一种高通量微液滴生物分析系统的制作方法

1.本实用新型属于生物检测分析技术领域，更具体地，涉及一种高通量微液滴生物分析系统。


背景技术：

2.当前临床生物医学检测技术日新月异，大型仪器具有检测稳定，通量高，准确，灵敏度高，试剂检测灵活等各种优点，但其体积大，成本高，很难在一些急诊或者门诊等需要集约型机器的场景使用。现有poct(床边即时检测) 的产品可以做到较小的体积，但其检测仪器及试剂成本都比较高，特别若要采用微流控技术，则其技术加工难度以及工艺成本都比普通大型仪器试剂检测单人成本高，且技术复杂，重复性差；目前微流控液滴技术发展较为迅速，其具有分析通量高、试样消耗低的优势，是实现快速生物医学分析的有力工具，但是绝大多数全集成式微流控装置每次只能分析一个样品，而高通量分析装置则未能集成核酸分析的整个过程。
3.为解决上述技术问题，中国专利cn107976402a公开了一种基于液滴阵列芯片的模块化生物分析系统，包括至少一组的功能模组和一个以上的电池及电子电路模块；功能模组包括光学检测模块、芯片运动控制模块、磁场控制模块和温度控制模块；光学检测模块、芯片运动控制模块、磁场控制模块和温度控制模块分别与电池及电子电路模块连接，光学检测模块和芯片运动控制模块连接，磁场控制模块和温度控制模块位于芯片运动控制模块的下方。但是在实施过程中发现，由于芯片振荡方向与后续反应的磁粒运动方向相同，在振荡过程中未完全发生反应的检测样品会突破油相界面，提前进入洗涤池，造成检测样品混匀效果不好以及影响检测结果；其次，过多平行的芯片阵列组合形成高通量检测系统时，在进行芯片与检测模块对准时，芯片与检测模块之间的相对直线运动距离过长，会造成系统整体占用面积过大。


技术实现要素：

4.本实用新型为克服上述现有技术中的至少一个缺陷，提供一种高通量微液滴生物分析系统，其结构较为紧凑、实际占用面积小，且不会发生振荡过程中检测样品过早突破油相的现象，检测结果较为准确。
5.为解决上述技术问题，本实用新型采用的技术方案是：
6.提供一种高通量微液滴生物分析系统，包括机架、滑动设置于机架上的检测平台、以检测平台几何中心为中心点呈放射状固定设置的多个试剂卡、与检测平台转动连接且位于检测平台上方的检测装置、分别滑动设置于多个试剂卡侧壁的多个磁性装置；还包括与检测平台连接，驱动检测平台在竖直方向往复运动的振荡机构，以及与多个磁性装置连接，用于驱动多个磁性装置在水平方向往复滑动的第二驱动机构。
7.本方案中通过将第二驱动机构驱动检测平台在竖直方向上振荡，而磁性装置在水平方向上滑动，这样在振荡过程中，检测样品受到竖直方向的力在竖直方向运动，而不会水
平运动突破油相界面造成检测样品泄露，造成混匀效果不好、检测结果不精准的问题；另外将多个试剂卡呈放射状设置，同时检测装置转动设置，这样利用一个检测装置顺次检测多个试剂卡上的样品时，只需转动检测装置即可实现检测装置与试剂卡的对准，实现快速、高通量检测，不会因为芯片与检测装置的对准运动造成占用面积过大的问题，这样的系统整体结构紧凑同时可实现高通量检测。
8.作为进一步改进的结构形式，上述的振荡机构包括第一驱动电机、驱动杆、第一驱动电机输出轴上设置有偏心块，驱动杆两端分别与检测平台、偏心块转动连接。
9.作为进一步改进的结构形式，上述的机架上设置有若干竖直的滑槽，检测平台侧面设置有多个分别与滑槽配合的滑块。
10.作为进一步改进的结构形式，每个试剂卡上均设置有至少三个凹槽、若干通道，相邻的凹槽之间通过通道连通，凹槽的内壁均设置有凸起；具体地，至少三个凹槽分别是至少一个反应槽、至少一个洗涤槽、至少一个检测槽，洗涤槽位于反应槽与检测槽之间，检测装置位于检测槽的上方。
11.作为进一步改进的结构形式，上述的通道靠近反应槽的一端均倒角或倒圆角，通道的宽度范围为0.2～10mm。
12.作为进一步改进的结构形式，上述的反应槽、洗涤槽、检测槽的深度均为 3～30mm；反应槽的体积大于或等于10ul，洗涤槽的体积大于或等于20ul，检测槽的体积大于20ul。
13.作为进一步改进的结构形式，还包括与试剂卡盖合的盖板，盖板上设置有有若干通孔，通孔可用于检测槽的透光或用于向反应槽内添加样品或试剂。
14.作为进一步改进的结构形式，还包括可用于前处理的微流控芯片，微流控芯片连通设置有多个连接管，且多个连接管分别通过通孔与多个试剂卡上的反应槽连通。
15.作为进一步改进的结构形式，上述的第二驱动机构包括固定设置于检测平台上的第二驱动电机、多条拉绳，磁性装置上设置有用于与机架连接的弹性复位件，每条拉绳一端缠绕在第二驱动电机的输出轴上，另一端与磁性装置固定连接，第二驱动电机通过拉绳带动磁性装置在试剂卡侧壁上往复滑动。
16.作为进一步改进的结构形式，还包括固定设置于所述检测平台上、用于驱动所述检测装置转动的第三驱动电机。
17.作为进一步改进的结构形式，还包括温控装置，所述温控装置包括固定设置于每个试剂卡底部的加热基座及每个试剂卡内壁上的导热块，所述导热块与所述加热基座连接。
18.与现有技术相比，本实用新型的有益效果是：
19.本方案中放射状设置的试剂卡，使得试剂卡与检测装置进行对准运动时，不会占用系统外面积，实现整体结构的紧凑，同时，将检测槽均设置在靠近检测平台几何中心点的位置，这样可将芯片与检测装置对准的运动距离降低至最小，保证提高对准精度，同时还能减小对准时间，避免高通量检测系统中对准时间过长，造成反应物质失效的问题出现；另外将芯片振荡方向设置为竖直，磁性装置运动方向设置为水平，这样芯片振荡混匀过程中不会出现检测样品提前泄露的问题，从而保证检测结果的精准性。
附图说明
20.图1是本实用新型实施例1高通量微液滴生物分析系统的整体结构第一角度示意图；
21.图2是本实用新型实施例1高通量微液滴生物分析系统的整体结构第二角度示意图；
22.图3是本实用新型实施例1高通量微液滴生物分析系统的试剂卡位置分布示意图；
23.图4是本实用新型实施例1高通量微液滴生物分析系统的振荡机构与检测平台的连接示意图；
24.图5是图4的分解示意图；
25.图6是本实用新型实施例1高通量微液滴生物分析系统的检测平台结构示意图；
26.图7是本实用新型实施例1高通量微液滴生物分析系统的机架结构示意图；
27.图8是图3的a
‑
a方向的剖视图；
28.图9是图1的a部放大示意图；
29.图10是本实用新型实施例1高通量微液滴生物分析系统的试剂卡与盖板连接示意图；
30.图11是本实用新型实施例1高通量微液滴生物分析系统的试剂卡结构示意图；
31.图12是本实用新型实施例2高通量微液滴生物分析系统的试剂卡整体结构示意图；
32.图13是本实用新型实施例2高通量微液滴生物分析系统的试剂卡内部结构示意图。
33.其中，1
‑
机架，11
‑
滑槽，2
‑
检测平台，21
‑
滑块，22
‑
连接柱，221
‑
耳座，222
‑
插孔，223
‑
腔体，3
‑
试剂卡，30
‑
凹槽，31
‑
反应槽，32
‑
洗涤槽，33
‑
检测槽，34
‑ꢀ
凸起，35
‑
盖板，351
‑
通孔，36
‑
温控装置，361
‑
加热基座，362导热块，37
‑
通道， 4
‑
检测装置，5
‑
磁性装置，51
‑
弹性复位件，6
‑
振荡机构，61
‑
第一驱动电机，62
‑ꢀ
驱动杆，621
‑
限位柱，63
‑
偏心块，631
‑
套孔，7
‑
第二驱动机构，71
‑
第二驱动电机，72
‑
拉绳，8
‑
微流控芯片，81
‑
连接管，9
‑
第三驱动电机，91
‑
驱动臂。
具体实施方式
34.附图仅用于示例性说明，不能理解为对本实用新型的限制；为了更好说明本实施例，附图某些部件会有省略、放大或缩小，并不代表实际产品的尺寸；对于本领域技术人员来说，附图中某些公知结构及其说明可能省略是可以理解的。附图中描述位置关系仅用于示例性说明，不能理解为对本实用新型的限制。
35.本实用新型实施例的附图中相同或相似的标号对应相同或相似的部件；在本实用新型的描述中，需要理解的是，若有术语“上”、“下”、“左”、“右”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本实用新型和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此附图中描述位置关系的用语仅用于示例性说明，不能理解为对本专利的限制，对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语的具体含义。
36.实施例1：
37.如图1至图11为一种高通量微液滴生物分析系统，包括机架1、滑动设置于机架1上的检测平台2、以检测平台2几何中心为中心点呈放射状固定设置的多个试剂卡3、与检测平台2转动连接且位于检测平台2上方的检测装置4、分别滑动设置于多个沿试剂卡3侧壁的多个磁性装置5；还包括与检测平台2 连接，驱动检测平台2在竖直方向往复运动的振荡机构6，以及与多个磁性装置5连接，用于驱动多个磁性装置5在水平方向往复滑动的第二驱动机构7。
38.其中，磁性装置5可为永磁铁，当然也可根据需要采用电磁铁。
39.如图4至图6所示，本实施例中的振荡机构6包括第一驱动电机61、驱动杆62、第一驱动电机61输出轴上设置有偏心块63，驱动杆62两端分别与检测平台2、偏心块63转动连接。具体地，第一驱动电机61水平设置，驱动杆62 为l型，检测平台2底部固定有连接柱22，连接柱22底部设置有耳座221，耳座221上设有插孔222，偏心块63上设置有与第一驱动电机61输出轴偏心的套孔631，l型驱动杆62一端设置有与插孔222配合的限位柱621，另一端插入套孔631中与偏心块63可转动套接。这样第一驱动电机61转动时，带动偏心块63在竖直平面上转动，再经驱动杆62在竖直方向上的往复运动带动检测平台2做竖直方向的往复运动，实现固定在检测平台2上的试剂卡3在竖直方向上的振荡。需要说明的是，通过偏心块63与l型驱动杆62的配合实现第一驱动电机61的传动，仅为一种参考的实施方式，不能理解为对本方案的限定，在具体实施过程中，当然将偏心块63替换为凸轮，l型驱动杆62替换为直线型，这样同样能实现本方案中驱动检测平台2在竖直方向往复运动的功能。
40.如图7所示，本实施例中的机架1上设置有若干竖直的滑槽11，检测平台 2侧面设置有多个分别与滑槽11配合的滑块21。这样可限制检测平台2只能沿着滑槽11进行竖直方向的运动，而不会在驱动杆62的带动下发生转动。
41.如图3、11所示，为了实现样品的反应、洗涤、检测功能，每个试剂卡3 上均设置有五个凹槽30、若干通道37，相邻的凹槽30之间通过通道37连通。
42.在本实施例中，每个试剂卡3上设有五个凹槽30分别是一个反应槽31、三个洗涤槽32、一个检测槽33，洗涤槽32位于反应槽31与检测槽33之间，检测装置4位于检测槽上方，且每个试剂卡3上的检测槽33均靠近中心点、反应槽31均远离中心点。这样设置使得各个检测槽33之间的距离最小，从而检测装置4的转动半径较小，以提高检测装置4与试剂卡3对准的精度，使得装置更为紧凑、可靠性也更高。值得注意的是，反应槽31、洗涤槽32、检测槽 33的数量均为参考，并不是对本方案的限定，在具体实施过程中可根据实际情况增减反应槽31、洗涤槽32、检测槽33的数量。
43.本实施例中的通道37靠近反应槽31的一端均倒有圆角，通道37的宽度范围为1mm。这样能够实现移液过程中的导流作用，使得样品能够顺利从反应槽 31中移动到洗涤槽32、检测槽33中，而不会被残留在通道的端口处；容易想到的是，倒圆角也可以替换为倒角；另外，通道37的宽度仅为一种优选的实施方式，在具体实施过程中，可根据需要改变通道37的宽度，其可选范围为 0.2～10mm，这样在降低制作难度、成本的同时，还能保证在通道37张注入的油相物质能够实现对相邻凹槽30的物理隔绝，便于试剂卡的储存及运输。
44.本实施例中的反应槽31、洗涤槽32、检测槽33的深度均为10mm；反应槽31的体积为10ul，洗涤槽32的体积为20ul，检测槽33的体积为20ul。这样反应槽31、洗涤槽32、检测槽33均在竖直方向上呈细长柱体型，以配合竖直方向的振荡，使得槽中检测样品具有足够的运
动空间进行运动混匀；而反应槽 31的体积小于洗涤槽32与检测槽33，这样设置是为了增大检测样品在反应槽 31中与检测试剂的接触概率促使反应更快进行，而洗涤槽32体积较大，是为了让检测样品之间距离变大，与洗涤溶液充分接触，实现更好的洗涤效果，检测槽33体积较大，是为了让检测装置4与检测槽33更好地对准。当然需要说明的是，本实施例中的反应槽31、洗涤槽32、检测槽33的尺寸均为优选的实施方式，不能理解为对本方案的限定，在具体实施过程中，反应槽31、洗涤槽 32、检测槽33的深度尺寸范围为3～30mm，反应槽31的体积范围为大于或等于10ul，洗涤槽32与检测槽33的体积范围均为大于或等于20ul。
45.如图11所示，本实施例中的反应槽31、洗涤槽32、检测槽33内壁均设置有凸起34。这样在振荡过程中，凸起34会作用于检测样品，改变检测样品的运动轨迹，以使得混匀速率更快、效果更好。
46.如图10所示，本实施例中还包括与试剂卡3盖合的盖板35，盖板35上设置有两个通孔351，两个通孔351分别与反应槽31、检测槽33位置对应，可用于对检测槽33内的样品进行光检测，或用于向反应槽31内添加样品或试剂。这样可减少在竖直振荡或储存运输的过程中试剂卡3中的液体从试剂卡3上方开口溢出，同时还能通过通孔351向反应槽31中添加相应的物质，以及对检测槽33内的样品进行检测，使得检测得以正常进行，方便了试剂卡3的使用；另外容易想到的是，可以在盖板35上覆盖一层透明的保护膜，以实现对试剂卡3 的全密封，方便试剂卡3的储存运输。
47.如图1所示，本实施例中还包括可用于前处理的微流控芯片8，微流控芯片8连通设置有多个连接管81(图中未全部示出)，且多个连接管81分别通过通孔351与多个试剂卡3上的反应槽31连通。这样可通过微流控芯片8先对检测样品进行前处理，然后在微流控芯片8中的检测样品分流经各个连接管81进入到各个试剂卡3中的反应槽31进行反应。容易想到的是，在具体实施过程中，可将连接管81倾斜设置，利用重力以提高检测样品在连接管81中的流动速率，从而提高整体的检测效率。
48.如图8所示，本实施例中的第二驱动机构7包括固定设置于检测平台2上的第二驱动电机71、多条拉绳72，磁性装置5上设置有用于与机架1连接的弹性复位件51，每条拉绳72一端缠绕在第二驱动电机71的输出轴上，另一端与磁性装置5固定连接，第二驱动电机71通过拉绳72带动磁性装置5在试剂卡 3侧壁上往复滑动，其中，弹性复位件51可采用弹簧；具体地，连接柱22设置有安装第二驱动电机71的腔体223，多条拉绳72穿过腔体223侧壁与磁性装置5连接，第二驱动电机71输出轴轴线竖直，拉绳72与弹性复位件51均水平设置，磁性装置5的初始位置位于靠近反应槽31的一端，第二驱动电机71 转动，拉绳72继续缠绕在第二驱动电机71的输出轴上，这样将拉动磁性装置 5朝向检测平台2中心进行水平运动，同时拉伸弹簧储能，此过程中可带动反应槽31中的磁性粒子以移动到检测槽33中，完成移液操作，检测完成后，第二驱动电机71反转，弹簧释放能量，收缩带动磁性装置5复位，以便开始下一次的移液操作。当然，通过第二驱动电机71、拉绳72、弹簧的组合驱动磁性装置5的往复运动仅为一种参考的实施方式，并不是对本方案的限定，在实施过程中也可以通过涡轮蜗杆传动等其他常用的技术手段进行替换。
49.如图1、图9所示，本实施例中还包括固定设置于检测平台2上、用于驱动检测装置5转动的第三驱动电机9，具体地，第三驱动电机9输出轴竖直设置且垂直固定连接有驱动臂91，这样第三驱动电机9可通过较短的驱动臂91 与检测装置4固定连接，带动检测装置4绕
第三驱动电机9输出轴的轴线转动，实现检测装置4分别与多个检测槽33的对准。
50.本实施例的工作过程如下：
51.经微流控芯片8处理过的检测样品通过连接管81进入各个试剂卡3的反应槽31中，第一驱动电机61转动，通过驱动杆62带动检测平台2上下往复运动，从而带动试剂卡3在竖直方向上振荡，实现检测样品的混匀与结合反应，之后第二驱动电机71转动，带动磁性装置5从试剂卡3反应槽31的一端移动到检测槽33的一端，从而带动反应槽31中的检测样品经洗涤槽32洗涤后，进入检测槽33中待检测(若需要混匀则重复上述振荡步骤)，接着第三驱动电机9转动，带动检测装置4依次对准各个检测槽33上方的通孔351进行光学检测，待所有试剂卡3检测完成后，第二驱动电机71反转，弹性复位件51带动磁性装置5复位，完成一次检测任务。
52.本实施例中放射状设置的试剂卡3，使得试剂卡3与检测装置4进行对准运动时，不会占用系统外面积，实现整体结构的紧凑，同时，将检测槽33均设置在靠近检测平台2几何中心点的位置，这样可将试剂卡3与检测装置4对准的运动距离降低至最小，驱动臂91的长度也较短，这样能保证检测装置4能够与试剂卡3对准，从而保证检测有效性、精准性；另外将芯片振荡方向设置为竖直，磁性装置5运动方向设置为水平，这样试剂卡3在振荡混匀过程中不会出现检测样品提前泄露的问题，从而保证检测结果的精准性。
53.实施例2
54.如图12、图13为一种高通量微液滴生物分析系统的第二实施例，本实施例与第一实施例的区别仅在于，本实施例中还包括温控装置36，温控装置36 包括固定设置于每个试剂卡3底部的加热基座361及每个试剂卡3内壁上的导热块362，导热块362与加热基座361连接。其中，导热块362可采用铝或铜等导热系数较高的金属制成，以提高传热速度，这样可方便通过温控装置36控制试剂卡3内部的温度，以使得反应在合适的温度下进行，进而提高反应速率及检测速率；另外可在试剂卡3内部的反应槽31、洗涤槽32、检测槽33之间设置可随温度变化而发生固液转化的封装油，这样可通过温控装置36控制封装油的状态，以更好地实现对试剂卡3储存、反应控制，具体地，封装油在常温下为固态，温度升高至一定程度后变为液态，这样在反应前的振荡过程中，封装油将反应槽31、洗涤槽32、检测槽33隔绝，样品与试剂均在反应槽31内进行，不会进入洗涤槽32中，振荡完成后加热基座361工作，热量经导热块362 传导至封装油上，封装油变为液态，反应后的试剂可进入洗涤槽32中，这样可进一步避免振荡过程中检测样品过早突破封装油的现象出现。
55.在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本实用新型的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
56.尽管上面已经示出和描述了本实用新型的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本实用新型的限制，本领域的普通技术人员在本实用新型的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
57.显然，本实用新型的上述实施例仅仅是为清楚地说明本实用新型所作的举例，而并非是对本实用新型的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本实用新型的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本实用新型权利要求的保护范围之内。