(S)-N-羟基-2-(2-(4-甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑-5-甲酰胺及其药学上可接受的盐的制作方法

技术特征：
1.(s)
‑
n
‑
羟基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑
‑5‑
甲酰胺或其药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂化物。2.一种用于治疗组蛋白去乙酰化酶(hdac)相关疾病的药物组合物，其包含：活性成分，其中所述活性成分至少包含第一活性成分，所述第一活性成分选自(s)
‑
n
‑
羟基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑
‑5‑
甲酰胺、n
‑
羟基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑
‑5‑
甲酰胺及其药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂化物；和药学上可接受的载体。3.一种制备用于治疗组蛋白去乙酰化酶(hdac)相关疾病的药物组合物的方法，其包括将活性成分与药学上可接受的载体在低于约250℃的热动力学混合器中混合少于300秒，其中所述活性成分至少包含第一活性成分，所述第一活性成分选自(s)
‑
n
‑
羟基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑
‑5‑
甲酰胺、n
‑
羟基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑
‑5‑
甲酰胺及其药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂化物。4.根据权利要求2所述的药物组合物或根据权利要求3所述的方法，其中(s)
‑
n
‑
羟基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑
‑5‑
甲酰胺或其药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂化物以重量计为第一活性成分的80至100％。5.根据权利要求2或4所述的药物组合物或根据权利要求3或4所述的方法，其中所述活性成分进一步包含第二活性成分。6.根据权利要求5所述的药物组合物或方法，其中所述第二活性成分包含dna甲基转移酶抑制剂、溴结构域抑制剂或两者兼有。7.根据权利要求2和4至6中任一项所述的药物组合物或根据权利要求3至6中任一项所述的方法，其中第一活性成分、第二活性成分或两者的量为治疗有效量。8.根据权利要求2和4至7中任一项所述的药物组合物或根据权利要求3至7中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体选自药学聚合物载体、加工剂、表面活性剂及其组合。9.根据权利要求8所述的药物组合物或方法，其中所述药学聚合物载体选自纤维素药学聚合物、交联药学聚合物、高熔体粘度药学聚合物、非离子药学聚合物、非离子纤维素药学聚合物、非离子水溶性药学聚合物、热不稳定药学聚合物、水溶性药学聚合物、水溶性纤维素药学聚合物及其组合。10.根据权利要求8或9所述的药物组合物或方法，其中所述药学聚合物载体选自卡波姆、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯
‑
甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯
‑
甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚(甲基丙烯酸丁酯
‑
共
‑
(2
‑
二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯
‑
共
‑
甲基丙烯酸甲酯)1:2:1、聚卡波非、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸酯
‑
乙基丙烯酸酯)(1:1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯
‑
甲基丙烯酸甲酯)(1:1)共聚物、
聚(甲基丙烯酸酯
‑
甲基丙烯酸甲酯)(1:2)共聚物、聚(乙酸乙烯酯)
‑
共
‑
聚(乙烯基吡咯烷酮)共聚物、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、聚(乙烯醇)、聚乙烯基己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物、聚(乙烯基吡咯烷酮)、羧甲基纤维素钠及其组合。11.根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物或方法，其中所述加工剂包含增塑剂。12.根据权利要求8至11中任一项所述的药物组合物或方法，其中所述表面活性剂选自磺基琥珀酸二辛酯钠、甘油聚乙二醇羟基硬脂酸酯
‑
脂肪酸甘油聚乙二醇酯
‑
聚乙二醇
‑
甘油乙氧基化物、甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯
‑
聚乙二醇的脂肪酸酯
‑
聚乙二醇
‑
乙氧基化甘油、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇月桂酸酯、维生素e tpgs及其组合。13.一种抑制细胞中组蛋白去乙酰化酶(hdac)同种型的组蛋白去乙酰化活性的方法，其包括：使所述细胞与包含化合物的组合物接触，所述化合物选自(s)
‑
n
‑
羟基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑
‑5‑
甲酰胺、n
‑
羟基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑
‑5‑
甲酰胺及其药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂化物。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物以0.0005至2μm的半数最大抑制浓度(ic
50
)抑制hdac同种型的组蛋白去乙酰化活性。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述hdac同种型选自hdac1、hdac2、hdac3、hdac6和hdac10。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述hdac同种型选自hdac1、hdac3、hdac6和hdac10。17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述组合物抑制hdac同种型的组蛋白去乙酰化活性至少30％。18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述细胞选自癌细胞、神经元细胞、免疫系统细胞、循环系统细胞及其组合。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌细胞选自急性淋巴细胞白血病(all)细胞、急性髓性白血病(aml)细胞、急性早幼粒细胞白血病(apl)细胞、胰腺腺鳞癌、血癌细胞、脑瘤细胞、乳腺癌细胞、宫颈鳞状细胞、慢性粒细胞白血病(cml)细胞、结肠癌细胞、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)细胞、子宫内膜癌细胞、胃肠道间质瘤(gist)细胞、胶质母细胞瘤(gbm)细胞、肝细胞癌细胞、霍奇金淋巴瘤细胞、白血病细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、黑素瘤细胞、间皮瘤细胞、多发性骨髓瘤细胞、非霍奇金淋巴瘤细胞、非小细胞肺癌(nsclc)细胞、神经母细胞瘤细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、胰腺导管腺癌细胞、外周t细胞淋巴瘤细胞、咽癌细胞、前列腺癌细胞、肾癌细胞、横纹肌肉瘤细胞、皮肤癌细胞、甲状腺癌细胞、舌肿瘤细胞、子宫癌细胞、华氏骨髓瘤细胞及其组合。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症选自胰腺腺鳞癌、与rhoa突变相关的弥漫型胃癌、恶性横纹肌瘤、高钙血症型卵巢小细胞癌、葡萄膜黑素瘤及其组合。21.根据权利要求13至20中任一项所述的方法，其中所述组合物抑制细胞增殖、诱导细胞死亡或两者兼有。22.一种治疗受试者的组蛋白去乙酰化酶(hdac)相关疾病的方法，其包括向所述受试者施用组合物，其中所述组合物至少包含第一活性成分，所述第一活性成分选自(s)
‑
n
‑
羟
基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑
‑5‑
甲酰胺、n
‑
羟基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑
‑5‑
甲酰胺及其药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂化物。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、神经变性疾病及其组合。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓细胞白血病(aml)、急性早幼粒细胞白血病(apl)、乳腺癌、慢性粒细胞白血病(cml)、结肠癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、胃肠道间质瘤(gist)、胶质母细胞瘤(gbm)、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、白血病、肺癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺导管腺癌、外周t细胞淋巴瘤、前列腺癌、子宫癌、华氏骨髓瘤及其组合。25.根据权利要求23所述的方法，其中所述自身免疫性或炎性疾病选自气道高反应、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、i型糖尿病、溃疡性结肠炎及其组合。26.根据权利要求23所述的方法，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病(ad)、肌萎缩性侧索硬化症(als)、脑缺血、亨廷顿病(hd)、帕金森病(pd)、脊髓性肌萎缩症及其组合。27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中大约每4、8、12、16或24小时以10至400mg每kg受试者体重来施用所述组合物。28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。29.根据权利要求22至28中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含第二活性成分。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述第二活性成分为治疗剂，所述治疗剂选自化疗药物、mek抑制剂、增强抗原呈递的药剂、增强效应细胞应答的药剂、降低肿瘤免疫抑制的药剂及其组合。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述化疗药物选自泊马度胺、地塞米松及其组合。32.根据权利要求30或31所述的方法，其中所述增强抗原呈递的药剂选自增强肿瘤细胞溶解的药剂、刺激吞噬细胞的药剂、解除吞噬细胞抑制的药剂、活化树突细胞的药剂、活化巨噬细胞的药剂、募集树突细胞的药剂、募集巨噬细胞的药剂、疫苗及其组合。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述增强抗原呈递的药剂选自基于细胞的疫苗、基于抗原的疫苗、溶瘤病毒、i型干扰素(ifn)激活剂、双特异性细胞接合剂、三特异性细胞接合剂及其组合。34.根据权利要求32所述的方法，其中所述增强抗原呈递的药剂选自干扰素基因刺激物激动剂(sting激动剂)、toll样受体(tlr)激动剂、tim
‑
3调节剂、血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂、c
‑
met抑制剂、tgfb抑制剂、ido/tdo抑制剂、a2ar拮抗剂、溶瘤病毒、疫苗、双特异性细胞接合剂、三特异性细胞接合剂、双特异性抗体分子、三特异性抗体分子、ido/tdo抑制剂及其组合。35.根据权利要求30至34中任一项所述的方法，其中所述增强效应细胞应答的药剂选自双特异性细胞接合剂、双特异性t细胞接合剂、活化肿瘤浸润淋巴细胞(til)的药剂、解除til抑制的药剂、免疫调节剂、凋亡抑制蛋白(iap)的抑制剂、雷帕霉素靶蛋白抑制剂
(mtor)、白介素、白介素变体、淋巴细胞活化剂、nk细胞调节剂、nk细胞疗法、t细胞调节剂、三特异性细胞接合剂、疫苗及其组合。36.根据权利要求30至35中任一项所述的方法，其中所述降低肿瘤免疫抑制的药剂选自增加m2极化的药剂、增加t细胞募集的药剂、增加t
reg
消耗的药剂、调节巨噬细胞2活性的药剂、调节mdsc活性的药剂、调节t
reg
活性的药剂、调节巨噬细胞2水平的药剂、调节mdsc水平的药剂、调节t
reg
水平的药剂及其组合。37.根据权利要求30至36中任一项所述的方法，其中所述降低肿瘤免疫抑制的药剂选自免疫调节剂、csf
‑
1/1r抑制剂、il
‑
17抑制剂、il
‑
1β抑制剂、cxcr2抑制剂、磷酸肌醇3
‑
激酶抑制剂、baff
‑
r抑制剂、malt
‑
1/btk抑制剂、jak抑制剂、crth2抑制剂、vegfr抑制剂、il
‑
15或其变体、ctla
‑
4抑制剂、ido/tdo抑制剂、a2ar拮抗剂、tgfb抑制剂、pfkfb3抑制剂、免疫检查点分子抑制剂及其组合。38.根据权利要求30所述的方法，其中所述第二活性成分为mek抑制剂，所述mek抑制剂选自n
‑
((s)
‑
2,3
‑
二羟基
‑
丙基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
碘
‑
苯基氨基)
‑
异烟酰胺、ci
‑
1040、pd035901、azd6244、gsk1 120212、gdc
‑
0973、u0126、xl
‑
518、arry
‑
162、arry
‑
300、pd184161、pd184352、pd0325901、arry
‑
142886(azd6244)、ro4927350、pd0325901、cip
‑
1374、tak
‑
733、ch4987655、rdea119、曲美替尼、考比替尼、瑞美替尼、司美替尼、宾美替尼、pd098059、u0126、ch4987655、ch5126755、gdc623、其药学上可接受的盐及其组合。39.根据权利要求1所述的化合物、根据权利要求2和4至12中任一项所述的药物组合物或根据权利要求3至38中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐选自铝、钙、镁、钾、钠、锌及其组合。40.一种合成式1a药物化合物的方法，所述方法包括：

技术总结
本发明涉及化合物(S)


技术研发人员：T
受保护的技术使用者：转化药物开发有限责任公司
技术研发日：2019.12.09
技术公布日：2021/11/9