皮下给药用输液的制作方法

1.本发明涉及一种皮下给药用输液。更具体而言，本发明涉及一种提高了皮下扩散性的皮下给药用输液。


背景技术：

2.皮下输液法是指由于不能向静脉内插入注射针或导管的适应上的理由以及在家医疗或终末期医疗这样的医疗体制上的理由等而向皮下注入输液剂的输液方法。直至目前的输液和营养管理确立以前的1950年代，皮下输液法与利用皮下注射的补液一起，是作为普遍的给药方法被进行。之后，随着经静脉营养得到发展和普及，被静脉注射(以下，也称为静注)法所代替，从而皮下输液法发生衰退。但是，最近作为在家医疗中的脱水治疗和终末期补液等的给药途径，皮下输液法被重新重视。
3.已知在皮下输液法中，由于向皮下组织推入液体，与皮下注射同样伴随浮肿和由其产生的疼痛。关于皮下注射的疼痛，已知与注射量有关。例如在非专利文献1中，对皮下注射体积不同的溶液时的疼痛进行比较后得出结论：与注射量相关联，并看到了疼痛的显著性差异。另外，在非专利文献2中，通过利用注射速度和容量的各种组合对伴随皮下注射的疼痛进行评价，得出结论：注射速度对注射疼痛不产生影响，而注射量越多，疼痛越增加。其中，在日本，输液剂中基本上只有生理盐水符合针对皮下注射(皮下给药)的有关确保医药品、医疗设备等的品质、有效性和安全性等的法律(日本药事法、pharmaceutical affairs law of japan)。
4.另一方面，林格氏溶液中加入乳酸盐或醋酸盐这样的碱化剂而成的乳酸/醋酸加林格氏溶液适用于纠正血液的酸中毒的目的。在非专利文献3中公开了，常用作补充输液的输液有乳酸或醋酸加林格氏溶液，该乳酸、醋酸加林格氏溶液在用于皮下输液时，反而是血液的碳酸氢根离子被引出到皮下，可能使酸中毒更加恶化，因此需要注意。
5.现有技术文献
6.非专利文献
7.非专利文献1：the annals of pharmacotherapy 1996july/august,volume 30,729－732
8.非专利文献2：diabetes,obesity and metabolism 16:971－976,2014.
9.非专利文献3：关于终末期癌症患者的输液疗法的指南(2013年版)、特定非营利活动法人日本缓和医疗学会缓和医疗指南制定委员会编集、第2章“背景知识”、“7皮下输液法”、43页


技术实现要素：

10.发明所要解决的技术问题
11.如非专利文献1和2所公开，伴随皮下注射的疼痛与注射量有关。也就是说，注射量越多，向皮下的狭窄范围推入液体，所推入的液体压迫周围的组织，从而产生更强的疼痛。
另一方面，在皮下输液法中，与皮下注射相比，向皮下推入大量的液体。因此，在皮下输液法中，与皮下注射相比，向皮下推入液体的弊病非常大。实际上，在皮下输液法中，因向皮下推入液体而产生的刺入部的浮肿作为代表性的副作用而被认识到。其中，推入皮下的特定区域内的输液随时间而向皮下的更大区域扩散(皮下扩散)。如果能够使推入皮下的输液皮下的扩散速度变快，则滞留于皮下的特定区域的输液量更快变少，从而认为能够缓和副作用。
12.因此，本发明的目的在于：提供一种提高了皮下扩散性的输液。
13.用于解决技术问题的技术方案
14.本发明人着眼于静注专用而构成且作为皮下输液并无被承认事例的林格氏溶液。作为其结果，惊奇地发现，含有碳酸氢根离子的林格氏溶液与生理盐水和乳酸林格氏溶液等相比，皮下扩散性提高了。并且查明了该皮下扩散性的提高是由于碳酸氢根离子的存在而产生的。本发明是基于这些见解反复研究而完成的发明。
15.即，本发明提供如下所述的方式的发明。
16.项1.一种皮下给药用输液，其特征在于：含有碳酸氢根离子。
17.项2.如项1所述的皮下给药用输液，其中，上述碳酸氢根离子的浓度为10～50meq/l。
18.项3.如项1或2所述的皮下给药用输液，其ph为6.0～8.5。
19.项4.如项1～3中任一项所述的皮下给药用输液，其相对于生理盐水的渗透压的渗透压比为0.8～1.3。
20.项5.如项1～4中任一项所述的皮下给药用输液，其还含有钠离子。
21.项6.如项5所述的皮下给药用输液，其中，上述碳酸氢根离子和上述钠离子的离子源为碳酸氢钠。
22.项7.如项1～6中任一项所述的皮下给药用输液，其还含有钾离子和钙离子。
23.项8.如项1～7中任一项所述的皮下给药用输液，其为林格氏溶液的形态。
24.项9.如项1～8中任一项所述的皮下给药用输液，其还含有镁离子。
25.项10.如项1～9中任一项所述的皮下给药用输液，其还含有柠檬酸根离子和氯离子。
26.项11.如项10所述的皮下给药用输液，其中，上述钠离子的浓度为50～154meq/l，上述钾离子的浓度为2～30meq/l，上述钙离子的浓度为2～6meq/l，上述镁离子的浓度为1～3meq/l，上述柠檬酸根离子的浓度为2～7meq/l，氯离子浓度为90～170meq/l。
27.项12.如项1～11中任一项所述的皮下给药用输液，其中，给药量为20～1500ml/天。
28.项13.一种提高皮下给药用输液的皮下扩散性的方法，其特征在于：在皮下给药用输液中配合碳酸氢根离子。
29.项14.碳酸氢根离子在制造皮下给药用输液中的用途。
30.项15.一种皮下输液法，其包括向患者给药含有碳酸氢根离子的皮下给药用输液的步骤。
31.发明效果
32.利用本发明，能够提供一种提高了皮下扩散性的输液。
附图说明
33.图1是在试验例1中对刚向大鼠背部给药输液后的膨胀部(浮肿)进行拍摄而得到的照片。
34.图2是在试验例1中对向大鼠背部给药输液之后经过60分种时的膨胀部(浮肿)进行拍摄而得到的照片。
35.图3是表示试验例1中所得到的膨胀部(浮肿)的下端的移动距离的图。
36.图4是表示试验例2中所得到的膨胀部(浮肿)的下端的移动距离的图。
37.图5是表示补充试验例中所得到的刚给药后的膨胀部(浮肿)的大小的图。
38.图6是表示补充试验例中所得到的膨胀部(浮肿)的下端的移动距离的图。
具体实施方式
39.1.皮下给药用输液
40.本发明的皮下给药用输液的特征在于：含有碳酸氢根离子(hco
3－
)，并且利用皮下输液法进行给药。已知碳酸氢根离子被用于纠正血液的酸中毒。本发明的碳酸氢根离子能够提高皮下给药用输液的皮下扩散性。
41.作为成为碳酸氢根离子的离子源的碳酸氢盐，可以列举式：m1hco3(式中，m1表示1价的金属离子或铵离子)或式：m2(hco3)2(式中，m2表示2价的金属离子)所示的化合物，并且是药理学上能够容许的化合物。作为其具体例，可以列举碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢镁等。这些碳酸氢盐中，特别优选碳酸氢钠。
42.作为本发明的皮下给药用输液中的碳酸氢根离子的含量，没有特别限定，只要根据要赋予的皮下扩散性、或进而要赋予的酸中毒纠正能力和/或输液全部的渗透压比等适当设定即可，例如可以列举10～50meq/l、优选15～45meq/l、更优选20～40meq/l、进一步优选25～35meq/l、更进一步优选25～30meq/l。
43.本发明的皮下给药用输液中还可以含有体液(例如血液、间质液、细胞内液)所含的体液电解质。
44.例如，本发明的皮下给药用输液还可以含有钠离子。作为成为钠离子的离子源的盐，没有特别限定，例如可以列举碳酸氢钠、氯化钠、乳酸钠、醋酸钠、硫酸钠、甘油磷酸钠、柠檬酸钠等。这些钠离子的离子源可以为水合物形态。另外，这些钠离子的离子源中，优选列举碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠。
45.作为本发明的皮下给药用输液中的钠离子的含量，没有特别限定，只要根据输液的渗透压比、要赋予的细胞外液量和循环动态的维持作用等适当设定即可，例如可以列举50～180meq/l、优选100～175meq/l、更优选110～150meq/l、进一步优选120～140meq/l、更进一步优选125～135meq/l。
46.另外，本发明的皮下给药用输液还可以含有钾离子和/或钙离子，优选还可以含有钾离子和钙离子。
47.作为成为钾离子的离子源的盐，没有特别限定，例如可以列举氯化钾、醋酸钾、柠檬酸钾、甘油磷酸钾、硫酸钾、乳酸钾等。这些钾离子的离子源可以为水合物形态。这些钾离子的离子源中，优选列举氯化钾。
48.作为本发明的皮下给药用输液中的钾离子的含量，没有特别限定，只要根据输液
的渗透压比、要赋予的神经和肌肉细胞的兴奋和伸缩作用等适当设定即可，例如可以列举2～30meq/l、优选2～5meq/l、更优选3～5meq/l。
49.作为成为钙离子的离子源的盐，没有特别限定，例如可以列举葡糖酸钙、氯化钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、泛酸钙、醋酸钙等。这些钙离子的离子源可以为水合物形态。这些钙离子的离子源中，优选列举氯化钙，更优选列举氯化钙水合物。
50.作为本发明的皮下给药用输液中的钙离子的含量，没有特别限定，只要根据输液的渗透压比、要赋予的神经和肌肉细胞的兴奋和伸缩作用等适当设定即可，例如可以列举2～6meq/l、优选3～5meq/l。
51.另外，本发明的皮下给药用输液还可以含有镁离子。作为成为镁离子的离子源的盐，没有特别限定，例如可以列举氯化镁、醋酸镁等。这些镁离子的离子源可以为水合物形态。这些镁离子的离子源中，优选列举氯化镁。
52.作为本发明的皮下给药用输液中的镁离子的含量，没有特别限定，只要根据输液的渗透压比、要赋予的酶活化作用等适当设定即可，例如可以列举1～3meq/l、优选1～2.5meq/l。
53.另外，本发明的皮下给药用输液还可以含有柠檬酸根离子。作为成为柠檬酸根离子的离子源的盐，没有特别限定，例如可以列举柠檬酸钠、柠檬酸钾。这些柠檬酸根离子的离子源可以为水合物状态。这些柠檬酸根离子的离子源中，优选列举柠檬酸钠，更优选列举柠檬酸钠水合物。
54.作为本发明的皮下给药用输液中的柠檬酸根离子的含量，没有特别限定，只要根据输液的渗透压比、要调制的ph、要通过代谢而产生的碳酸氢根离子的量等适当设定即可，例如可以列举2～7meq/l、优选3～6meq/l、更优选4～5meq/l。
55.另外，本发明的皮下给药用输液还可以含有氯离子。作为成为氯离子的离子源的盐，没有特别限定，例如可以列举氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁。
56.作为本发明的皮下给药用输液中的氯离子的含量，没有特别限定，只要根据输液的渗透压比等适当设定即可，例如可以列举90～170meq/l、优选100～150meq/l、更优选100～120meq/l。
57.作为本发明的皮下给药用输液的ph，只要适当设定为抑制对组织的刺激即可，例如可以列举6.0～8.5、优选6.5～8.0。
58.在本发明的皮下给药用输液中，除了上述的成分以外，还可以含有ph调节剂。作为ph调节剂，没有特别限定，例如可以列举：盐酸、二氧化碳(碳酸)等无机酸；有机酸及其盐；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物等的碱。作为有机酸，可以列举柠檬酸、醋酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸等，作为有机酸的盐，可以列举钠盐、钾盐、钙盐等。这些有机酸的盐可以为水合物形态。
59.在本发明的皮下给药用输液中，从进一步提高皮下扩散性的观点考虑，优选在上述的电解质中，不含成为乳酸根离子的离子源的盐和成为醋酸根离子的离子源的盐。
60.由于是皮下给药用，优选将本发明的皮下给药用输液的渗透压调节为与生理盐水更接近的渗透压，具体而言，作为相对于生理盐水的渗透压的渗透压比(也就是说，将生理盐水的渗透压设为1时的相对比)，可以列举0.8～1.3、优选0.85～1.25。
61.本发明的皮下给药用输液的溶剂为水，通常使用注射用蒸馏水。
62.除了碳酸氢盐以外，液体制剂还可以含有其他的药剂。作为液体制剂所含有的其他的药剂，可以列举葡萄糖等的糖质、维生素类(c、b1、b2、b6、b12、k、叶酸、烟酸等)、抗菌药(β内酰胺系、单菌霉素系、克林霉素、氨基糖苷系等)、抗精神病药(氟哌啶醇等)、苯并二氮系(咪达唑仑等)、麻药类(吗啡、喷他佐辛等)、抗胆碱药(丁基溴东莨菪碱等)、甲氧氯普胺、抗组胺药(氯苯那敏、苯海拉明等)、局部麻醉药类(塞罗卡因(xylocaine)、甲哌卡因等)、类固醇、胰岛素、肝素、氨甲环酸、利多卡因(lidocaine)、呋塞米等。这些其他的药剂中，优选列举葡萄糖、β内酰胺系抗菌药、维生素类、吗啡、喷他佐辛、甲氧氯普胺、氯苯那敏、胰岛素、肝素。
63.本发明的皮下给药用输液可以以林格氏溶液的形态提供。林格氏溶液是指以因手术或外伤出血等而减少的循环血浆量的纠正和/或血液倾向酸性的代谢性酸中毒的纠正为目的的输液。此时，作为酸中毒纠正剂，可以列举碳酸氢根离子、乳酸根离子和醋酸根离子。从进一步提高皮下扩散性的观点考虑，酸中毒纠正剂优选只包含碳酸氢根离子。
64.本发明的皮下给药用输液可以利用公知的方法进行制造。例如，能够通过将成为碳酸氢根离子的离子源的电解质；根据需要配合的其他的电解质、ph调节剂；根据需要配合的其他的药剂；和溶剂混合并搅拌而制造。
65.作为本发明的皮下给药用输液的用途，只要是皮下给药用的输液，就没有特别限定。例如可以在在家医疗、终末期医疗的现场以脱水治疗、补液和其他的治疗的目的使用。具体而言，可以对难以确定末梢血管的病例、自己多次拔去的病例使用，更具体而言，可以对高龄者、终末期患者、婴幼儿等患者使用。本发明的皮下给药用输液提高了皮下扩散性，因此在浮肿的副作用本来更显著的皮肤的紧致度比较高的年纪(例如小于40岁)的患者中也是有效的。
66.作为本发明的皮下给药用输液的给药量和给药速度，可以在考虑皮下给药用后，根据给药对象者的症状和年龄等适当设定。作为具体的给药量，成人时，对于穿刺部位的每1个部位，例如可以列举20～1500ml/天、优选50～1000ml/天、更优选100～1000ml/天、进一步优选300～1000ml/天、更进一步优选500～1000ml/天。每1天的穿刺部位的个数例如可以列举1～2个部位。另外，作为具体的给药速度，例如可以列举20～500ml/小时、优选40～300ml/小时、更优选60～200ml/小时。
67.2.提高皮下扩散性的方法
68.如上所述，碳酸氢根离子提高输液的皮下扩散性。因此，本发明还提供一种提高皮下给药用输液的皮下扩散性的方法，其特征在于：在皮下给药用输液中配合碳酸氢根离子。即，在本发明的提高皮下扩散性的方法中，将碳酸氢根离子作为输液的皮下扩散性提高剂利用。
69.其中，皮下扩散性是指通过皮下给药而推入皮下的特定区域的输液随时间而向皮下的更大区域扩散的特性，皮下扩散性提高是指与不含碳酸氢根离子的情况相比，通过皮下给药而推入皮下的特定区域的输液向皮下的更大区域扩散的速度变快。
70.在本发明的提高皮下扩散性的方法中，关于所使用的成分的种类和配合量等，如上述“1.皮下给药用输液”的栏所记载。
71.实施例
72.以下，例示实施例和比较例对本发明更具体地进行说明，但本发明并不限定于此。
73.试验例1
74.准备表1所示的组成的输液。作为实施例1的输液(bic)，准备了碳酸氢盐林格氏溶液“bicanate输液”，作为比较例1的输液(sal)，准备了生理盐水“大塚生食注”，作为比较例2的输液(lac)，准备了乳酸林格氏溶液“lactec注”，作为比较例3的输液(kn3)，准备综合电解质输液(维持液)“kn3号输液”(均为(株)大塚制药工场制造)。对于各输液，按照以下的方法评价皮下扩散性。另外，碳酸氢盐林格氏溶液“bicanate输液”含有碳酸氢钠作为其成分。
75.[表1]
[0076][0077]
(皮下给药模型的制作)
[0078]
以5ml/kg体重的给药量向12周龄的雄sd大鼠腹腔内给药三种混合麻醉(美托咪定
·
咪达唑仑
·
布托啡诺)，在麻醉下利用电剪毛器对背部(从肩胛骨至尾部)进行剃毛。在肩胛骨的中心部从头部向尾部进行穿刺，确认针尖在皮下自由移动后，以30ml的给药量皮下给药各输液。皮下给药后，将缝合线挂在大鼠的上颌切牙上，使其头部朝上吊起，利用胶带将前肢固定在垂直壁，从而将大鼠以垂直姿势固定。在因给药液而膨胀的部分(浮肿)的上下左右端，分别利用油性笔划线并标记。将其作为刚给药之后(0分钟)的膨胀部(浮肿)的记录(图1)。
[0079]
(观察和标记)
[0080]
通过记录背部的膨胀部(浮肿)下端的下落，观察皮下中的输液的移动。具体而言，从刚给药之后(0分钟)起经过30分钟时、经过60分钟时(图2)以及经过90分钟时，在背部的膨胀部(浮肿)的下端，利用油性笔划线并标记。另外，为了在麻醉下进行观察，在观察中监视是否维持麻醉状态。如果在观察中觉醒，则追加给药上述三种混合麻醉的给药量的0.2倍。
[0081]
(给药液移动距离的测定)
[0082]
经过90分钟时，结束标记后，以包括所有标记的方式切取背部的皮肤。为了防止皮肤的伸缩，在铺有生理食盐液的金属托盘中展开皮肤，并利用1mm刻度的尺子测定刚给药之后的膨胀部(浮肿)的上下宽度(纵宽度)和左右宽度(横宽度)；刚给药之后(0分钟)与30分钟的标记间距离(0’－30’)；30分钟与60分钟的标记间距离；60分钟与90分钟的标记间距
离；和0分钟与90分钟的标记间距离(0’－90’)。
[0083]
(结果)
[0084]
刚给药之后的膨胀部(浮肿)的纵宽度和横宽度在实施例1和比较例1～3中的任意种输液中都是同等水平。关于实施例1和比较例1～3的输液，在上述所测得的标记间距离(移动距离)中，将0’－30’和0’－90’示于图3。在图3中，各自的移动距离表示n＝11的平均值。另外，将sal(比较例1)、lac(比较例2)或kn3(比较例3)与bic(实施例1)的两组间比较的移动距离平均值(n＝11)的差的95％置信区间示于表2。
[0085]
[表2]
[0086][0087]
根据图3所示的sal(比较例1)、lac(比较例2)和kn3(比较例3)与bic(实施例1)的对比以及表2所示的sal(比较例1)、lac(比较例2)或kn3(比较例3)与bic(实施例1)的各自两组间比较可知，具有碳酸氢根离子的实施例1的输液与不含碳酸氢根离子的比较例1～3的输液相比，输液所导致的皮下的膨胀部(浮肿)的移动显著地快，因此可知皮下扩散性提高了。另外，从刚给药之后的初期阶段(30分钟以内)开始表现出该皮下扩散性提高效果，因此就能够从疼痛本来最强的初期阶段开始期待疼痛缓和的方面而言是优异的。
[0088]
试验例2
[0089]
在试验例1中，观察到皮下扩散性提高效果的实施例1的输液与比较例1～3的输液相比，配合有碳酸氢根离子是组成上的显著特征，除了碳酸氢根离子以外，在具有镁离子和柠檬酸根离子的方面也不同。因此，在本试验例中，显示了碳酸氢根离子与皮下扩散性提高效果相关联，因此对表3所示的组成的输液进行了试验。实施例2中所使用的输液(bic)与试验例1的实施例1中所使用的输液(bic)相同。实施例3中所使用的输液(r mey)如表3所示，与实施例2相比，除了不含镁离子和柠檬酸根离子，具有基本相同的组成。具体而言，从林格氏溶液“ohtsuka”((株)大塚制药工场制造)500ml中去除16.8ml，添加16.8ml的碳酸氢钠注射液“meylon静注7％”((株)大塚制药工场制造)并搅拌混合，由此调制实施例3的输液。在实施例2和实施例3的输液中，碳酸氢钠浓度均为2.35g/l。另外，关于ph，使用ph计(f－54s：堀场制作所)，测定25℃的ph。
[0090]
[表3]
[0091][0092]
除了使用上述表的输液并且使给药量成为75ml/kg以外，与试验例1同样操作，进行皮下给药模型的制作、观察和标记以及给药液移动距离的测定。作为其结果，刚给药之后的膨胀部(浮肿)的纵宽度和横宽度在实施例2和实施例3的任意种输液中都是同等水平。关于实施例2和实施例3的输液，将上述所测得的标记间距离(移动距离)示于图4。在图4中，各移动距离表示n＝5的平均值。根据该结果，在含有碳酸氢根离子、镁离子和柠檬酸根离子的实施例2与含有碳酸氢根离子而不含镁离子和柠檬酸根离子的实施例3之间，在任意的阶段，移动距离都是同等水平。也就是说，显示碳酸氢根离子大大有助于试验例1所示的皮下扩散性提高效果。
[0093]
补充试验例
[0094]
皮下给药输液时，在浮肿内，输液集中进入皮下结合组织而膨润，作为其结果，产生凝胶状物。这样，也考虑上述的试验例所测得的移动距离是输液所进入的皮下结合组织变多而产生的凝胶状物依赖于其重量而下落的距离的可能性。也就是说，作为假设，也考虑不同的输液根据它们组成的差异而产生不同的量的凝胶状物，其中，就产生更多的(即重量更大的)凝胶状物的方面而言，由于更大的重量，移动(落下)距离更大这样的可能性。因此，试验例1和2的试验系统是排除了上述假设的系统，从而进行了用于适当显示评价皮下扩散性的补充试验。具体而言，使试验例1的实施例1中所使用的输液(bic)的给药量成为15ml(实施例1中为30ml)，使其在皮下产生不同的量的凝胶状物的量，与试验例1同样进行试验(n＝11)。接着，对其结果和实施例1进行比较。
[0095]
(结果)
[0096]
将刚给药之后的膨胀部(浮肿)的纵宽度和横宽度示于图5，将给药液的移动距离的测定结果示于图6。另外，将给药量15ml与给药量30ml的两组间比较的移动距离平均值(n＝11)的差的95％置信区间示于表4。
[0097]
[表4]
[0098][0099]
如图5所示，关于刚给药之后的膨胀部(浮肿)的纵宽度和横宽度，确认了与给药量15ml时相比，给药量30ml时大。另一方面，如图6所示，在给药量15ml和给药量30ml中，皮下扩散所产生的输液的移动距离是同等水平，如表4所示，这些移动距离没有显著性差异。因此显示了，试验例1和2的试验系统不会被皮下所产生的凝胶状物的重量影响，适当评价了给药液的皮下扩散性。