
[0923]
7) 1
h nmr(400mhz,二甲基亚砜
‑
d6)δppm:8.68(s,2h)8.71
‑
8.76(m,1h)13.33
‑
15.22(m,1h)。
[0924]
8) 1
h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:1.16
‑
1.22(m,2h)1.35(quin,j＝3.76hz,2h)2.74(tt,j1＝7.84hz,j2＝4.45hz,1h)4.02(s,3h)8.45(d,j＝0.73hz,1h)8.51(d,j＝0.73hz,1h)8.86(s,1h)。
[0925]
9) 1
h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:0.73
‑
0.79(m,2h)0.82
‑
0.89(m,2h)1.47
‑
1.60(m,1h)8.00(d,j＝0.73hz,1h)8.39(s,1h)8.42(s,1h)；
19
f nmr(377mhz,氯仿
‑
d)δppm:
‑
98.40(s,3f)
‑
62.81(s,2f)。
[0926]
10) 1
h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:4.05(s,3h)4.13(s,2h)8.24(s,1h)8.26(s,1h)。
[0927]
11) 1
h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:8.30(1h,s),8.23(1h,s),7.81(1h,s),3.99(3h,s),3.90(2h,s)。
[0928]
12) 1
h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:8.23(1h,s),8.09(1h,s),7.79(1h,s),3.98(3h,s),1.84
‑
1.92(2h,m),1.47
‑
1.57(m,2h)。
[0929]
13) 1
h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:8.60
‑
9.90(1h,br s),8.29(1h,s),8.15(1h,s),7.84(1h,s),1.84
‑
1.93(2h,m),1.50
‑
1.60(2h,m)
[0930]
14) 1
h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm:8.93(d,1h),8.84(d,1h),8.78(m,2h),2.64(s,3h),2.36(s,3h)
[0931]
15) 1
h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δppm 8.7(d,1h),8.55(d,1h),8.50(s,2h),2.7(s,3h),1.85(m,1h),1.1(m,2h),0.8(m,2h)。
[0932]
16) 1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm 8.9(s,1h),8.8(d,1h),8.7(s,1h),8.2(m,2h),2.6(s,3h)
[0933]
17) 1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm 9.9(s,1h),8.6
–
8.9(m,3h),8.1
–
8.25(m,2h),2.55(s,1h),1.5(s,9h)
[0934]
18) 1
h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm 8.85(m,2h),8.80(m,2h),5.0(m,1h),3.2(m,3h)2.1(m,1h),1.15(m,2h),1.0(m,2h)
[0935]
19) 1
h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm 9.9(s,1h),8.6
–
8.9(m,3h),8.1
–
8.25(m,2h),2.55(s,1h),1.5(s,9h)
[0936]
20) 1
h
‑
nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm 8.49(d,1h),8.34(d,1h),5.18(m,1h),3.81(d,1h),1.52(d,3h)
[0937]
21) 1h nmr(400mhz,dmso
‑
d)δppm:7.82(s,1h),7.69(s,1h),7.55(s,1h),3.27(s,3h),1.20
‑
1.28(m,2h),1.09
‑
1.18(m,2h)。
[0938]
22) 1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:8.17(s,1h),8.05(s,1h),7.78(s,1h),3.95(s,3h),3.25(s,3h),1.30(t,2h),1.05(t,2h)。
[0939]
23) 1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δppm:13.4
‑
13.7(br.s,1h),8.00
‑
8.10(m,2h),7.72(s,1h),3.19(s,3h),1.25
‑
1.35(m,2h),1.08
‑
1.15(m,2h)。
[0940]
24) 1h
‑
nmr(400mhz,dmso):δppm:9.22(s,2h),8.70
‑
9.00(m,2h),4.50
‑
4.80(m,1h),1.42(d,3h)。
[0941]
通过添加其他杀昆虫、杀螨和/或杀真菌活性的成分，根据本发明的组合物的活性可以显著地加宽，并且适合于普遍情况。具有式i的化合物与其他杀昆虫、杀螨和/或杀真菌活性的成分的混合物还可以具有另外的出人意料的优点，这些优点还可以在更宽的意义上描述为协同活性。例如，植物的更好的耐受性、降低的植物毒性、昆虫可以在它们的不同发育阶段得到控制、或者在它们的生产期间(例如，在研磨或者混合期间，在它们的储存期间或它们的使用期间)的更好的行为。
[0942]
在这里，适当添加的活性成分是例如以下类别的活性成分的代表：有机磷化合物、硝基苯酚衍生物、硫脲、保幼激素、甲脒、二苯甲酮衍生物、脲类、吡咯衍生物、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯、氯化烃、酰基脲、吡啶基亚甲基氨基衍生物、大环内酯类、新烟碱以及苏芸金芽孢杆菌制剂。
[0943]
具有式i的化合物与活性成分的以下混合物是优选的(其中缩写“tx”意指“选自表
a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21、以及表p中所定义的化合物的一种化合物”)：
[0944]
辅助剂，所述辅助剂选自由以下组成的物质组：石油(别名)(628) tx，
[0945]
昆虫控制活性物质，所述昆虫控制活性物质选自阿维菌素 tx、灭螨醌 tx、啶虫脒 tx、乙酰虫腈 tx、氟丙菊酯 tx、acynonapyr tx、双丙环虫酯 tx、阿福拉纳 tx、棉铃威 tx、丙烯除虫菊酯 tx、α
‑
氯氰菊酯 tx、甲体氯氰菊酯 tx、磺胺螨酯 tx、灭害威 tx、三唑锡 tx、杀虫磺 tx、苯螨特 tx、benzpyrimoxan tx、β
‑
氟氯氰菊酯 tx、β
‑
氯氰菊酯 tx、联苯肼酯 tx、联苯菊酯 tx、乐杀螨 tx、生物烯丙菊酯 tx、生物烯丙菊酯s)
‑
环戊基异构体 tx、生物苄呋菊酯 tx、双三氟虫脲 tx、溴虫氟苯双酰胺(broflanilide) tx、溴氟菊酯 tx、溴硫磷
‑
乙基 tx、噻嗪酮 tx、丁酮威 tx、硫线磷 tx、西维因 tx、丁硫克百威 tx、巴丹 tx，cas号：1472050
‑
04
‑
6 tx、cas号：1632218
‑
00
‑
8 tx、cas号：1808115
‑
49
‑
2 tx、cas号：2032403
‑
97
‑
5 tx、cas号：2044701
‑
44
‑
0 tx、cas号：2128706
‑
05
‑
6 tx、cas号：2249718
‑
27
‑
0 tx、氯虫苯甲酰胺 tx、氯丹 tx、溴虫腈 tx、氯炔丙菊酯 tx、环虫酰肼 tx、克仑吡林 tx、除线威(cloethocarb) tx、噻虫胺 tx、2
‑
氯苯基n
‑
甲基氨基甲酸酯(cpmc) tx、苯腈磷 tx、溴氰虫酰胺 tx、环溴虫酰胺 tx、cyclobutrifluram tx、拟除虫菊酯 tx、环氧虫啶 tx、腈吡螨酯 tx、乙唑螨腈(cyetpyrafen或etpyrafen) tx、丁氟螨酯 tx、氟氯氰菊酯 tx、氯氟氰虫酰胺(cyhalodiamide) tx、三氟氯氰菊酯 tx、氯氰菊酯 tx、苯氰菊酯 tx、灭蝇胺 tx、溴氰菊酯 tx、杀螨隆 tx、氯亚胺硫磷 tx、二溴磷(dibrom) tx、dicloromezotiaz tx、氟螨嗪 tx、除虫脲 tx、dimpropyridaz tx、二活菌素 tx、敌螨普 tx、呋虫胺 tx、蔬果磷 tx、埃玛菌素 tx、右旋烯炔菊醋 tx、ε
‑
momfluorothrin tx、ε
‑
甲氧苄氟菊酯 tx、高氰戊菊酯 tx、乙硫磷 tx、乙虫腈 tx、醚菊酯 tx、乙螨唑 tx、伐灭磷 tx、喹螨醚 tx、五氟苯菊醋 tx、杀螟硫磷 tx、仲丁威 tx、苯硫威 tx、苯氧威 tx、甲氰菊酯 tx、唑螨酯(fenpyroxymate) tx、丰索磷 tx、倍硫磷 tx、叶塞灵 tx、氰戊菊酯 tx、氟虫腈 tx、氟麦托醌(flometoquin) tx、氟啶虫酰胺 tx、嘧螨酯 tx、fluazaindolizine tx、啶蜱脲 tx、氟虫双酰胺 tx、氟螨噻 tx、flucitrinate tx、氟螨脲 tx、氟氰戊菊酯 tx、氟噻虫砜 tx、嘧虫胺 tx、三氟醚菊酯 tx、丁烯氟虫腈 tx、氟己芬(fluhexafon) tx、氟氯苯菊酯 tx、氟吡菌酰胺 tx、flupentiofenox tx、氟吡呋喃酮 tx、flupyrimin tx、氟雷拉纳(fluralaner) tx、氟胺氰菊酯 tx、fluxametamide tx、噻唑膦 tx、γ
‑
三氟氯氰菊酯 tx、gossyplure
tm
tx、戊吡虫胍 tx、氯虫酰肼 tx、苄螨醚(halofenprox) tx、heptafluthrin tx、噻螨酮 tx、氟蚁腙 tx、咪唑环磷(imicyafos) tx、吡虫啉 tx、炔咪菊酯 tx、茚虫威 tx、碘甲烷 tx、异菌脲 tx、isocycloseram tx、异拌磷 tx、伊维菌素 tx、κ
‑
联苯菊酯 tx、κ
‑
七氟菊酯 tx、λ
‑
三氟氯氰菊酯 tx、雷皮菌素 tx、氯芬奴隆 tx、氰氟虫腙 tx、四聚乙醛 tx、威百亩 tx、灭多虫 tx、甲氧虫酰肼 tx、甲氧苄氟菊酯 tx、速灭威 tx、自克威 tx、灭螨菌素 tx、momfluorothrin tx、灭绦灵 tx、烯啶虫胺 tx、硝虫噻嗪 tx、氧乐果 tx、杀线威 tx、oxazosufyl tx、对硫磷
‑
乙基 tx、苄氯菊酯 tx、苯醚菊酯 tx、磷虫威 tx、胡椒基丁醚 tx、抗蚜威 tx、嘧啶磷
‑
乙基 tx、多角体病毒 tx、炔丙菊酯 tx、丙溴磷 tx、丙溴磷 tx、丙氟菊酯 tx、克螨特 tx、胺丙畏 tx、残杀威 tx、丙硫磷 tx、丙苯烃菊酯(protrifenbute) tx、吡氟丁酰胺(pyflubumide) tx、吡蚜酮 tx、吡唑硫磷 tx、啶吡唑虫胺(pyrafluprole) tx、哒螨灵 tx、啶虫丙醚 tx、氟虫吡喹(pyrifluquinazon) tx、嘧螨醚 tx、pyrimostrobin tx、吡唑虫啶
tx、蚊蝇醚 tx、苄呋菊脂 tx、sarolaner tx、司拉克丁(selamectin) tx、氟硅菊酯 tx、乙基多杀菌素 tx、多杀菌素 tx、螺螨酯 tx、螺甲螨酯 tx、spiropidion tx、螺虫乙酯 tx、砜虫啶 tx、虫酰肼 tx、吡螨胺 tx、丁基嘧啶磷(tebupirimiphos) tx、七氟菊酯 tx、双硫磷 tx、tetrachloraniliprole tx、四氯杀螨砜(tetradiphon) tx、胺菊酯 tx、四氟醚菊酯 tx、杀螨素 tx、氟氰虫酰胺 tx、θ
‑
氯氰菊酯 tx、噻虫啉 tx、噻虫嗪 tx、杀虫环 tx、硫双威 tx、久效威 tx、甲基乙拌磷 tx、杀虫单 tx、tioxazafen tx、唑虫酰胺 tx、毒杀芬 tx、四溴菊酯 tx、四氟苯菊酯 tx、唑蚜威 tx、三唑磷 tx、敌百虫 tx、毒壤磷 tx、敌百虫 tx、三氟苯嘧啶(triflumezopyrim) tx、tyclopyrazoflor tx、ζ
‑
氯氰菊酯 tx、海藻提取物和衍生自糖酰的发酵产物 tx、海藻提取物和衍生自糖酰的发酵产物(包含脲 tx、氨基酸 tx、钾和钼以及edta螯合锰) tx、海藻提取物和发酵的植物产物 tx、海藻提取物和发酵的植物产物(包含植物激素 tx，维生素 tx，edta螯合铜 tx、锌 tx、以及铁 tx)、印楝素 tx、芽孢杆菌属鲇泽(bacillus aizawai) tx、蚀几丁质芽孢杆菌(bacillus chitinosporus)aq746(nrrl登记号b
‑
21 618) tx、坚强芽孢杆菌 tx、芽孢杆菌属库尔斯塔克(bacillus kurstaki) tx、蕈状芽孢杆菌aq726(nrrl登记号b
‑
21664) tx、短小芽孢杆菌(nrrl登记号b
‑
30087) tx、短小芽孢杆菌aq717(nrrl登记号b
‑
21662) tx、芽孢杆菌属物种aq178(atcc登记号53522) tx、芽孢杆菌属物种aq175(atcc登记号55608) tx、芽孢杆菌属物种aq177(atcc登记号55609) tx、未指明的枯草芽孢杆菌 tx、枯草芽孢杆菌aq153(atcc登记号55614) tx、枯草芽孢杆菌aq30002(nrrl登记号b
‑
50421) tx、枯草芽孢杆菌aq30004(nrrl登记号b
‑
50455) tx、枯草芽孢杆菌aq713(nrrl登记号b
‑
21661) tx、枯草芽孢杆菌aq743(nrrl登记号b
‑
21665) tx、苏云金芽孢杆菌aq52(nrrl登记号b
‑
21619) tx、苏云金芽孢杆菌bd#32(nrrl登记号b
‑
21530) tx、苏云金芽孢杆菌库尔斯塔克亚种(subspec.kurstaki)bmp 123 tx、球孢白僵菌 tx、d
‑
柠檬烯 tx、颗粒体病毒 tx、康壮素(harpin) tx、棉铃虫核型多角体病毒 tx、谷实夜蛾核型多角体病毒 tx、烟芽夜蛾核型多角体病毒 tx、澳洲棉铃虫核型多角体病毒 tx、绿僵菌属物种 tx、muscodor albus 620(nrrl登记号30547) tx、muscodor roseus a3
‑
5(nrrl登记号30548) tx、基于印楝树的产品 tx、玫烟色拟青霉 tx、淡紫色拟青霉 tx、拟斯扎瓦巴氏杆菌 tx、穿刺巴氏杆菌 tx、分枝巴氏杆菌 tx、索雷巴氏杆菌(pasteuria thornei) tx、巴氏杆菌 tx、对
‑
伞花烃 tx、小菜蛾颗粒体病毒 tx、小菜蛾核型多角体病毒 tx、多角体病毒 tx、除虫菊 tx、qrd 420(类萜共混物) tx、qrd 452(类萜共混物) tx、qrd 460(类萜共混物) tx、皂树 tx、球状红球菌aq719(nrrl登记号b
‑
21663) tx、草地贪夜蛾核型多角体病毒 tx、鲜黄链霉菌(nrrl登记号30232) tx、链霉菌属物种(nrrl登记号b
‑
30145) tx、类萜共混物 tx、以及轮枝孢属物种，
[0946]
杀藻剂，所述杀藻剂选自由以下组成的物质组：百杀辛(bethoxazin)[ccn] tx、二辛酸铜(iupac名称)(170) tx、硫酸铜(172) tx、cybutryne[ccn] tx、二氯萘醌(dichlone)(1052) tx、双氯酚(232) tx、茵多酸(295) tx、三苯锡(fentin)(347) tx、熟石灰[ccn] tx、代森钠(nabam)(566) tx、灭藻醌(quinoclamine)(714) tx、醌萍胺(quinonamid)(1379) tx、西玛津(730) tx、三苯基乙酸锡(iupac名称)(347)和三苯基氢氧化锡(iupac名称)(347) tx，
[0947]
驱蠕虫剂，所述驱蠕虫剂选自由以下组成的物质组：阿维菌素(1) tx、克芦磷酯(1011) tx、cyclobutrifluram tx、多拉克汀(别名)[ccn] tx、埃玛菌素(291) tx、埃玛菌
素苯甲酸酯(291) tx、依立诺克丁(别名)[ccn] tx、伊维菌素(别名)[ccn] tx、米尔贝肟(milbemycin oxime)(别名)[ccn] tx、莫昔克丁(别名)[ccn] tx、哌嗪[ccn] tx、司拉克丁(别名)[ccn] tx、多杀菌素(737)和托布津(thiophanate)(1435) tx，
[0948]
杀鸟剂，所述杀鸟剂选自由以下组成的物质组：氯醛糖(127) tx、异狄氏剂(1122) tx、倍硫磷(346) tx、吡啶
‑4‑
胺(iupac名称)(23)和士的宁(745) tx，
[0949]
杀细菌剂，所述杀细菌剂选自由以下组成的物质组：1
‑
羟基
‑
1h
‑
吡啶
‑2‑
硫酮(iupac名称)(1222) tx、4
‑
(喹喔啉
‑2‑
基氨基)苯磺酰胺(iupac名称)(748) tx、8
‑
羟基喹啉硫酸盐(446) tx、溴硝醇(97) tx、二辛酸铜(iupac名称)(170) tx、氢氧化铜(iupac名称)(169) tx、甲酚[ccn] tx、双氯酚(232) tx、双吡硫翁(1105) tx、多地辛(1112) tx、敌磺钠(fenaminosulf)(1144) tx、甲醛(404) tx、汞加芬(别名)[ccn] tx、春雷霉素(483) tx、春雷霉素盐酸盐水合物(483) tx、二(二甲基二硫代氨基甲酸)镍(iupac名称)(1308) tx、三氯甲基吡啶(nitrapyrin)(580) tx、辛噻酮(octhilinone)(590) tx、奥索利酸(606) tx、土霉素(611) tx、羟基喹啉硫酸钾(446) tx、噻菌灵(probenazole)(658) tx、链霉素(744) tx、链霉素倍半硫酸盐(744) tx、叶枯酞(766) tx、和硫柳汞(别名)[ccn] tx，
[0950]
生物试剂，所述生物试剂选自由以下组成的物质组：棉褐带卷蛾gv(别名)(12) tx、放射形土壤杆菌(别名)(13) tx、钝绥螨属物种(amblyseius spp.)(别名)(19) tx、芹菜夜蛾npv(别名)(28) tx、原樱翅缨小蜂(anagrus atomus)(别名)(29) tx、短距蚜小蜂(aphelinus abdominalis)(别名)(33) tx、棉蚜寄生蜂(aphidius colemani)(别名)(34) tx、食蚜瘿蚊(aphidoletes aphidimyza)(别名)(35) tx、苜蓿银纹夜蛾npv(别名)(38) tx、坚强芽孢杆菌(bacillus firmus)(别名)(48) tx、球形芽孢杆菌(bacillus sphaericus neide)(学名)(49) tx、苏云金芽孢杆菌(bacillus thuringiensis berliner)(学名)(51) tx、苏云金芽孢杆菌鲇泽亚种(bacillus thuringiensis subsp.aizawai)(学名)(51) tx、苏云金芽孢杆菌以色列亚种(bacillus thuringiensis subsp.israelensis)(学名)(51) tx、苏云金芽孢杆菌日本亚种(bacillus thuringiensis subsp.japonensis)(学名)(51) tx、苏云金芽孢杆菌库尔斯塔克亚种(bacillus thuringiensis subsp.kurstaki)(学名)(51) tx、苏云金芽孢杆菌拟步行甲亚种(bacillus thuringiensis subsp.tenebrionis)(学名)(51) tx、球孢白僵菌(beauveria bassiana)(别名)(53) tx、布氏白僵菌(beauveria brongniartii)(别名)(54) tx、普通草蛉(chrysoperla carnea)(别名)(151) tx、孟氏隐唇瓢虫(cryptolaemus montrouzieri)(别名)(178) tx、苹果蠹蛾gv(别名)(191) tx、西伯利亚离颚茧蜂(dacnusa sibirica)(别名)(212) tx、豌豆潜叶蝇姬小蜂(diglyphus isaea)(别名)(254) tx、丽蚜小蜂(encarsia formosa)(学名)(293) tx、桨角蚜小蜂(eretmocerus eremicus)(别名)(300) tx、谷实夜蛾npv(别名)(431) tx、嗜菌异小杆线虫(heterorhabditis bacteriophora)和大异小杆线虫(h.megidis)(别名)(433) tx、斑长足瓢虫(hippodamia convergens)(别名)(442) tx、橘粉介壳虫寄生蜂(leptomastix dactylopii)(别名)(488) tx、盲蝽(macrolophus caliginosus)(别名)(491) tx、甘蓝夜蛾npv(别名)(494) tx、黄阔柄跳小蜂(metaphycus helvolus)(别名)(522) tx、黄绿绿僵菌(metarhizium anisopliae var.acridum)(学名)(523) tx、金龟子绿僵菌小孢变种(metarhizium anisopliae var.anisopliae)(学名)(523) tx、欧洲新松叶蜂(neodiprion sertifer)npv和红头新松叶蜂(n.lecontei)npv(别
名)(575) tx、小花蝽属物种(别名)(596) tx、玫烟色拟青霉(paecilomyces fumosoroseus)(别名)(613) tx、智利小植绥螨(phytoseiulus persimilis)(别名)(644) tx、甜菜夜蛾核多角体病毒(spodoptera exigua multicapsid nuclear polyhedrosis virus)(学名)(741) tx、毛蚊线虫(steinernema bibionis)(别名)(742) tx、小卷蛾斯氏线虫(steinernema carpocapsae)(别名)(742) tx、夜蛾斯氏线虫(别名)(742) tx、格氏线虫(steinernema glaseri)(别名)(742) tx、锐比斯氏线虫(steinernema riobrave)(别名)(742) tx、steinernema riobravis(别名)(742) tx、蝼蛄斯氏线虫(steinernema scapterisci)(别名)(742) tx、斯氏线虫属物种(steinernema spp.)(别名)(742) tx、赤眼蜂属物种(别名)(826) tx、西方盲走螨(typhlodromus occidentalis)(别名)(844)和蜡蚧轮枝菌(verticillium lecanii)(别名)(848) tx，
[0951]
土壤消毒剂，所述土壤消毒剂选自由以下组成的物质组：碘甲烷(iupac名称)(542)和溴甲烷(537) tx，
[0952]
化学不育剂，所述化学不育剂选自由以下组成的物质组：唑磷嗪(apholate)[ccn] tx、双(氮丙啶)甲氨基膦硫化物(bisazir)(别名)[ccn] tx、白消安(别名)[ccn] tx、除虫脲(250) tx、迪麦替夫(dimatif)(别名)[ccn] tx、六甲蜜胺(hemel)[ccn] tx、六甲磷(hempa)[ccn] tx、甲基涕巴(metepa)[ccn] tx、甲硫涕巴(methiotepa)[ccn] tx、甲基唑磷嗪(methyl apholate)[ccn] tx、不孕啶(morzid)[ccn] tx、氟幼脲(penfluron)(别名)[ccn] tx、涕巴(tepa)[ccn] tx、硫代六甲磷(thiohempa)(别名)[ccn] tx、硫涕巴(别名)[ccn] tx、曲他胺(别名)[ccn]和尿烷亚胺(别名)[ccn] tx，
[0953]
昆虫信息素，所述昆虫信息素选自由以下组成的物质组：(e)
‑
癸
‑5‑
烯
‑1‑
基乙酸酯与(e)
‑
癸
‑5‑
烯
‑1‑
醇(iupac名称)(222) tx、(e)
‑
十三碳
‑4‑
烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(829) tx、(e)
‑6‑
甲基庚
‑2‑
烯
‑4‑
醇(iupac名称)(541) tx、(e,z)
‑
十四碳
‑
4,10
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(779) tx、(z)
‑
十二碳
‑7‑
烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(285) tx、(z)
‑
十六碳
‑
11
‑
烯醛(iupac名称)(436) tx、(z)
‑
十六碳
‑
11
‑
烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(437) tx、(z)
‑
十六碳
‑
13
‑
烯
‑
11
‑
炔
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(438) tx、(z)
‑
二十
‑
13
‑
烯
‑
10
‑
酮(iupac名称)(448) tx、(z)
‑
十四碳
‑7‑
烯
‑1‑
醛(iupac名称)(782) tx、(z)
‑
十四碳
‑9‑
烯
‑1‑
醇(iupac名称)(783) tx、(z)
‑
十四碳
‑9‑
烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(784) tx、(7e,9z)
‑
十二碳
‑
7,9
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(283) tx、(9z,11e)
‑
十四碳
‑
9,11
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(780) tx、(9z,12e)
‑
十四碳
‑
9,12
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(781) tx、14
‑
甲基十八碳
‑1‑
烯(iupac名称)(545) tx、4
‑
甲基壬
‑5‑
醇与4
‑
甲基壬
‑5‑
酮(iupac名称)(544) tx、α
‑
多纹素(alpha
‑
multistriatin)(别名)[ccn] tx、西部松小蠹集合信息素(brevicomin)(别名)[ccn] tx、十二碳二烯醇(codlelure)(别名)[ccn] tx、可得蒙(codlemone)(别名)(167) tx、诱蝇酮(cuelure)(别名)(179) tx、环氧十九烷(disparlure)(277) tx、十二碳
‑8‑
烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(286) tx、十二碳
‑9‑
烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(287) tx、十二碳
‑
8 tx、10
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(284) tx、dominicalure(别名)[ccn] tx、4
‑
甲基辛酸乙酯(iupac名称)(317) tx、丁香酚(别名)[ccn] tx、南部松小蠹集合信息素(frontalin)(别名)[ccn] tx、诱虫十六酯(gossyplure)(别名)(420) tx、诱杀烯混剂(grandlure)(421) tx、诱杀烯混剂i(别名)(421) tx、诱杀烯混剂ii(别名)(421) tx、诱杀烯混剂iii(别名)(421) tx、诱杀烯混剂iv(别名)(421) tx、
己诱剂(hexalure)[ccn] tx、齿小蠹二烯醇(ipsdienol)(别名)[ccn] tx、小蠢烯醇(ipsenol)(别名)[ccn] tx、金龟子性诱剂(japonilure)(别名)(481) tx、三甲基二氧三环壬烷(lineatin)(别名)[ccn] tx、litlure(别名)[ccn] tx、粉纹夜蛾性诱剂(looplure)(别名)[ccn] tx、诱杀酯(medlure)[ccn] tx、megatomoic acid(别名)[ccn] tx、诱虫醚(methyl eugenol)(别名)(540) tx、诱虫烯(muscalure)(563) tx、十八碳
‑
2,13
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(588) tx、十八碳
‑
3,13
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(589) tx、贺康彼(orfralure)(别名)[ccn] tx、椰蛀犀金龟聚集信息素(oryctalure)(别名)(317) tx、非乐康(ostramone)(别名)[ccn] tx、诱虫环(siglure)[ccn] tx、sordidin(别名)(736) tx、食菌甲诱醇(sulcatol)(别名)[ccn] tx、十四碳
‑
11
‑
烯
‑1‑
基乙酸酯(iupac名称)(785) tx、地中海实蝇引诱剂(839) tx、地中海实蝇引诱剂a(别名)(839) tx、地中海实蝇引诱剂b1(别名)(839) tx、地中海实蝇引诱剂b2(别名)(839) tx、地中海实蝇引诱剂c(别名)(839)和trunc
‑
call(别名)[ccn] tx，
[0954]
昆虫驱避剂，所述昆虫驱避剂选自由以下组成的物质组：2
‑
(辛基硫代)乙醇(iupac名称)(591) tx、避蚊酮(butopyronoxyl)(933) tx、丁氧基(聚丙二醇)(936) tx、己二酸二丁酯(iupac名称)(1046) tx、邻苯二甲酸二丁酯(1047) tx、丁二酸二丁酯(iupac名称)(1048) tx、避蚊胺[ccn] tx、驱蚊灵(dimethyl carbate)[ccn] tx、邻苯二甲酸二甲酯[ccn] tx、乙基己二醇(1137) tx、己脲[ccn] tx、甲喹丁(methoquin
‑
butyl)(1276) tx、甲基新癸酰胺[ccn] tx、草氨酸盐(oxamate)[ccn]和派卡瑞丁[ccn] tx，
[0955]
杀软体动物剂，所述杀软体动物剂选自由以下组成的物质组：二(三丁基锡)氧化物(iupac名称)(913) tx、溴乙酰胺[ccn] tx、砷酸钙[ccn] tx、除线威(999) tx、乙酰亚砷酸铜[ccn] tx、硫酸铜(172) tx、三苯锡(347) tx、磷酸铁(iupac名称)(352) tx、四聚乙醛(518) tx、灭虫威(530) tx、氯硝柳胺(576) tx、氯硝柳胺
‑
乙醇胺(576) tx、五氯酚(623) tx、五氯苯氧化钠(623) tx、噻螨威(tazimcarb)(1412) tx、硫双威(799) tx、三丁基氧化锡(913) tx、蜗螺杀(trifenmorph)(1454) tx、混杀威(trimethacarb)(840) tx、三苯基乙酸锡(iupac名称)(347)和三苯基氢氧化锡(iupac名称)(347) tx、吡唑虫啶(pyriprole)[394730
‑
71
‑
3] tx，
[0956]
杀线虫剂，所述杀线虫剂选自由以下组成的物质组：akd
‑
3088(化合物代码) tx、1,2
‑
二溴
‑3‑
氯丙烷(iupac/化学文摘名)(1045) tx、1,2
‑
二氯丙烷(iupac/化学文摘名)(1062) tx、1,2
‑
二氯丙烷与1,3
‑
二氯丙烯(iupac名称)(1063) tx、1,3
‑
二氯丙烯(233) tx、3,4
‑
二氯四氢噻吩1,1
‑
二氧化物(iupac/化学文摘名)(1065) tx、3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
甲基罗丹宁(iupac名称)(980) tx、5
‑
甲基
‑6‑
硫代
‑
1,3,5
‑
噻二嗪
‑3‑
基乙酸(iupac名称)(1286) tx、6
‑
异戊烯基氨基嘌呤(别名)(210) tx、阿维菌素(1) tx、乙酰虫腈[ccn] tx、棉铃威(15) tx、涕灭威(aldicarb)(16) tx、涕灭砜威(aldoxycarb)(863) tx、az 60541(化合物代码) tx、苯氯噻(benclothiaz)[ccn] tx、苯菌灵(62) tx、丁基哒螨灵(butylpyridaben)(别名) tx、硫线磷(cadusafos)(109) tx、克百威(carbofuran)(118) tx、二硫化碳(945) tx、丁硫克百威(119) tx、氯化苦(141) tx、毒死蜱(145) tx、除线威(999) tx、cyclobutrifluram tx、细胞分裂素(cytokinins)(别名)(210) tx、棉隆(216) tx、dbcp(1045) tx、dcip(218) tx、除线特(diamidafos)(1044) tx、除线磷(dichlofenthion)(1051) tx、二克磷(dicliphos)(别名) tx、乐果(262) tx、多拉克汀(别
名)[ccn] tx、埃玛菌素(291) tx、埃玛菌素苯甲酸酯(291) tx、依立诺克丁(别名)[ccn] tx、灭线磷(312) tx、二溴乙烷(316) tx、苯线磷(fenamiphos)(326) tx、吡螨胺(fenpyrad)(别名) tx、丰索磷(1158) tx、噻唑磷(fosthiazate)(408) tx、丁硫环磷(fosthietan)(1196) tx、糠醛(别名)[ccn] tx、gy
‑
81(研究代码)(423) tx、速杀硫磷(heterophos)[ccn] tx、碘甲烷(iupac名称)(542) tx、异酰胺磷(isamidofos)(1230) tx、氯唑磷(isazofos)(1231) tx、伊维菌素(别名)[ccn] tx、激动素(kinetin)(别名)(210) tx、甲基减蚜磷(mecarphon)(1258) tx、威百亩(519) tx、威百亩钾盐(别名)(519) tx、威百亩钠盐(519) tx、溴甲烷(537) tx、异硫氰酸甲酯(543) tx、米尔贝肟(别名)[ccn] tx、莫昔克丁(别名)[ccn] tx、疣孢漆斑菌(myrothecium verrucaria)组合物(别名)(565) tx、nc
‑
184(化合物代码) tx、杀线威(602) tx、甲拌磷(636) tx、磷胺(639) tx、磷虫威(phosphocarb)[ccn] tx、克线丹(sebufos)(别名) tx、司拉克丁(selamectin)(别名)[ccn] tx、多杀菌素(737) tx、叔丁威(terbam)(别名) tx、特丁磷(terbufos)(773) tx、四氯噻吩(iupac/化学文摘名)(1422) tx、thiafenox(别名) tx、虫线磷(thionazin)(1434) tx、三唑磷(triazophos)(820) tx、唑呀威(triazuron)(别名) tx、二甲苯酚[ccn] tx、yi
‑
5302(化合物代码)和玉米素(别名)(210) tx、氟噻虫砜(fluensulfone)[318290
‑
98
‑
1] tx、氟吡菌酰胺 tx，
[0957]
硝化抑制剂，所述硝化抑制剂选自由以下组成的物质组：乙基黄原酸钾[ccn]以及氯啶(nitrapyrin)(580) tx，
[0958]
植物活化剂，所述植物活化剂选自由以下组成的物质组：阿拉酸式苯(acibenzolar)(6) tx、阿拉酸式苯
‑
s
‑
甲基(6) tx、噻菌灵(probenazole)(658)和大虎杖(reynoutria sachalinensis)提取物(别名)(720) tx，
[0959]
杀鼠剂，所述杀鼠剂选自由以下组成的物质组：2
‑
异戊酰茚满
‑
1,3
‑
二酮(iupac名称)(1246) tx、4
‑
(喹喔啉
‑2‑
基氨基)苯磺酰胺(iupac名称)(748) tx、α
‑
氯代醇[ccn] tx、磷化铝(640) tx、安妥(880) tx、三氧化二砷(882) tx、碳酸钡(891) tx、双鼠脲(912) tx、溴鼠隆(89) tx、溴敌隆(91) tx、溴鼠胺(92) tx、氰化钙(444) tx、氯醛糖(127) tx、氯鼠酮(140) tx、胆钙化醇(别名)(850) tx、氯灭鼠灵(1004) tx、克灭鼠(1005) tx、杀鼠萘(175) tx、杀鼠嘧啶(1009) tx、鼠得克(246) tx、噻鼠灵(249) tx、敌鼠(273) tx、钙化醇(301) tx、氟鼠灵(357) tx、氟乙酰胺(379) tx、氟鼠啶(1183) tx、氟鼠啶盐酸盐(1183) tx、γ
‑
hch(430) tx、hch(430) tx、氰化氢(444) tx、碘甲烷(iupac名称)(542) tx、林旦(430) tx、磷化镁(iupac名称)(640) tx、溴甲烷(537) tx、鼠特灵(1318) tx、毒鼠磷(1336) tx、磷化氢(iupac名称)(640) tx、磷[ccn] tx、杀鼠酮(1341) tx、亚砷酸钾[ccn] tx、灭鼠优(1371) tx、海葱糖苷(1390) tx、亚砷酸钠[ccn] tx、氰化钠(444) tx、氟乙酸钠(735) tx、士的宁(745) tx、硫酸铊[ccn] tx、杀鼠灵(851)以及磷化锌(640) tx，
[0960]
增效剂，所述增效剂选自由以下组成的物质组：2
‑
(2
‑
丁氧基乙氧基)乙基胡椒酸酯(iupac名称)(934) tx、5
‑
(1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基)
‑3‑
己基环己
‑2‑
烯酮(iupac名称)(903) tx、具有橙花叔醇的法呢醇(别名)(324) tx、mb
‑
599(研究代码)(498) tx、mgk 264(研究代码)(296) tx、增效醚(piperonyl butoxide)(649) tx、增效醛(piprotal)(1343) tx、增效酯(propyl isomer)(1358) tx、s421(研究代码)(724) tx、增效散(sesamex)(1393) tx、芝麻林素(sesasmolin)(1394)和亚砜(1406) tx，
[0961]
动物驱避剂，所述动物驱避剂选自由以下组成的物质组：蒽醌(32) tx、氯醛糖(127) tx、环烷酸铜[ccn] tx、王铜(171) tx、二嗪磷(227) tx、二环戊二烯(化学名称)(1069) tx、双胍辛盐(guazatine)(422) tx、双胍辛乙酸盐(422) tx、灭虫威(530) tx、吡啶
‑4‑
胺(iupac名称)(23) tx、塞仑(804) tx、混杀威(trimethacarb)(840) tx、环烷酸锌[ccn]和福美锌(856) tx，
[0962]
杀病毒剂，所述杀病毒剂选自由以下组成的物质组：衣马宁(别名)[ccn]和利巴韦林(别名)[ccn] tx，
[0963]
创伤保护剂，所述创伤保护剂选自由以下组成的物质组：氧化汞(512) tx、辛噻酮(octhilinone)(590)和甲基托布津(802) tx，
[0964]
生物活性物质，所述生物活性物质选自1,1
‑
双(4
‑
氯苯基)
‑2‑
乙氧基乙醇 tx、2,4
‑
二氯苯基苯磺酸酯 tx、2
‑
氟
‑
n
‑
甲基
‑
n
‑1‑
萘乙酰胺 tx、4
‑
氯苯基苯基砜 tx、乙酰虫腈 tx、涕灭砜威 tx、赛果 tx、果满磷 tx、胺吸磷 tx、草酸氢胺吸磷 tx、双甲脒 tx、杀螨特 tx、三氧化二砷 tx、偶氮苯 tx、偶氮磷 tx、苯菌灵 tx、苯诺沙磷(benoxafos) tx、苯甲酸苄酯 tx、联苯吡菌胺 tx、溴灭菊酯 tx、溴烯杀 tx、溴硫磷 tx、溴螨酯 tx、噻嗪酮 tx、丁酮威 tx、丁酮砜威 tx、丁基哒螨灵 tx、多硫化钙 tx、八氯莰烯 tx、氯灭杀威 tx、三硫磷 tx、螨蜱胺 tx、灭螨猛 tx、杀螨醚 tx、杀虫脒 tx、杀虫脒盐酸盐 tx、杀螨醇 tx、杀螨酯 tx、敌螨特 tx、乙酯杀螨醇 tx、灭螨脒(chloromebuform) tx、灭虫脲 tx、丙酯杀螨醇 tx、虫螨磷 tx、瓜菊酯i tx、瓜菊酯ii tx、瓜菊酯 tx、克罗散泰 tx、蝇毒磷 tx、克罗米通 tx、巴毒磷 tx、硫杂灵 tx、果虫磷 tx、dcpm tx、ddt tx、田乐磷 tx、田乐磷
‑
o tx、田乐磷
‑
s tx、内吸磷
‑
甲基 tx、内吸磷
‑
o tx、内吸磷
‑
o
‑
甲基 tx、内吸磷
‑
s tx、内吸磷
‑
s
‑
甲基 tx、磺吸磷(demeton
‑
s
‑
methylsulfon) tx、抑菌灵 tx、敌敌畏 tx、dicliphos tx、除螨灵 tx、甲氟磷 tx、消螨酚(dinex) tx、消螨酚(dinex
‑
diclexine) tx、敌螨普
‑
4 tx、敌螨普
‑
6 tx、邻敌螨消 tx、硝戊酯 tx、硝辛酯杀螨剂 tx、硝丁酯 tx、敌杀磷 tx、磺基二苯 tx、戒酒硫 tx、dnoc tx、苯氧炔螨(dofenapyn) tx、多拉克汀 tx、因毒磷 tx、依立诺克丁 tx、益硫磷 tx、乙嘧硫磷 tx、抗螨唑 tx、苯丁锡 tx、苯硫威 tx、fenpyrad tx、唑螨酯 tx、胺苯吡菌酮 tx、除螨酯 tx、氟硝二苯胺(fentrifanil) tx、氟螨噻 tx、氟螨脲 tx、联氟螨 tx、氟杀螨 tx、fmc 1137 tx、伐虫脒 tx、伐虫脒盐酸盐 tx、胺甲威(formparanate) tx、γ
‑
hch tx、果绿定 tx、苄螨醚 tx、十六烷基环丙烷羧酸酯 tx、水胺硫磷 tx、茉莉菊酯i tx、茉莉菊酯ii tx、碘硫磷 tx、林丹 tx、丙螨氰 tx、灭蚜磷 tx、二噻磷 tx、甲硫芬 tx、虫螨畏 tx、溴甲烷 tx、速灭威 tx、自克威 tx、米尔贝肟 tx、丙胺氟 tx、久效磷 tx、茂果 tx、莫昔克丁 tx、二溴磷(naled) tx、4
‑
氯
‑2‑
(2
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
丙基)
‑5‑
[(6
‑
碘
‑3‑
吡啶基)甲氧基]哒嗪
‑3‑
酮 tx、氟蚁灵 tx、尼可霉素 tx、戊氰威 tx、戊氰威1:1氯化锌络合物 tx、氧乐果 tx、亚异砜磷 tx、砜拌磷 tx、pp'
‑
ddt tx、对硫磷 tx、苄氯菊酯 tx、芬硫磷 tx、伏杀磷 tx、硫环磷 tx、磷胺 tx、氯化松节油(polychloroterpenes) tx、杀螨素(polynactins) tx、丙氯诺 tx、蜱虱威 tx、残杀威 tx、乙噻唑磷 tx、发疏磷 tx、除虫菊酯i tx、除虫菊酯ii tx、除虫菊酯 tx、哒嗪硫磷 tx、嘧硫磷 tx、喹硫磷(quinalphos) tx、喹硫磷(quintiofos) tx、r
‑
1492 tx、甘氨硫磷 tx、鱼藤酮 tx、八甲磷 tx、克线丹 tx、司拉克丁 tx、苏硫磷 tx、ssi
‑
121 tx、舒非仑 tx、氟虫胺 tx、硫特普 tx、硫 tx、氟螨嗪 tx、τ
‑
氟胺氰菊酯 tx、tepp tx、叔丁威 tx、四氯杀螨砜 tx、杀螨好 tx、thiafenox tx、抗虫威 tx、久
效威 tx、甲基乙拌磷 tx、克杀螨 tx、苏力菌素 tx、威菌磷 tx、苯螨噻 tx、三唑磷 tx、灭蚜唑(triazuron) tx、三氯丙氧磷 tx、三活菌素 tx、蚜灭多 tx、甲烯氟虫腈(vaniliprole) tx、百杀辛(bethoxazin) tx、二辛酸铜 tx、硫酸铜 tx、cybutryne tx、二氯萘醌 tx、双氯酚 tx、茵多酸 tx、三苯锡 tx、熟石灰 tx、代森钠 tx、灭藻醌 tx、醌萍胺 tx、西玛津 tx、三苯基乙酸锡 tx、三苯基氢氧化锡 tx、育畜磷 tx、哌嗪 tx、托布津 tx、氯醛糖 tx、倍硫磷 tx、吡啶
‑4‑
胺 tx、士的宁 tx、1
‑
羟基
‑
1h
‑
吡啶
‑2‑
硫酮 tx、4
‑
(喹喔啉
‑2‑
基氨基)苯磺酰胺 tx、8
‑
羟基喹啉硫酸盐 tx、溴硝醇 tx、氢氧化铜 tx、甲酚 tx、双吡硫翁 tx、多地辛 tx、敌磺钠 tx、甲醛 tx、汞加芬 tx、春雷霉素 tx、春雷霉素盐酸盐水合物 tx、二(二甲基二硫代氨基甲酸)镍 tx、三氯甲基吡啶 tx、辛噻酮 tx、奥索利酸 tx、土霉素 tx、羟基喹啉硫酸钾 tx、噻菌灵 tx、链霉素 tx、链霉素倍半硫酸盐 tx、叶枯酞 tx、硫柳汞 tx、棉褐带卷蛾gv tx、放射形土壤杆菌 tx、钝绥螨属物种(amblyseius spp.) tx、芹菜夜蛾npv tx、原樱翅缨小蜂(anagrus atomus) tx、短距蚜小蜂(aphelinus abdominalis) tx、棉蚜寄生蜂(aphidius colemani) tx、食蚜瘿蚊(aphidoletes aphidimyza) tx、苜蓿银纹夜蛾npv tx、球形芽孢杆菌(bacillus sphaericus neide) tx、布氏白僵菌(beauveria brongniartii) tx、普通草蛉(chrysoperla carnea) tx、孟氏隐唇瓢虫(cryptolaemus montrouzieri) tx、苹果蠹蛾gv tx、西伯利亚离颚茧蜂(dacnusa sibirica) tx、豌豆潜叶蝇姬小蜂(diglyphus isaea) tx、丽蚜小蜂(encarsia formosa) tx、桨角蚜小蜂(eretmocerus eremicus) tx、嗜菌异小杆线虫(heterorhabditis bacteriophora)和大异小杆线虫(h.megidis) tx、斑长足瓢虫(hippodamia convergens) tx、橘粉介壳虫寄生蜂(leptomastix dactylopii) tx、盲蝽(macrolophus caliginosus) tx、甘蓝夜蛾npv tx、黄阔柄跳小蜂(metaphycus helvolus) tx、黄绿绿僵菌(metarhizium anisopliae var.acridum) tx、金龟子绿僵菌小孢变种(metarhizium anisopliae var.anisopliae) tx、欧洲新松叶蜂(neodiprion sertifer)npv和红头新松叶蜂(n.lecontei)npv tx、小花蝽属物种 tx、玫烟色拟青霉(paecilomyces fumosoroseus) tx、智利小植绥螨(phytoseiulus persimilis) tx、毛蚊线虫(steinernema bibionis) tx、小卷蛾斯氏线虫(steinernema carpocapsae) tx、夜蛾斯氏线虫 tx、格氏线虫(steinernema glaseri) tx、锐比斯氏线虫(steinernema riobrave) tx、steinernema riobravis tx、蝼蛄斯氏线虫(steinernema scapterisci) tx、斯氏线虫属物种(steinernema spp.) tx、赤眼蜂属物种 tx、西方盲走螨(typhlodromus occidentalis) tx、蜡蚧轮枝菌(verticillium lecanii) tx、唑磷嗪(apholate) tx、双(氮丙啶)甲氨基膦硫化物(bisazir) tx、白消安 tx、迪麦替夫(dimatif) tx、六甲蜜胺(hemel) tx、六甲磷(hempa) tx、甲基涕巴(metepa) tx、甲硫涕巴(methiotepa) tx、甲基唑磷嗪(methyl apholate) tx、不孕啶(morzid) tx、氟幼脲(penfluron) tx、涕巴(tepa) tx、硫代六甲磷(thiohempa) tx、硫涕巴 tx、曲他胺 tx、尿烷亚胺 tx、(e)
‑
癸
‑5‑
烯
‑1‑
基乙酸酯与(e)
‑
癸
‑5‑
烯
‑1‑
醇 tx、(e)
‑
十三碳
‑4‑
烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、(e)
‑6‑
甲基庚
‑2‑
烯
‑4‑
醇 tx、(e,z)
‑
十四碳
‑
4,10
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、(z)
‑
十二碳
‑7‑
烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、(z)
‑
十六碳
‑
11
‑
烯醛 tx、(z)
‑
十六碳
‑
11
‑
烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、(z)
‑
十六碳
‑
13
‑
烯
‑
11
‑
炔
‑1‑
基乙酸酯 tx、(z)
‑
二十
‑
13
‑
烯
‑
10
‑
酮 tx、(z)
‑
十四碳
‑7‑
烯
‑1‑
醛 tx、(z)
‑
十四碳
‑9‑
烯
‑1‑
醇 tx、(z)
‑
十四碳
‑9‑
烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、(7e,9z)
‑
十二碳
‑
7,9
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、(9z,11e)
‑
十四碳
‑
9,11
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、(9z,12e)
‑
十四碳
‑
9,12
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、14
‑
甲基十八碳
‑1‑
烯 tx、4
‑
甲基壬
‑5‑
醇与4
‑
甲基壬
‑5‑
酮 tx、α
‑
多纹素 tx、西部松小蠹集合信息素 tx、十二碳二烯醇(codlelure) tx、可得蒙(codlemone) tx、诱蝇酮(cuelure) tx、环氧十九烷 tx、十二碳
‑8‑
烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、十二碳
‑9‑
烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、十二碳
‑
8 tx、10
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、dominicalure tx、4
‑
甲基辛酸乙酯 tx、丁香酚 tx、南部松小蠹集合信息素(frontalin) tx、诱杀烯混剂(grandlure) tx、诱杀烯混剂i tx、诱杀烯混剂ii tx、诱杀烯混剂iii tx、诱杀烯混剂iv tx、己诱剂(hexalure) tx、齿小蠹二烯醇(ipsdienol) tx、小蠢烯醇(ipsenol) tx、金龟子性诱剂(japonilure) tx、三甲基二氧三环壬烷(lineatin) tx、litlure tx、粉纹夜蛾性诱剂(looplure) tx、诱杀酯(medlure) tx、megatomoic acid tx、诱虫醚(methyl eugenol) tx、诱虫烯(muscalure) tx、十八碳
‑
2,13
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、十八碳
‑
3,13
‑
二烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、贺康彼(orfralure) tx、椰蛀犀金龟聚集信息素(oryctalure) tx、非乐康(ostramone) tx、诱虫环(siglure) tx、sordidin tx、食菌甲诱醇(sulcatol) tx、十四碳
‑
11
‑
烯
‑1‑
基乙酸酯 tx、地中海实蝇引诱剂(trimedlure) tx、地中海实蝇引诱剂a tx、地中海实蝇引诱剂b1 tx、地中海实蝇引诱剂b2 tx、地中海实蝇引诱剂c tx、trunc
‑
call tx、2
‑
(辛基硫代)乙醇 tx、避蚊酮(butopyronoxyl) tx、丁氧基(聚丙二醇) tx、己二酸二丁酯 tx、邻苯二甲酸二丁酯 tx、丁二酸二丁酯 tx、避蚊胺 tx、驱蚊灵(dimethyl carbate) tx、邻苯二甲酸二甲酯 tx、乙基己二醇 tx、己脲(hexamide) tx、甲喹丁(methoquin
‑
butyl) tx、甲基新癸酰胺(methylneodecanamide) tx、草氨酸盐(oxamate) tx、派卡瑞丁(picaridin) tx、1
‑
二氯
‑1‑
硝基乙烷 tx、1,1
‑
二氯
‑
2,2
‑
二(4
‑
乙基苯基)乙烷 tx、1,2
‑
二氯丙烷与1,3
‑
二氯丙烯 tx、1
‑
溴
‑2‑
氯乙烷 tx、2,2,2
‑
三氯
‑1‑
(3,4
‑
二氯苯基)乙基乙酸酯 tx、2,2
‑
二氯乙烯基2
‑
乙基亚磺酰基乙基甲基磷酸酯 tx、2
‑
(1,3
‑
二硫戊环
‑2‑
基)苯基二甲基氨基甲酸酯 tx、2
‑
(2
‑
丁氧基乙氧基)乙基硫氰酸酯 tx、2
‑
(4,5
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑2‑
基)苯基甲基氨基甲酸酯 tx、2
‑
(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二甲苯基氧基)乙醇 tx、2
‑
氯乙烯基二乙基磷酸酯 tx、2
‑
咪唑啉酮 tx、2
‑
异戊酰茚满
‑
1,3
‑
二酮 tx、2
‑
甲基(丙
‑2‑
炔基)氨基苯基甲基氨基甲酸酯 tx、2
‑
氰硫基乙基月桂酸酯 tx、3
‑
溴
‑1‑
氯丙
‑1‑
烯 tx、3
‑
甲基
‑1‑
苯基吡唑
‑5‑
基二甲基氨基甲酸酯 tx、4
‑
甲基(丙
‑2‑
炔基)氨基
‑
3,5
‑
二甲苯基甲基氨基甲酸酯 tx、5,5
‑
二甲基
‑3‑
氧代环己
‑1‑
烯基二甲基氨基甲酸酯 tx、阿赛硫磷 tx、丙烯腈 tx、艾氏剂 tx、阿洛氨菌素 tx、除害威 tx、α
‑
蜕化素 tx、磷化铝 tx、灭害威 tx、新烟碱 tx、乙基杀扑磷(athidathion) tx、甲基吡啶磷 tx、苏云金芽孢杆菌δ
‑
内毒素 tx、六氟硅酸钡 tx、多硫化钡 tx、熏菊酯 tx、拜耳22/190 tx、拜耳22408 tx、β
‑
氟氯氰菊酯 tx、β
‑
氯氰菊酯 tx、戊环苄呋菊酯(bioethanomethrin) tx、生物氯菊酯 tx、双(2
‑
氯乙基)醚 tx、硼砂 tx、溴苯烯磷 tx、溴
‑
ddt tx、合杀威 tx、畜虫威 tx、特嘧硫磷(butathiofos) tx、丁酯磷 tx、砷酸钙 tx、氰化钙 tx、二硫化碳 tx、四氯化碳 tx、巴丹盐酸盐 tx、瑟瓦定(cevadine) tx、冰片丹 tx、氯丹 tx、十氯酮 tx、氯仿 tx、氯化苦 tx、氯腈肟磷 tx、氯吡唑磷(chlorprazophos) tx、顺式苄呋菊酯(cis
‑
resmethrin) tx、顺式苄呋菊酯(cismethrin) tx、氰菊酯(clocythrin)(别名) tx、乙酰亚砷酸铜 tx、砷酸铜 tx、油酸铜 tx、畜虫磷(coumithoate) tx、冰晶石 tx、cs 708 tx、苯腈磷 tx、杀螟腈 tx、环虫菊 tx、赛灭磷 tx、d
‑
胺菊酯 tx、daep tx、棉隆 tx、脱甲基克百威(decarbofuran) tx、除线特(diamidafos) tx、异氯磷 tx、除线磷 tx、
dicresyl tx、环虫腈 tx、狄氏剂 tx、二乙基5
‑
甲基吡唑
‑3‑
基磷酸醋 tx、喘定(dior) tx、四氟甲醚菊酯 tx、地麦威 tx、苄菊酯 tx、甲基毒虫畏 tx、敌蝇威 tx、丙硝酚 tx、戊硝酚 tx、地乐酚 tx、苯虫醚 tx、蔬果磷 tx、噻喃磷 tx、dsp tx、脱皮甾酮 tx、ei 1642 tx、empc tx、epbp tx、etaphos tx、乙硫苯威 tx、甲酸乙酯 tx、二溴乙烷 tx、二氯乙烷 tx、环氧乙烷 tx、exd tx,皮蝇磷 tx、乙苯威 tx、杀螟硫磷 tx、氧嘧酰胺(fenoxacrim) tx、吡氯氰菊酯 tx、丰索磷 tx、乙基倍硫磷 tx、氟氯双苯隆(flucofuron) tx、丁苯硫磷 tx、磷砒酯 tx、丁环硫磷 tx、呋线威 tx、抗虫菊 tx、双胍辛盐 tx、双胍辛乙酸盐 tx、四硫代碳酸钠 tx、苄螨醚(halfenprox) tx、hch tx、heod tx、七氯 tx、速杀硫磷 tx、hhdn tx、氰化氢 tx、喹啉威 tx、ipsp tx、氯唑磷 tx、碳氯灵 tx、异艾氏剂 tx、异柳磷 tx、移栽灵 tx、稻瘟灵 tx、恶唑磷 tx、保幼激素i tx、保幼激素ii tx、保幼激素iii tx、氯戊环 tx、烯虫炔酯 tx、砷酸铅 tx、溴苯磷 tx、啶虫磷 tx、噻唑磷 tx、间异丙苯基甲基氨基甲酸酯 tx、磷化镁 tx、叠氮磷 tx、甲基减蚜磷 tx、灭蚜硫磷 tx、氯化亚汞 tx、甲亚砜磷 tx、威百亩 tx、威百亩钾盐 tx、威百亩钠盐 tx、甲基磺酰氟 tx、丁烯胺磷 tx、甲氧普林 tx、甲醚菊酯 tx、甲氧滴滴涕 tx、异硫氰酸甲酯 tx、甲基氯仿 tx、二氯甲烷 tx、恶虫酮 tx、灭蚁灵 tx、奈肽磷 tx、萘 tx、nc
‑
170 tx、烟碱 tx、硫酸烟碱 tx、硝虫噻嗪 tx、原烟碱 tx，o
‑5‑
二氯
‑4‑
碘代苯基o
‑
乙基乙基硫代膦酸酯 tx、o,o
‑
二乙基o
‑4‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2h
‑
苯并吡喃
‑7‑
基硫代膦酸酯 tx、o,o
‑
二乙基o
‑6‑
甲基
‑2‑
丙基嘧啶
‑4‑
基硫代膦酸酯 tx、o,o,o',o'
‑
四丙基二硫代焦磷酸酯 tx、油酸 tx、对
‑
二氯苯 tx、甲基对硫磷 tx、五氯苯酚 tx、月桂酸五氯苯酯 tx、ph 60
‑
38 tx、芬硫磷 tx、对氯硫磷 tx、磷化氢 tx、甲基辛硫磷 tx、甲胺嘧磷 tx、多氯二环戊二烯异构体 tx、亚砷酸钾 tx、硫氰酸钾 tx、早熟素i tx、早熟素ii tx、早熟素iii tx、酰胺嘧啶磷 tx、丙氟菊酯 tx、猛杀威 tx、丙硫磷 tx、吡菌磷 tx、反灭虫菊 tx、苦木提取物(quassia) tx、喹硫磷
‑
甲基 tx、畜宁磷 tx、碘柳胺 tx、苄呋菊脂 tx、鱼藤酮 tx、噻嗯菊酯 tx、鱼尼汀 tx、利阿诺定 tx、沙巴藜芦(sabadilla) tx、八甲磷 tx、克线丹 tx、si
‑
0009 tx、噻丙腈 tx、亚砷酸钠 tx、氰化钠 tx、氟化钠 tx、六氟硅酸钠 tx、五氯苯酚钠 tx，硒酸钠 tx，硫氰酸钠 tx、磺苯醚隆(sulcofuron) tx，磺苯醚隆钠盐(sulcofuron
‑
sodium) tx，硫酰氟 tx，硫丙磷 tx、焦油 tx、噻螨威 tx、tde tx、丁基嘧啶磷 tx、双硫磷 tx、环戊烯丙菊酯 tx、四氯乙烷 tx、噻氯磷 tx、杀虫环 tx、杀虫环草酸盐 tx、虫线磷 tx、杀虫单 tx、杀虫单钠 tx、四溴菊酯 tx、反氯菊酯 tx、唑蚜威 tx、异皮蝇磷
‑
3(trichlormetaphos
‑
3) tx、毒壤膦 tx、混杀威 tx、三氟甲氧威(tolprocarb) tx、氯啶菌酯 tx、烯虫硫酯 tx、藜芦定 tx、藜芦碱 tx、xmc tx、zetamethrin tx、磷化锌 tx、唑虫磷 tx、以及氯氟醚菊酯 tx、四氟醚菊酯 tx、双(三丁基锡)氧化物 tx、溴乙酰胺 tx、磷酸铁 tx、氯硝柳胺
‑
乙醇胺 tx、三丁基氧化锡 tx、吡吗啉 tx、蜗螺杀 tx、1,2
‑
二溴
‑3‑
氯丙烷 tx、1,3
‑
二氯丙烯 tx、3,4
‑
二氯四氢噻吩1,1
‑
二氧化物 tx、3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
甲基罗丹宁 tx、5
‑
甲基
‑6‑
硫代
‑
1,3,5
‑
噻二嗪
‑3‑
基乙酸 tx、6
‑
异戊烯基氨基嘌呤 tx、2
‑
氟
‑
n
‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑
9h
‑
嘌呤
‑6‑
胺 tx、苯氯噻(benclothiaz) tx、细胞分裂素 tx、dcip tx、糠醛 tx、异酰胺磷(isamidofos) tx、激动素 tx、疣孢漆斑菌组合物 tx、四氯噻吩 tx、二甲苯酚 tx、玉米素 tx、乙基黄原酸钾 tx、阿拉酸式苯 tx、阿拉酸式苯
‑
s
‑
甲基 tx、大虎杖(reynoutria sachalinensis)提取物 tx、α
‑
氯代醇 tx、安妥 tx、碳酸钡 tx、双鼠脲 tx、溴鼠隆 tx、溴敌隆 tx、溴鼠胺 tx、氯鼠酮 tx、胆钙化醇 tx、氯杀鼠灵 tx、克灭鼠 tx、杀
鼠萘 tx、杀鼠嘧啶 tx、鼠得克 tx、噻鼠灵 tx、敌鼠 tx、钙化醇 tx、氟鼠灵 tx、氟乙酰胺 tx、氟鼠啶 tx、氟鼠啶盐酸盐 tx、鼠特灵 tx、毒鼠磷 tx、磷 tx、杀鼠酮 tx、灭鼠优 tx、海葱糖苷 tx、氟乙酸钠 tx、硫酸铊 tx、杀鼠灵 tx、2
‑
(2
‑
丁氧基乙氧基)乙基胡椒酸酯 tx、5
‑
(1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基)
‑3‑
己基环己
‑2‑
烯酮 tx、具有橙花叔醇的法呢醇 tx、增效炔醚 tx、mgk 264 tx，增效醚 tx、增效醛 tx、增效酯(propyl isomer) tx、s421 tx、增效散 tx、芝麻林素(sesasmolin) tx、亚砜 tx、蒽醌 tx、环烷酸铜 tx、王铜 tx、二环戊二烯 tx、塞仑 tx、环烷酸锌 tx、福美锌 tx、衣马宁 tx、利巴韦林 tx、氧化汞 tx、甲基托布津 tx、阿扎康唑 tx、联苯三唑醇 tx、糠菌唑 tx、环唑醇 tx、苯醚甲环唑 tx、烯唑醇 tx、氟环唑 tx、腈苯唑 tx、氟喹唑 tx、氟硅唑 tx、粉唑醇 tx、呋吡菌胺 tx、己唑醇 tx、抑霉唑 tx、亚胺唑 tx、种菌唑 tx、叶菌唑 tx、腈菌唑 tx、多效唑 tx、稻瘟酯 tx、戊菌唑 tx、丙硫菌唑 tx、啶斑肟(pyrifenox) tx、咪鲜胺 tx、丙环唑 tx、啶菌唑 tx、硅氟唑(simeconazole) tx、戊唑醇 tx、氟醚唑 tx、三唑酮 tx、三唑醇 tx、氟菌唑 tx、灭菌唑 tx、嘧啶醇 tx、氯苯嘧啶醇 tx、氟苯嘧啶醇 tx、乙嘧酚磺酸酯(bupirimate) tx、甲菌定(dimethirimol) tx、乙菌定(ethirimol) tx、十二环吗啉 tx、苯锈啶(fenpropidine) tx、丁苯吗啉 tx、螺环菌胺 tx、十三吗啉 tx、嘧菌环胺 tx、嘧菌胺 tx、嘧霉胺(pyrimethanil) tx；拌种咯 tx、咯菌腈 tx、苯霜灵(benalaxyl) tx、呋霜灵(furalaxyl) tx、甲霜灵 tx、r
‑
甲霜灵 tx；呋酰胺 tx；恶霜灵(oxadixyl) tx、多菌灵 tx、咪菌威(debacarb) tx、麦穗宁 tx、噻苯达唑 tx、乙菌利(chlozolinate) tx、菌核利(dichlozoline) tx、甲菌利(myclozoline) tx、腐霉利(procymidone) tx、乙烯菌核利(vinclozoline) tx、啶酰菌胺(boscalid) tx、萎锈灵 tx、甲呋酰胺 tx、氟酰胺(flutolanil) tx、灭锈胺 tx、氧化萎锈灵 tx、吡噻菌胺(penthiopyrad) tx、噻呋酰胺 tx、多果定 tx、双胍辛胺 tx、嘧菌酯 tx、醚菌胺 tx、烯肟菌酯(enestroburin) tx、烯肟菌胺 tx、氟菌螨酯 tx、氟嘧菌酯 tx、醚菌酯 tx、苯氧菌胺 tx、肟菌酯 tx、肟醚菌胺 tx、啶氧菌酯 tx、唑菌胺酯 tx、唑胺菌酯 tx、唑菌酯 tx、福美铁 tx、代森锰锌 tx、代森锰 tx、代森联 tx、甲基代森锌 tx、代森锌 tx、敌菌丹 tx、克菌丹 tx、唑呋草 tx、灭菌丹 tx、对甲抑菌灵 tx、波尔多混合剂 tx、氧化铜 tx、代森锰铜 tx、喹啉铜 tx、酞菌酯 tx、克瘟散 tx、异稻瘟净 tx、氯瘟磷 tx、甲基立枯磷 tx、敌菌灵 tx、苯噻菌胺 tx、灭瘟素(blasticidin) tx、地茂散(chloroneb) tx、百菌清 tx、环氟菌胺 tx、霜脲氰 tx、cyclobutrifluram tx、双氯氰菌胺(diclocymet) tx、哒菌酮(diclomezine) tx、氯硝胺(dicloran) tx、乙霉威(diethofencarb) tx、烯酰吗啉 tx、氟吗啉 tx、二噻农(dithianon) tx、噻唑菌胺(ethaboxam) tx、土菌灵(etridiazole) tx、恶唑菌酮 tx、咪唑菌酮(fenamidone) tx、稻瘟酰胺(fenoxanil) tx、嘧菌腙(ferimzone) tx、氟啶胺(fluazinam) tx、氟吡菌胺(fluopicolide) tx、磺菌胺(flusulfamide) tx、氟唑菌酰胺 tx、环酰菌胺 tx、三乙膦酸铝(fosetyl
‑
aluminium) tx、恶霉灵(hymexazol) tx、丙森锌 tx、赛座灭(cyazofamid) tx、磺菌威(methasulfocarb) tx、苯菌酮 tx、戊菌隆(pencycuron) tx、苯酞 tx、多氧霉素(polyoxins) tx、霜霉威(propamocarb) tx、吡菌苯威 tx、碘喹唑酮(proquinazid) tx、咯喹酮(pyroquilon) tx、苯啶菌酮(pyriofenone) tx、喹氧灵 tx、五氯硝基苯 tx、噻酰菌胺 tx、咪唑嗪(triazoxide) tx、三环唑 tx、嗪氨灵 tx、有效霉素 tx、缬菌胺 tx、苯酰菌胺(zoxamide) tx、双炔酰菌胺(mandipropamid) tx、
氟苯醚酰胺(flubeneteram) tx、吡唑萘菌胺(isopyrazam) tx、氟唑环菌胺(sedaxane) tx、苯并烯氟菌唑 tx、氟唑菌酰羟胺 tx、3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酸(3’,4’,5
’‑
三氟
‑
联苯
‑2‑
基)
‑
酰胺 tx、isoflucypram tx、异噻菌胺 tx、dipymetitrone tx、6
‑
乙基
‑
5,7
‑
二氧代
‑
吡咯并[4,5][1,4]二硫杂[1,2
‑
c]异噻唑
‑3‑
甲腈 tx、2
‑
(二氟甲基)
‑
n
‑
[3
‑
乙基
‑
1,1
‑
二甲基
‑
茚满
‑4‑
基]吡啶
‑3‑
甲酰胺 tx、4
‑
(2,6
‑
二氟苯基)
‑6‑
甲基
‑5‑
苯基
‑
哒嗪
‑3‑
甲腈 tx、(r)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
n
‑
[1,1,3
‑
三甲基茚满
‑4‑
基]吡唑
‑4‑
甲酰胺 tx、4
‑
(2
‑
溴
‑4‑
氟
‑
苯基)
‑
n
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟
‑
苯基)
‑
2,5
‑
二甲基
‑
吡唑
‑3‑
胺 tx、4
‑
(2
‑
溴
‑4‑
氟苯基)
‑
n
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)
‑
1,3
‑
二甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
胺 tx、fluindapyr tx、甲香菌酯(jiaxiangjunzhi) tx、lvbenmixianan tx、dichlobentiazox tx、曼德斯宾(mandestrobin) tx、3
‑
(4,4
‑
二氟
‑
3,4
‑
二氢
‑
3,3
‑
二甲基异喹啉
‑1‑
基)喹诺酮 tx、2
‑
[2
‑
氟
‑6‑
[(8
‑
氟
‑2‑
甲基
‑3‑
喹啉基)氧基]苯基]丙
‑2‑
醇 tx、噻哌菌灵(oxathiapiprolin) tx、n
‑
[6
‑
[[[(1
‑
甲基四唑
‑5‑
基)
‑
苯基
‑
亚甲基]氨基]氧基甲基]
‑2‑
吡啶基]氨基甲酸叔丁酯 tx、pyraziflumid tx、inpyrfluxam tx、trolprocarb tx、氯氟醚菌唑 tx、ipfentrifluconazole tx、2
‑
(二氟甲基)
‑
n
‑
[(3r)
‑3‑
乙基
‑
1,1
‑
二甲基
‑
茚满
‑4‑
基]吡啶
‑3‑
甲酰胺 tx、n'
‑
(2,5
‑
二甲基
‑4‑
苯氧基
‑
苯基)
‑
n
‑
乙基
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx、n'
‑
[4
‑
(4,5
‑
二氯噻唑
‑2‑
基)氧基
‑
2,5
‑
二甲基
‑
苯基]
‑
n
‑
乙基
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx、[2
‑
[3
‑
[2
‑
[1
‑
[2
‑
[3,5
‑
双(二氟甲基)吡唑
‑1‑
基]乙酰基]
‑4‑
哌啶基]噻唑
‑4‑
基]
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
基]
‑3‑
氯
‑
苯基]甲磺酸盐 tx、n
‑
[6
‑
[[(z)
‑
[(1
‑
甲基四唑
‑5‑
基)
‑
苯基
‑
亚甲基]氨基]氧基甲基]
‑2‑
吡啶基]氨基甲酸丁
‑3‑
炔酯 tx、n
‑
[[5
‑
[4
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)三唑
‑2‑
基]
‑2‑
甲基
‑
苯基]甲基]氨基甲酸甲酯 tx、3
‑
氯
‑6‑
甲基
‑5‑
苯基
‑4‑
(2,4,6
‑
三氟苯基)哒嗪 tx、pyridachlometyl tx、3
‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
n
‑
[1,1,3
‑
三甲基茚满
‑4‑
基]吡唑
‑4‑
甲酰胺 tx、1
‑
[2
‑
[[1
‑
(4
‑
氯苯基)吡唑
‑3‑
基]氧基甲基]
‑3‑
甲基
‑
苯基]
‑4‑
甲基
‑
四唑
‑5‑
酮 tx、1
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
甲基
‑2‑
[[2
‑
甲基
‑4‑
(3,4,5
‑
三甲基吡唑
‑1‑
基)苯氧基]甲基]苯基]四唑
‑5‑
酮 tx、aminopyrifen tx、唑嘧菌胺 tx、吲唑磺菌胺 tx、氟唑菌苯胺 tx、(z,2e)
‑5‑
[1
‑
(4
‑
氯苯基)吡唑
‑3‑
基]氧基
‑2‑
甲氧基亚氨基
‑
n,3
‑
二甲基
‑
戊
‑3‑
烯胺 tx、florylpicoxamid tx、苯吡克咪徳(fenpicoxamid) tx、异丁乙氧喹啉 tx、ipflufenoquin tx、quinofumelin tx、异丙噻菌胺 tx、n
‑
[2
‑
[2,4
‑
二氯
‑
苯氧基]苯基]
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺 tx、n
‑
[2
‑
[2
‑
氯
‑4‑
(三氟甲基)苯氧基]苯基]
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺 tx、苯噻菌酯 tx、氰烯菌酯 tx、5
‑
氨基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
硫醇锌盐(2:1) tx、氟吡菌酰胺 tx、氟噻唑菌腈 tx、氟醚菌酰胺 tx、pyrapropoyne tx、哌碳唑(picarbutrazox) tx、2
‑
(二氟甲基)
‑
n
‑
(3
‑
乙基
‑
1,1
‑
二甲基
‑
茚满
‑4‑
基)吡啶
‑3‑
甲酰胺 tx、2
‑
(二氟甲基)
‑
n
‑
((3r)
‑
1,1,3
‑
三甲基茚满
‑4‑
基)吡啶
‑3‑
甲酰胺 tx、4
‑
[[6
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑
1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑3‑
(1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙基]
‑3‑
吡啶基]氧基]苯甲腈 tx、metyltetraprole tx、2
‑
(二氟甲基)
‑
n
‑
((3r)
‑
1,1,3
‑
三甲基茚满
‑4‑
基)吡啶
‑3‑
甲酰胺 tx、α
‑
(1,1
‑
二甲基乙基)
‑
α
‑
[4'
‑
(三氟甲氧基)[1,1'
‑
二苯基]
‑4‑
基]
‑5‑
嘧啶甲醇 tx、fluoxapiprolin tx、烯肟菌酯(enoxastrobin) tx、4
‑
[[6
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑
1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑3‑
(1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙基]
‑3‑
吡啶基]氧基]苯甲腈 tx、4
‑
[[6
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑
1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑3‑
(5
‑
硫烷基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙基]
‑3‑
吡啶基]氧基]苯甲腈 tx、4
‑
[[6
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑
1,1
‑
二氟
‑2‑
羟基
‑3‑
(5
‑
硫代
‑
4h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙基]
‑3‑
吡啶基]氧基]苯甲腈 tx、抗倒
酯 tx、丁香菌酯 tx、中生菌素 tx、噻菌铜 tx、噻唑锌 tx、amectotractin tx、异菌脲 tx；n'
‑
[5
‑
溴
‑2‑
甲基
‑6‑
[(1s)
‑1‑
甲基
‑2‑
丙氧基
‑
乙氧基]
‑3‑
吡啶基]
‑
n
‑
乙基
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx、n'
‑
[5
‑
溴
‑2‑
甲基
‑6‑
[(1r)
‑1‑
甲基
‑2‑
丙氧基
‑
乙氧基]
‑3‑
吡啶基]
‑
n
‑
乙基
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx、n'
‑
[5
‑
溴
‑2‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基
‑2‑
丙氧基
‑
乙氧基)
‑3‑
吡啶基]
‑
n
‑
乙基
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx、n'
‑
[5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基
‑2‑
丙氧基
‑
乙氧基)
‑3‑
吡啶基]
‑
n
‑
乙基
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx、n'
‑
[5
‑
溴
‑2‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基
‑2‑
丙氧基
‑
乙氧基)
‑3‑
吡啶基]
‑
n
‑
异丙基
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx(这些化合物可以由wo 2015/155075中描述的方法制备)；n'
‑
[5
‑
溴
‑2‑
甲基
‑6‑
(2
‑
丙氧基丙氧基)
‑3‑
吡啶基]
‑
n
‑
乙基
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx(这种化合物可以由ipcom000249876d中描述的方法制备)；n
‑
异丙基
‑
n
’‑
[5
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟
‑1‑
羟基
‑1‑
苯基
‑
乙基)苯基]
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx、n
’‑
[4
‑
(1
‑
环丙基
‑
2,2,2
‑
三氟
‑1‑
羟基
‑
乙基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
苯基]
‑
n
‑
异丙基
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx(这些化合物可以由wo2018/228896中描述的方法制备)；n
‑
乙基
‑
n
’‑
[5
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑4‑
[2
‑
三氟甲基)氧杂环丁
‑2‑
基]苯基]
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx、n
‑
乙基
‑
n
’‑
[5
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑4‑
[2
‑
三氟甲基)四氢呋喃
‑2‑
基]苯基]
‑
n
‑
甲基
‑
甲脒 tx(这些化合物可以由wo 2019/110427中描述的方法制备)；n
‑
[(1r)
‑1‑
苄基
‑3‑
氯
‑1‑
甲基
‑
丁
‑3‑
烯基]
‑8‑
氟
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺 tx、n
‑
[(1s)
‑1‑
苄基
‑
3,3,3
‑
三氟
‑1‑
甲基
‑
丙基]
‑8‑
氟
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺 tx、n
‑
[(1s)
‑1‑
苄基
‑
1,3
‑
二甲基
‑
丁基]
‑
7,8
‑
二氟
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺 tx、8
‑
氟
‑
n
‑
[1
‑
[(3
‑
氟苯基)甲基]
‑
1,3
‑
二甲基
‑
丁基]喹啉
‑3‑
甲酰胺 tx、n
‑
(1
‑
苄基
‑
1,3
‑
二甲基
‑
丁基)
‑8‑
氟
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺 tx、n
‑
[(1r)
‑1‑
苄基
‑
1,3
‑
二甲基
‑
丁基]
‑8‑
氟
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺 tx、n
‑
[(1s)
‑1‑
苄基
‑
1,3
‑
二甲基
‑
丁基]
‑8‑
氟
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺 tx、n
‑
(1
‑
苄基
‑3‑
氯
‑1‑
甲基
‑
丁
‑3‑
烯基)
‑8‑
氟
‑
喹啉
‑3‑
甲酰胺 tx(这些化合物可以由wo 2017/153380中描述的方法制备)；1
‑
(6,7
‑
二甲基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)
‑
4,4,5
‑
三氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
异喹啉 tx、1
‑
(6,7
‑
二甲基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)
‑
4,4,6
‑
三氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
异喹啉 tx、4,4
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
(6
‑
甲基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)异喹啉 tx、4,4
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
(7
‑
甲基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)异喹啉 tx、1
‑
(6
‑
氯
‑7‑
甲基
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
异喹啉 tx(这些化合物可以由wo 2017/025510中描述的方法制备)；1
‑
(4,5
‑
二甲基苯并咪唑
‑1‑
基)
‑
4,4,5
‑
三氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
异喹啉 tx、1
‑
(4,5
‑
二甲基苯并咪唑
‑1‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
异喹啉 tx、6
‑
氯
‑
4,4
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
(4
‑
甲基苯并咪唑
‑1‑
基)异喹啉 tx、4,4
‑
二氟
‑1‑
(5
‑
氟
‑4‑
甲基
‑
苯并咪唑
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑
异喹啉 tx、3
‑
(4,4
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
异喹啉基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6h
‑
环戊并[e]苯并咪唑 tx(这些化合物可以由wo 2016/156085中描述的方法制备)；n
‑
甲氧基
‑
n
‑
[[4
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]苯基]甲基]环丙烷甲酰胺 tx、n,2
‑
二甲氧基
‑
n
‑
[[4
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]苯基]甲基]丙酰胺 tx、n
‑
乙基
‑2‑
甲基
‑
n
‑
[[4
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]苯基]甲基]丙酰胺 tx、1
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑1‑
[[4
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]苯基]甲基]脲 tx、1,3
‑
二甲氧基
‑1‑
[[4
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]苯基]甲基]脲 tx、3
‑
乙基
‑1‑
甲氧基
‑1‑
[[4
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]苯基]甲基]脲 tx、n
‑
[[4
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]苯基]甲基]丙酰胺 tx、4,4
‑
二甲基
‑2‑
[[4
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]苯基]甲基]异噁唑烷
‑3‑
酮 tx、5,5
‑
二甲基
‑2‑
[[4
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]苯基]甲基]异噁唑烷
‑3‑
酮 tx、1
‑
[[4
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]苯基]甲基]吡唑
‑4‑
甲酸乙酯 tx、n,n
‑
二
chitinosporus strain)aq746 tx、地衣芽孢杆菌菌株hb
‑
2(biostart
tm
) tx、地衣芽孢杆菌菌株3086( tx、green) tx、环状芽孢杆菌 tx、坚强芽孢杆菌( tx、 tx、) tx、坚强芽孢杆菌菌株i
‑
1582 tx、浸麻芽孢杆菌 tx、死海芽孢杆菌(bacillus marismortui) tx、巨大芽孢杆菌 tx、蕈状芽孢杆菌菌株aq726 tx、乳突芽孢杆菌(milky spore) tx、短小芽孢杆菌属物种 tx、短小芽孢杆菌菌株gb34(yield) tx、短小芽孢杆菌菌株aq717 tx、短小芽孢杆菌菌株qst 2808( tx、ballad) tx、球形芽孢杆菌(bacillus spahericus) tx、芽孢杆菌属物种 tx、芽孢杆菌属菌株aq175 tx、芽孢杆菌属菌株aq177 tx、芽孢杆菌属菌株aq178 tx、枯草芽孢杆菌菌株qst 713( tx、 tx、) tx、枯草芽孢杆菌菌株qst 714 tx、枯草芽孢杆菌菌株aq153 tx、枯草芽孢杆菌菌株aq743 tx、枯草芽孢杆菌菌株qst3002 tx、枯草芽孢杆菌菌株qst3004 tx、解淀粉枯草芽孢杆菌变种菌株fzb24( tx、) tx、苏云金芽孢杆菌cry 2ae tx、苏云金芽孢杆菌cry1ab tx、苏云金芽孢杆菌鲇泽(bacillus thuringiensis aizawai)gc 91 tx、苏云金芽孢杆菌以色列(bacillus thuringiensis israelensis)( tx、 tx、) tx、苏云金芽孢杆菌库尔斯塔克(bacillus thuringiensis kurstaki)( tx、 tx、 tx、 tx、scutella tx、turilavwp tx、 tx、dipel tx、 tx、) tx、苏云金芽孢杆菌库尔斯塔克bmp 123 tx、苏云金芽孢杆菌库尔斯塔克hd
‑
1(bioprotec
‑
caf/) tx、苏云金芽孢杆菌菌株bd#32 tx、苏云金芽孢杆菌菌株aq52 tx、苏云金芽孢杆菌鲇泽变种(bacillus thuringiensis var.aizawai)( tx、) tx、细菌属物种(bacteria spp.)( tx、 tx、) tx、clavipacter michiganensis噬菌体 tx、 tx、球孢白僵菌(beauveria bassiana)( tx、brocaril) tx、球孢白僵菌gha(mycotrol tx、mycotrol tx、) tx、布氏白僵菌(beauveria brongniartii)( tx、schweizer tx、) tx、白僵菌属物种(beauveria spp.) tx、灰葡萄孢菌(botrytis cineria) tx、大豆慢生型根瘤菌(bradyrhizobium japonicum) tx、短短小芽孢杆菌(brevibacillus brevis) tx、苏云金芽孢杆菌拟步行甲(bacillus thuringiensis tenebrionis) tx、btbooster tx、洋葱伯克霍尔德菌(burkholderia cepacia)(
tx、 tx、blue) tx、伯克霍尔德菌(burkholderia gladii) tx、唐菖蒲伯克霍尔德菌(burkholderia gladioli) tx、伯克霍尔德菌属物种(burkholderia spp.) tx、加拿大蓟真菌(canadian thistle fungus)(cbh canadian) tx、乳酪假丝酵母(candida butyri) tx、无名假丝酵母(candida famata) tx、candida fructus tx、光滑念珠菌(candida glabrata) tx、吉利蒙念珠菌(candida guilliermondii) tx、口津假丝酵母(candida melibiosica) tx、橄榄假丝酵母(candida oleophila)菌株o tx、近平滑假丝酵母(candida parapsilosis) tx、菌膜假丝酵母(candida pelliculosa) tx、铁红假丝酵母(candida pulcherrima) tx、瑞氏假丝酵母(candida reukaufii) tx、齐藤假丝酵母(candida saitoana)( tx、) tx、清酒假丝酵母(candida sake) tx、假丝酵母属物种(candida spp.) tx、纤细假丝酵母(candida tenius) tx、戴氏西地西菌(cedecea dravisae) tx、产黄纤维单胞菌(cellulomonas flavigena) tx、螺卷毛壳(chaetomium cochliodes) tx、球毛壳菌(chaetomium globosum) tx、铁杉紫色杆菌(chromobacterium subtsugae)菌株praa4
‑
1t tx、枝状枝孢菌(cladosporium cladosporioides) tx、尖孢枝孢(cladosporium oxysporum) tx、绿头枝孢(cladosporium chlorocephalum) tx、枝孢属物种(cladosporium spp.) tx、极细枝孢霉(cladosporium tenuissimum) tx、粉红粘帚霉(clonostachys rosea) tx、尖孢炭疽菌(colletotrichum acutatum) tx、盾壳霉(coniothyrium minitans)(cotans) tx、盾壳霉属物种(coniothyrium spp.) tx、浅白隐球酵母(cryptococcus albidus) tx、土生隐球菌(cryptococcus humicola) tx、隐球酵母属infirmo
‑
miniatus tx、罗伦隐球酵母(cryptococcus laurentii) tx、苹果异形小卷蛾颗粒体病毒(cryptophlebia leucotreta granulovirus) tx、cupriavidus campinensis tx、苹果蠹蛾颗粒体病毒(cydia pomonella granulovirus) tx、苹果蠹蛾颗粒体病毒( tx、madex tx、madex max/) tx、cylindrobasidium laeve tx、枝双孢霉属(cylindrocladium) tx、汉逊德巴利酵母(debaryomyces hansenii) tx、drechslera hawaiinensis tx、阴沟肠杆菌(enterobacter cloacae) tx、肠杆菌科(enterobacteriaceae) tx、毒力虫霉(entomophtora virulenta) tx、附球菌(epicoccum nigrum) tx、黑附球菌(epicoccum purpurascens) tx、附球孢属物种 tx、filobasidium floriforme tx、锐顶镰孢菌 tx、厚孢镰刀菌 tx、尖孢镰刀菌(/biofox) tx、层出镰刀菌 tx、镰刀菌属物种 tx、白地霉(galactomyces geotrichum) tx、链孢粘帚霉(gliocladium catenulatum)( tx、) tx、粉红粘帚霉(gliocladium roseum) tx、粘帚霉属物
种 tx、绿粘帚霉 tx、颗粒体病毒 tx、嗜盐盐芽孢杆菌(halobacillus halophilus) tx、岸喜盐芽孢杆菌(halobacillus litoralis) tx、特氏盐芽孢杆菌(halobacillus trueperi) tx、盐单胞菌属物种 tx、冰下盐单胞菌(halomonas subglaciescola) tx、多变盐弧菌(halovibrio variabilis) tx、葡萄汁有孢汉逊酵母 tx、棉铃虫核型多角体病毒 tx、谷实夜蛾核型多角体病毒 tx、异黄酮
‑
芒柄花黄素 tx、柠檬克勒克酵母 tx、克勒克酵母属物种 tx、大链壶菌(lagenidium giganteum) tx、长孢蜡蚧菌(lecanicillium longisporum) tx、蝇蚧疥霉(lecanicillium muscarium) tx、舞毒蛾核型多角体病毒 tx、嗜盐海球菌 tx、格氏梅拉菌(meira geulakonigii) tx、绿僵菌 tx、绿僵菌(destruxin) tx、metschnikowia fruticola tx、美极梅奇酵母(metschnikowia pulcherrima) tx、microdochium dimerum tx、天蓝色小单孢菌(micromonospora coerulea) tx、microsphaeropsis ochracea tx、恶臭白色真菌(muscodor albus)620 tx、muscodor roseus菌株a3
‑
5 tx、菌根属物种(mycorrhizae spp.)( tx、root) tx、疣孢漆斑菌菌株aarc
‑
0255 tx、bros tx、ophiostoma piliferum菌株d97 tx、粉质拟青霉(paecilomyces farinosus) tx、玫烟色拟青霉( tx、) tx、淡紫拟青霉(paecilomyces lilacinus)(biostat) tx、淡紫拟青霉菌株251(melocon) tx、多粘类芽孢杆菌 tx、成团泛菌(blightban) tx、泛菌属物种 tx、巴斯德氏芽菌属物种 tx、拟斯扎瓦巴氏杆菌(pasteuria nishizawae) tx、黄灰青霉 tx、拜赖青霉(penicillium billai)( tx、) tx、短密青霉 tx、常现青霉 tx、灰黄青霉 tx、产紫青霉 tx、青霉菌属物种 tx、纯绿色肯霉 tx、大伏革菌(phlebiopsis gigantean) tx、解磷细菌 tx、隐地疫霉 tx、棕榈疫霉 tx、异常毕赤酵母 tx、季也蒙毕赤酵母(pichia guilermondii) tx、膜醭毕赤氏酵母 tx、指甲毕赤酵母 tx、树干毕赤酵母 tx、铜绿假单胞菌 tx、致金色假单胞菌(pseudomonas aureofasciens)(spot
‑
less) tx、洋葱假单胞菌 tx、绿针假单胞菌 tx、皱褶假单胞菌(pseudomonas corrugate) tx、荧光假单胞菌菌株a506(blightban) tx、恶臭假单胞菌 tx、pseudomonas reactans tx、假单胞菌属物种 tx、丁香假单胞菌 tx、绿黄假单胞菌 tx、荧光假单胞菌 tx、pseudozyma flocculosa菌株pf
‑
a22 ul(sporodex) tx、纵沟
lycimnia) tx、螟黄足盘绒茧蜂 tx、菜蛾绒茧蜂 tx、孟氏隐唇瓢虫( tx、) tx、日本方头甲 tx、西伯利亚离颚茧蜂 tx、西伯利亚离颚茧蜂 tx、豌豆潜叶蝇姬小蜂 tx、小黑瓢虫(delphastus catalinae) tx、delphastus pusillus tx、diachasmimorpha krausii tx、长尾潜蝇茧蜂 tx、diaparsis jucunda tx、阿里食虱跳小蜂(diaphorencyrtus aligarhensis) tx、豌豆潜叶蝇姬小蜂 tx、豌豆潜叶蝇姬小蜂( tx、) tx、西伯利亚离颚茧蜂( tx、) tx、歧脉跳小蜂属物种 tx、盾蚧长缨蚜小蜂 tx、丽蚜小蜂(encarsia tx、 tx、) tx、浆角蚜小蜂(eretmocerus eremicus) tx、哥德恩蚜小蜂(encarsia guadeloupae) tx、海地恩蚜小蜂(encarsia haitiensis) tx、细扁食蚜蝇 tx、eretmoceris siphonini tx、加州浆角蚜小蜂(eretmocerus californicus) tx、浆角蚜小蜂(eretmocerus eremicus)( tx、eretline) tx、浆角蚜小蜂(eretmocerus eremicus) tx、海氏桨角蚜小蜂 tx、蒙氏桨角蚜小蜂( tx、eretline) tx、eretmocerus siphonini tx、四斑光缘瓢虫(exochomus quadripustulatus) tx、食螨瘿蚊(feltiella acarisuga) tx、食螨瘿蚊 tx、阿里山潜蝇茧蜂 tx、fopius ceratitivorus tx、芒柄花黄素(wirless) tx、细腰凶蓟马 tx、西方静走螨(galendromus occidentalis) tx、莱氏棱角肿腿蜂(goniozus legneri) tx、麦蛾柔茧蜂 tx、异色瓢虫 tx、异小杆线虫属物种(lawn) tx、嗜菌异小杆线虫(nemashield tx、 tx、 tx、 tx、 tx、 tx、 tx、) tx、大异小杆线虫(heterorhabditis megidis)(nemasys tx、bionem tx、exhibitline tx、) tx、斑长足瓢虫(hippodamia convergens) tx、尖狭下盾螨(hypoaspis aculeifer)( tx、) tx、兵下盾螨(hypoaspis miles)(hypoline tx、) tx、黑色枝跗瘿蜂 tx、lecanoideus floccissimus tx、lemophagus errabundus tx、三色丽突跳小蜂(leptomastidea abnormis) tx、橘粉介壳虫寄生蜂(leptomastix dactylopii) tx、长角跳小蜂(leptomastix epona) tx、lindorus lophanthae tx、lipolexis oregmae tx、叉叶绿蝇 tx、茶足柄瘤蚜茧蜂 tx、盲蝽(macrolophus caliginosus)( tx、macroline tx、) tx、mesoseiulus longipes tx、黄色
purpureum)(chontrol) tx、盘长孢状刺盘孢 tx、辛酸铜 tx、δ捕捉物(delta trap)(trapline) tx、解淀粉欧文氏菌(harpin)( tx、ni
‑
hibit gold) tx、磷酸高铁 tx、漏斗捕捉物(funnel trap)(trapline) tx、 tx、grower's tx、高油菜素内酯(homo
‑
brassonolide) tx、磷酸铁(lilly miller worry free ferramol slug&snail) tx、mcp冰雹捕捉物(hail trap)(trapline) tx、寄生性昆虫南美食甲茧蜂(microctonus hyperodae) tx、mycoleptodiscus terrestris tx、 tx、 tx、 tx、信息素罗网(thripline) tx、碳酸氢钾 tx、脂肪酸的钾盐 tx、硅酸钾溶液 tx、碘化钾 硫氰酸钾 tx、 tx、蜘蛛毒 tx、蝗虫微孢子虫(semaspore organic grasshopper) tx、粘捕捉物(trapline tx、rebell) tx以及捕捉物(takitrapline y ) tx。
[0970]
在活性成分之后的括号中的参考，例如[3878
‑
19
‑
1]是指化学文摘登记号。上文描述的混合配伍物是已知的。当活性成分包括在“the pesticide manual[杀有害生物剂手册]”[the pesticide manual
‑
a world compendium[杀有害生物剂手册
‑
全球概览]；第13版；编辑：c.d.s.tomlin；the british crop protection coimcil[英国农作物保护委员会]]中，它们在其中以上文对于特定化合物的圆括号中所给出的条目编号来描述；例如化合物“阿维菌素”以条目编号(1)来描述。在“[ccn]”在上文添加到特定化合物的情况下，所述的化合物包括在“compendium of pesticide common names[农药通用名纲要]”中，其可以在互联网[a.wood；compendium of pesticide common names，copyright1995
‑
2004]上获得；例如，化合物“乙酰虫腈”描述于互联网地址http://www.alanwood.net/pesticides/acetoprole.html中。
[0971]
多数活性成分通过上文中所谓的“通用名”来表示，在不同的情形中使用相应的“iso通用名”或其他“通用名”。若名称不是“通用名”，则所使用的名称种类以特定化合物的圆括号中所给出的名称来代替；在这种情况下，使用iupac名称、iupac/化学文摘名、“化学名称”、“惯用名”、“化合物名称”或“开发代码”，或若既不使用那些名称之一也不使用“通用名”，则使用“别名”。“cas登记号”意指化学文摘登记号。
[0972]
选自表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21中所定义的化合物的具有式i的化合物与以上所述的活性成分的活性成分混合物以下述混合比率包含选自表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21中所定义的化合物的一种化合物和如上所述的活性成分：优选地处于从100:1至1:6000、尤其是从50:1至1:50的混合比率，更尤其是处于从20:1至1:20、甚至更尤其是从10:1至1:10、非常尤其是从5:1至1:5的比率，特别优选的是从2:1至1:2的比率，并且从4:1至2:1的比率同样是优选的，尤其是处于1:1、或5:1、或5:2、或5:3、或5:4、或4:1、或4:2、或4:3、或3:1、或3:2、或2:1、或1:5、或2:5、或3:5、或4:5、或1:4、或2:4、或3:4、或1:3、或2:3、或1:2、或1:600、或1:300、或1:150、或1:
35、或2:35、或4:35、或1:75、或2:75、或4:75、或1:6000、或1:3000、或1:1500、或1:350、或2:350、或4:350、或1:750、或2:750、或4:750的比率。那些混合比率是按重量计的。
[0973]
如上所述的混合物可以被用于控制有害生物的方法中，所述方法包括将含如上文所述的混合物的组合物施用于有害生物或其环境中，通过手术或疗法用于处理人或动物体的方法以及在人或动物体上实施的诊断方法除外。
[0974]
包含选自表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21中所定义的化合物的具有式i的化合物和如上所述的一种或多种活性成分的混合物可以例如以单一“掺水即用”的形式施用，以组合的喷洒混合物(所述混合物由单一活性成分的单独配制品构成)(如“桶混制剂”)施用，并且当以顺序的方式(即，一个在另一个适度短的时期之后，如几小时或几天)施用时组合使用这些单一活性成分来施用。具有式i的化合物与如上所述的活性成分的施用的顺序对于实施本发明并不是关键的。
[0975]
根据本发明的组合物还可以包含其他固体或液体助剂，例如稳定剂，例如未环氧化的或环氧化的植物油(例如环氧化的椰子油、菜籽油或大豆油)，消泡剂(例如硅酮油)，防腐剂，粘度调节剂，粘合剂和/或增粘剂，肥料或其他用于获得特定效果的活性成分，例如杀细菌剂、杀真菌剂、杀线虫剂、植物活化剂、杀软体动物剂或除草剂。
[0976]
根据本发明的组合物是以本身已知的方式，在不存在助剂的情况下，例如通过研磨、筛选和/或压缩固体活性成分；和在至少一种助剂的存在下，例如通过紧密混合活性成分与一种或多种助剂和/或将活性成分与一种或多种助剂一起研磨来制备。用于制备组合物的这些方法和用于制备这些组合物的化合物i的用途也是本发明的主题。
[0977]
这些组合物的施用方法，即控制上述类型的有害生物的方法，如喷雾、雾化、撒粉、刷涂、包衣、撒播或浇灌
‑
它们被选择以适于普遍情况的预期目的
‑
以及这些组合物用于控制上述类型的有害生物的用途是本发明的其他主题。典型的浓度比是在0.1与1000ppm之间、优选在0.1与500ppm之间的活性成分。每公项的施用量总体上是每公项1g至2000g活性成分、尤其是10g/ha至1000g/ha、优选地是10g/ha至600g/ha。
[0978]
在作物保护领域中，优选的施用方法是施用至这些植物的叶(叶施用)，可能的是选择施用的频率和比率以符合所讨论的有害生物的侵染风险。可替代地，所述活性成分可以通过根系统(内吸作用)到达植物，这是通过用液体组合物将这些植物的场所浸透或者通过将呈固体形式的活性成分引入植物的场所(例如引入土壤，例如以颗粒的形式(土施))来实现的。在水稻作物的情况下，这样的颗粒剂可以被计量地加入淹水的稻田中。
[0979]
本发明的具有式i的化合物及其组合物还适合于植物繁殖材料(例如种子，像果实、块茎或籽粒，或者苗圃植物)的保护，以对抗上述类型的有害生物。可以用所述化合物在种植前对所述繁殖材料进行处理，例如可以在播种前对种子进行处理。可替代地，所述化合物可以施用至种子籽粒(包衣)，这是通过将籽粒浸渍入液体组合物中或通过施用固体组合物层实现的。还可能在所述繁殖材料被种植在施用处时施用这些组合物，例如在条播期间将这些组合物施入种子犁沟。这些用于植物繁殖材料的处理方法和如此处理的植物繁殖材料是本发明另外的主题。典型的处理比率将取决于有待控制的植物以及有害生物/真菌，并且通常在每100kg种子1克至200克之间、优选在每100kg种子5克至150克之间，如在每100kg种子10克至100克之间。
[0980]
术语种子包括所有种类的种子以及植物繁殖体，包括但并不限于真正的种子、种
子块、吸盘、谷粒、鳞球茎、果实、块茎、谷物、根茎、插条、切割枝条以及类似物并且在优选实施例中意指真正的种子。
[0981]
本发明还包括经具有式i的化合物包衣或处理或含有具有式i的化合物的种子。尽管取决于施用的方法成分的更多或更少的部分可以渗透到所述种子材料中，术语“包衣或处理和/或含有”通常表示在施用的时候，在大多数情况下，所述活性成分在所述种子的表面。当所述种子产品被(再)种植时，它可以吸收活性成分。在实施例中，本发明使得其上粘附有具有式i的化合物的植物繁殖材料可供使用。此外，由此使得包括用具有式i的化合物处理过的植物繁殖材料的组合物可供使用。
[0982]
种子处理包括本领域中已知的所有适合的种子处理技术，如拌种、种子包衣、种子撒粉、浸种以及种子造粒。可以通过任何已知的方法进行具有式i的化合物的种子处理施用，如在种子播种之前或播种/种植过程中对种子喷雾或撒粉。
[0983]
在本发明的每个方面以及实施例中，“基本上由
……
组成”以及其变形是“包含”以及其变形的优选实施例，并且“由
……
组成”以及其变形是“基本上由
……
组成”以及其变形的优选实施例。
[0984]
本技术的披露内容使得在本文中披露的实施例的每种组合可供使用。
[0985]
应当指出的是，本文中关于具有式i的化合物的披露内容关于具有式i*、i’a、i
‑
a、i
’‑
a中每一种以及表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21的化合物同样适用。此外，具有式i’a或i
’‑
a的优选对映异构体也适用于表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21以及表p的化合物。另外，本文使得可获得具有式i*、i’a、i
‑
a、i
’‑
a以及表a
‑
1至a
‑
21、b
‑
1至b
‑
21、c
‑
1至c
‑
21、d
‑
1至d
‑
21和e
‑
1至e
‑
21以及表p的化合物的农用化学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体和/或n
‑
氧化物。
[0986]
本发明的化合物与其他类似化合物的区别可以在于在低施用率下更大的效力和/或不同的有害生物控制，这可以由本领域的技术人员使用实验程序，使用更低的浓度(如果必要的话)例如，10ppm、5ppm、2ppm、1ppm或0.2ppm，或更低的施用率如300、200或100mg的ai/m2来证实。通过增加的安全性(针对地上和地下的非靶标生物体(如鱼、鸟和蜂)、改进的物理
‑
化学特性或增加的生物可降解性)可以观察到更大的效力。
[0987]
生物学实例：
[0988]
接下来的实例用来阐明本发明。本发明的某些化合物可以凭借在低施用率下的更大功效而区别于已知化合物，这可以由本领域技术人员使用实例中概述的实验程序，使用较低的施用率(如果需要)，例如50ppm、24ppm、12.5ppm、6ppm、3ppm、1.5ppm、0.8ppm或0.2ppm来验证。
[0989]
实例b1：黄瓜条叶甲(diabrotica balteata)(玉米根虫)
[0990]
将24孔微量滴定板中的置于琼脂层上的玉米芽通过喷雾用从10’000ppm dmso储备溶液制备的水性测试溶液进行处理。在干燥之后，用l2期幼虫对板进行侵染(6至10只/孔)。侵染4天之后，相比于未处理样品，针对死亡率和生长抑制对这些样品进行评估。
[0991]
以下化合物在200ppm施用率下给出了两个类别(死亡率或生长抑制)中至少一个的至少80％控制的效果：
[0992]
p1、p6、p7、p8、p9、p13、p16、p17、p19、p20、p22、p24、p25、p26、p28、p30、p31、p32、p33、p34、p35、p36、p37、p39、p40、p41、p42、p44、p46、p49、p50、p53、p55、p57、p58。
[0993]
实例b2：英雄美洲蝽(euschistus heros)(新热带褐臭蝽)
[0994]
将24孔微量滴定板中的琼脂上的大豆叶片用从10’000ppm dmso储备溶液制备的水性测试溶液进行喷雾。在干燥之后，用n2期若虫对叶片进行侵染。侵染5天之后，相比于未处理样品，针对死亡率和生长抑制对这些样品进行评估。
[0995]
以下化合物在200ppm施用率下给出了两个类别(死亡率或生长抑制)中至少一个的至少80％控制的效果：
[0996]
p1、p2、p3、p10、p21、p25、p30、p31、p32、p44、p46、p48、p50、p55
[0997]
实例b3：西花蓟马(西方花蓟马)：摄食/接触活性
[0998]
将向日葵叶圆片置于24孔微量滴定板中的琼脂上并且用从10’000dmso储备溶液制备的水性测试溶液进行喷雾。干燥之后，用混合年龄的花蓟马种群对叶圆片进行侵染。侵染7天之后，针对死亡率对这些样品进行评估。
[0999]
以下化合物在200ppm施用率下产生至少80％的死亡率：
[1000]
p10、p31、p32、p44
[1001]
实例b4：二化螟(chilo suppressalis)(水稻二化螟(striped rice stemborer))
[1002]
将具有人工饲料的24孔微量滴定板用从10’000ppm dmso储备溶液制备的水性测试溶液通过移液进行处理。在干燥之后，用l2期幼虫对板进行侵染(6
‑
8只/孔)。侵染6天之后，相比于未处理样品，针对死亡率、拒食效果以及生长抑制对这些样品进行评估。当这些类别(死亡率、拒食效果和生长抑制)中的至少一个高于未处理的样品时，实现测试样品对二化螟的控制。
[1003]
以下化合物在200ppm施用率下产生三个类别(死亡率、拒食或生长抑制)中至少一个的至少80％控制：
[1004]
p1、p2、p3、p4、p6、p7、p8、p9、p10、p11、p12、p13、p16、p17、p18、p19、p20、p22、p24、p25、p26、p27、p28、p30、p31、p32、p33、p34、p35、p36、p37、p39、p40、p41、p42、p43、p44、p45、p46、p47、p48、p49、p50、p53、p54、p55、p56、p57、p58
[1005]
实例b5：小菜蛾(plutella xylostella)(小菜蛾(diamond back moth))
[1006]
将具有人工饲料的24孔微量滴定板用从10’000ppm dmso储备溶液制备的水性测试溶液通过移液进行处理。在干燥之后，将菜蛾属卵吸移穿过塑料模板到凝胶印迹纸上并且用其封闭板。侵染8天之后，相比于未处理样品，针对死亡率和生长抑制对这些样品进行评估。
[1007]
以下化合物在200ppm施用率下给出了两个类别(死亡率或生长抑制)中至少一个的至少80％控制的效果：
[1008]
p1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8、p9、p10、p11、p13、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22、p23、p24、p25、p26、p27、p28、p29、p30、p31、p32、p33、p34、p35、p36、p37、p38、p39、p40、p41、p42、p43、p44、p45、p46、p47、p48、p49、p50、p51、p52、p53、p54、p55、p56、p57、p58。
[1009]
实例b6：桃蚜(绿桃蚜)：摄食/接触活性
[1010]
将向日葵叶圆片置于24孔微量滴定板中的琼脂上并且用从10’000ppm dmso储备溶液制备的水性测试溶液进行喷雾。干燥之后，用混合年龄的蚜虫种群对叶圆片进行侵染。侵染6天之后，针对死亡率对这些样品进行评估。
[1011]
以下化合物在200ppm施用率下产生至少80％的死亡率：
[1012]
p44、p45、p46
[1013]
实例b7：桃蚜(绿桃蚜)：内吸活性
[1014]
将受到混合年龄的蚜虫种群侵染的豌豆幼苗的根部直接放在从10'000dmso储备溶液制备的水性测试溶液中。将幼苗放置在测试溶液中6天之后，针对死亡率对这些样品进行评估。
[1015]
以下化合物在24ppm测试比率下产生至少80％的死亡率：
[1016]
p10、p25、p44、p46、p50
[1017]
实例b8：桃蚜(绿桃蚜)：内在活性
[1018]
将从10'000ppm dmso储备溶液制备的测试化合物通过移液管施用到24孔微量滴定板中并与蔗糖溶液混合。用拉伸的石蜡膜(parafilm)封闭板。将具有24个孔的塑料模板放置在板上，并将侵染的豌豆幼苗直接放置在石蜡膜上。用凝胶吸印纸和另一个塑料模板封闭侵染的板，然后倒置。侵染5天之后，针对死亡率对这些样品进行评估。
[1019]
以下化合物在12ppm测试比率下产生至少80％的死亡率：
[1020]
p10、p19、p25、p30、p31、p32、p37、p41、p44、p46、p50、p55。
[1021]
实例b9：海灰翅夜蛾(spodoptera littoralis)(埃及棉叶虫)
[1022]
将棉花叶圆片置于24孔微量滴定板中的琼脂上并且用从10’000ppm dmso储备溶液制备的水性测试溶液进行喷雾。在干燥之后，将叶圆片用五只l1期幼虫进行侵染。侵染3天之后，相比于未处理样品，针对死亡率、拒食效果以及生长抑制对这些样品进行评估。当这些类别(死亡率、拒食效果和生长抑制)中的至少一个高于未处理的样品时，实现测试样品对海灰翅夜蛾的控制。
[1023]
以下化合物在200ppm施用率下产生三个类别(死亡率、拒食或生长抑制)中至少一个的至少80％控制：
[1024]
p2、p3、p4、p6、p7、p8、p9、p11、p13、p16、p17、p19、p20、p22、p24、p25、p26、p28、p30、p31、p32、p34、p35、p36、p37、p39、p40、p41、p42、p44、p45、p46、p48、p49、p50、p51、p52、p53、p54、p55、p56、p57、p58。
[1025]
实例b10：海灰翅夜蛾(spodoptera littoralis)(埃及棉叶虫)
[1026]
将测试化合物用移液管从10’000ppm dmso储备溶液施用到24孔板中并且与琼脂进行混合。将莴苣种子置于琼脂上并且用另一块也包含琼脂的板封闭所述多孔板。7天之后，根吸收了化合物并且莴苣生长进入了盖板。然后，将这些莴苣叶切到盖板中。将灰翅夜蛾属卵吸移穿过塑料模板到潮湿的凝胶印迹纸上并且用其封闭盖板。侵染6天之后，相比于未处理样品，针对死亡率、拒食效果以及生长抑制对这些样品进行评估。
[1027]
以下化合物在12.5ppm测试比率下给出了三个类别(死亡率、拒食、或生长抑制)中至少一个的至少80％控制的效果：
[1028]
p39
[1029]
实例b11：桃蚜(绿桃蚜)
[1030]
将从10'000ppm dmso储备溶液制备的测试化合物通过液体处理机器人施用到96孔微量滴定板中并与蔗糖溶液混合。将石蜡膜在96孔微量滴定板上拉伸，并将具有96孔的塑料模板置于所述板上。将蚜虫筛入孔中直接到所述石蜡膜上。用凝胶印迹卡片和第二个塑料模板封闭经侵染的板，并且然后倒置。侵染5天之后，针对死亡率对这些样品进行评估。
[1031]
以下化合物在50ppm施用率下产生至少80％的死亡率：
[1032]
p19、p22、p23、p25、p26
[1033]
实例b12：小菜蛾(plutella xylostella)(小菜蛾(diamondback moth))
[1034]
通过液体处理机器人用从10’000ppm dmso储备溶液制备的水性测试溶液处理含有人工饲料的96孔微量滴定板。干燥后，卵(每孔约30个)被侵染到悬挂在饲料上方的网状盖子上。这些卵孵化并且l1幼虫向下移动到所述饲料。侵染9天之后，针对死亡率对这些样品进行评估。
[1035]
以下化合物在500ppm施用率下给出至少80％死亡率的效果：
[1036]
p11、p12、p13、p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22、p23、p24、p25、p26、p27、p28、p29、p33、p34、p35、p36、p37、p38、p39、p40、p42。
再多了解一些
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