一种甲氨蝶呤注射液及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种甲氨蝶呤注射液及其制备方法。


背景技术：

2.甲氨蝶呤用于治疗肿瘤性疾病，如滋养细胞肿瘤和白血病，以及对严重顽固性致残性银屑病的对症治疗。
3.甲氨蝶呤在水中几乎不溶、在乙醇中几乎不溶溶，略有引湿性，在酸、碱、高温条件下均不稳定。目前市售甲氨蝶呤注射液稳定性差，尤其在高温灭菌条件下不稳定，且在贮存过程中稳定性也较差，现有技术采用无菌过滤或者增加抑菌剂的方式在一定程度上保证产品的无菌水平，降低了用药的安全性；因此提供一种增加甲氨蝶呤稳定性的药物制剂，控制杂质增加，降低临床使用风险具有重要的意义。


技术实现要素：

4.为了克服上述技术的不足，本发明提供了一种甲氨蝶呤注射液及其制备方法。
5.本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
6.本发明甲氨蝶呤注射液原料组成按重量/体积百分比为：
7.处方占比甲氨蝶呤0.5％
‑
5％稳定剂0.005％
‑
0.5％抑菌剂0.5％
‑
1.5％ph调节剂适量注射用水补足至100％
8.本发明甲氨蝶呤注射液原料组成按重量/体积百分比为：
9.处方占比甲氨蝶呤2.5％稳定剂0.05％抑菌剂0.9％ph调节剂适量注射用水补足至100％
10.本发明甲氨蝶呤注射液原料组成按重量/体积百分比为：
11.[0012][0013]
本发明甲氨蝶呤注射液原料组成按重量/体积百分比为：
[0014]
处方占比甲氨蝶呤3.5％稳定剂0.1％抑菌剂1.5％ph调节剂适量注射用水补足至100％
[0015]
其中所述的稳定剂为依地酸钙钠，ph调节剂为氢氧化钠。
[0016]
本发明甲氨蝶呤注射液的制备方法如下：
[0017]
将处方量的稳定剂加入到处方量80％的注射用水中溶解，于20
‑
60℃水温下加入处方量ph调节剂搅拌溶解后，加入处方量甲氨蝶呤，搅拌溶解，用ph调节剂调节ph至7
‑
9.0，补足剩余注射用水。药液检测合格后，过滤灌装于7ml西林瓶中，121℃灭菌15min，灭菌后的样品经灯检合格后，贴签、包装并入库。
[0018]
其处方工艺解决了甲氨蝶呤注射液不能耐受f0≥8的灭菌条件，并且很好的解决了产品生产和贮存过程中活性成分降解的问题。该甲氨蝶呤注射液稳定性明显优于市售制剂，可常温配液、储存和临床配伍应用，无菌水平高，保证了临床使用的安全性。
具体实施方式
[0019]
通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。
[0020]
实施例1
[0021]
每1000ml甲氨蝶呤注射液：
[0022]
甲氨蝶呤25.0g依地酸钙钠0.5g抑菌剂9g1％氢氧化钠溶液调节ph至8.3注射用水至1000ml
[0023]
将处方量的稳定剂加入到处方量80％的注射用水中溶解，于40℃水温下加入处方量ph调节剂搅拌溶解后，加入处方量甲氨蝶呤，搅拌溶解，用ph调节剂调节ph至8.3，补足剩余注射用水。药液检测合格后，过滤灌装于7ml西林瓶中，121℃灭菌15min，灭菌后的样品经灯检合格后，贴签、包装并入库。
[0024]
实施例2
[0025]
每1000ml甲氨蝶呤注射液：
[0026]
甲氨蝶呤10.0g依地酸钙钠0.1g抑菌剂5g1％氢氧化钠溶液调节ph至7.2
注射用水至1000ml
[0027]
将处方量的稳定剂加入到处方量80％的注射用水中溶解，于40℃水温下加入处方量ph调节剂搅拌溶解后，加入处方量甲氨蝶呤，搅拌溶解，用ph调节剂调节ph至7.2，补足剩余注射用水。药液检测合格后，过滤灌装于7ml西林瓶中，121℃灭菌15min，灭菌后的样品经灯检合格后，贴签、包装并入库。
[0028]
实施例3
[0029]
每1000ml甲氨蝶呤注射液：
[0030]
甲氨蝶呤35.0g依地酸钙钠1g抑菌剂15g1％氢氧化钠溶液调节ph至8.8注射用水至1000ml
[0031]
将处方量的稳定剂加入到处方量80％的注射用水中溶解，于25℃水温下加入处方量ph调节剂搅拌溶解后，加入处方量甲氨蝶呤，搅拌溶解，用ph调节剂调节ph至8.8，补足剩余注射用水。药液检测合格后，过滤灌装于7ml西林瓶中，121℃灭菌15min，灭菌后的样品经灯检合格后，贴签、包装并入库。
[0032]
根据本发明实施例1制备的本发明产品与市售参比制剂进行加速和长期试验，结果如下：
[0033]
表1加速试验考察结果
[0034][0035]
表2长期试验考察结果
[0036]
[0037][0038]
试验表明，本发明甲氨蝶呤注射液的处方工艺能有效的提高药物的稳定性和临床使用安全性，同时为企业降低了成本，为患者用药减轻了负担。


技术特征：
1.一种甲氨蝶呤注射液，其特征在于该注射液的组成为：甲氨蝶呤0. 5%
‑
5%(w/v)，稳定剂0.005%
‑
0.5%(w/v)，抑菌剂0.5%
‑
1.5%(w/v)，ph调节剂适量，使得ph范围为7
‑
9.0，余量为注射用水。2.根据权利要求1中所述的甲氨蝶呤注射液，其特征在于该注射液的组成为：甲氨蝶呤0.6%~4.5%(w/v)，稳定剂0.01%~0.4%(w/v)，抑菌剂0.5%
‑
1.5% (w/v)，ph调节剂适量，余量为注射用水。3.根据权利要求1中所述的甲氨蝶呤注射液，其特征在于该注射液的组成为：甲氨蝶呤0.9%~4% (w/v)，稳定剂0.03%~0.3% (w/v)，抑菌剂0.5%
‑
1.5% (w/v)，ph调节剂适量，余量为注射用水。4.根据权利要求1中所述的甲氨蝶呤注射液，其特征在于该注射液的组成为：甲氨蝶呤1%~3.5% (w/v)，稳定剂0.05%~0.2% (w/v)，抑菌剂0.5%
‑
1.5% (w/v)，ph调节剂适量，余量为注射用水。5.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤注射液，其特征在于所述的稳定剂为依地酸钙钠，ph调节剂为氢氧化钠。6.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤注射液的制备方法，其特征在于制备方法包含以下步骤：将处方量的稳定剂加入到处方量80%的注射用水中溶解，于20
‑
60℃水温下加入处方量ph调节剂搅拌溶解后，加入处方量甲氨蝶呤，搅拌溶解，用ph调节剂调节ph至7
‑
9.0，补足剩余注射用水，药液检测合格后，过滤灌装于7ml西林瓶中，121℃灭菌15min，灭菌后的样品经灯检合格后，贴签、包装并入库。

技术总结
本发明公开了一种甲氨蝶呤注射液及其制备方法。该甲氨蝶呤注射液，在处方中加入一定的稳定剂和合适的pH调节剂，其处方工艺解决了甲氨蝶呤不能耐受F0≥8的灭菌条件，并且很好的解决了产品生产和贮存过程中活性成分降解的问题。该甲氨蝶呤注射液稳定性明显优于市售制剂，无菌水平高，保证了临床使用的安全性。保证了临床使用的安全性。


技术研发人员：徐成 单鹏程 沈舒 贺涵 杨宁
受保护的技术使用者：南京泽恒医药技术开发有限公司
技术研发日：2021.09.06
技术公布日：2021/11/14