1.本发明涉及一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂，具体涉及一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂的制备方法。
背景技术：
：：2.格列吡嗪盐酸二甲双胍片是bristol‑myerssquibb公司研制开发的一种含有格列吡嗪和盐酸二甲双胍这两种用于治疗ⅱ型糖尿病的口服抗高血糖药物的复方制剂，2002年10月在美国首次获准上市，由bristol‑myerssquibb公司生产，上市剂型为口服片剂，规格为(格列吡嗪/盐酸二甲双胍)2.5mg/250mg、2.5mg/500mg、5mg/500mg三种规格，商品名为用于治疗2型糖尿病。3.糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，因胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两种因素兼有所致。长期高血糖易引起机体组织，特别是肾、心脏、血管等的慢性损害，已被认为是继肿瘤、心脑血管疾病后的第三大危害人类健康的″杀手″。4.盐酸二甲双胍格列吡嗪复方制剂，是近几年上市的一种改善2型糖尿病患者血糖的药物，两种药物作用机制互补，在改善便利性的同时，大大的提高了患者用药依从性。5.盐酸二甲双胍为白色针状结晶，含有盐酸二甲双胍组分片剂多因其针状结晶而导致片剂可压性下降，易出现压片“顶裂”现象，常规解决方式有万能粉碎处理、控制颗粒水分在较高水平、提高环境湿度、降低压片机速等，但易因水分提高而造成颗粒流动性下降，提高环境湿度带来高耗能，降低压片机速而导致生产效率低下，且上述措施往往效果欠佳。同时因产品中盐酸二甲双胍组分重结晶聚合，引发硬度增加，释药速度下降，致产品质量降低，粉碎后的盐酸二甲双胍比表面积增加，重结晶聚合加剧。6.美国同品种参比制剂(glipizideandmetforminhydrochloridetablet，tevapharmaceuticalsusa)片芯平均硬度约130牛顿，其贮存条件要求为20‑25℃，我们研究发现其在加速(40℃/75％rh)条件下，亦有释药速率减慢现象，在地域辽阔的中国，因贮存或运输过程中，很难始终保持原研制剂要求的储存温度范围，最终会导致制剂的释药不稳定风险发生。技术实现要素：7.克服现有工艺的不足，以参比制剂平均硬度130牛为最低硬度要求，在保证产品溶出度的前提下，解决目前压片过程中的顶裂、储存不稳定的问题，提供一种释药性能稳定的、适合工业化生产的二甲双胍格列吡嗪复方片剂。8.本发明还提供一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂的制备方法。9.本发明提供如下技术方案：10.一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂，其特征在于：由片芯和薄膜衣层组成，片芯中含有盐酸二甲双胍、格列吡嗪和乳糖。11.二甲双胍格列吡嗪复方片剂，单位剂量的组合物中，片芯含有盐酸二甲双胍250mg，格列吡嗪2.5mg，乳糖35‑55mg，微晶纤维素30‑40mg，交联羧甲基纤维素钠10.0mg，聚维酮7.0mg，硬脂酸镁4mg；薄膜衣层为85f18422的薄膜包衣预混剂12mg。12.二甲双胍格列吡嗪复方片剂，单位剂量的组合物中，片芯含有盐酸二甲双胍250mg，格列吡嗪2.5mg，乳糖40‑50mg，微晶纤维素30‑40mg，交联羧甲基纤维素钠10.0mg，聚维酮7.0mg，外加的硬脂酸镁4mg；薄膜衣层为85f18422的薄膜包衣预混剂12mg。13.一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂的制备方法，包括以下步骤：14.步骤1：处方量的盐酸二甲双胍与乳糖置于湿法混合制粒机中混合均匀；15.步骤2：将步骤1所得混合物与片芯处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；16.步骤3：处方量的聚维酮配制为质量浓度7.5％水溶液，处方量的格列吡嗪溶解在质量浓度50％乙醇溶液中，加入到步骤2所得混合物中，湿法制粒，流化床干燥至颗粒水分1.5‑3.0％，快速整粒机整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，压片，片剂硬度不低于130牛；17.步骤4：配制处方薄膜包衣预混剂溶液，处方量薄膜包衣预混剂与纯化水均匀混合得，浓度为12％(w/w)，胶体磨搅拌分散均匀，得到薄膜包衣预混剂溶液，包覆在片剂外层。18.有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的盐酸二甲双胍与乳糖混合物的制备，既改善了药物释放的稳定性，又提高了产品的可压性，为临床提供了好的药品。19.因为主药格列吡嗪规格小，处方占比仅0.72％，不易混合均匀，本发明采用和粘合剂雾化喷入的方式加入，不仅保证了格列吡嗪的含量均匀性，还能保证格列吡嗪质量稳定性。具体实施方式20.下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。21.实施例1‑5：22.表1实施例1‑5处方组成(mg/片，1000片/批)[0023][0024]实施例1‑5制备工艺：处方量的盐酸二甲双胍与乳糖置于湿法混合制粒机中混合均匀，所得混合物与片芯处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；处方量的聚维酮配制为7.5％水溶液，处方量的格列吡嗪溶解在50.0％乙醇溶液中，加入到步骤2所得混合物中，湿法制粒，流化床干燥至颗粒水分1.5‑3.0％，快速整粒机整粒，加入处方量硬脂酸镁(外加)混合均匀，压片，片剂硬度不低于130牛；配制处方所述薄膜包衣预混剂溶液，处方量薄膜包衣预混剂与纯化水均匀混合得，浓度为12％(w/w)，胶体磨搅拌分散均匀，得到薄膜包衣预混剂溶液，包覆在片剂外层。[0025]表2实施例6‑7处方组成(mg/片，1000片/批)[0026]组成实施例6实施例7二甲双胍250250格列吡嗪2.52.5玉米淀粉3526微晶纤维素3535交联羧甲基纤维素钠1010聚维酮7.07.0硬脂酸镁4.014.0薄膜衣层1212[0027]实施例(对照)6的制备工艺：片芯含有盐酸二甲双胍250mg，格列吡嗪2.5mg，玉米淀粉35‑55mg，微晶纤维素30‑40mg，交联羧甲基纤维素钠10.0mg，聚维酮7.0mg，硬脂酸镁(外加)4mg；薄膜衣为85f18422的薄膜包衣预混剂12mg。[0028]将处方量的盐酸二甲双胍与格列吡嗪、微晶纤维素、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；处方量的聚维酮配制为7.5％水溶液，加入到上述混合物中，湿法制粒，流化床干燥至颗粒水分2.5‑4.5％，快速整粒机整粒，加入处方量硬脂酸镁(外加)混合均匀，压片，片剂硬度不低于130牛；配制处方所述薄膜包衣预混剂溶液(处方量薄膜包衣预混剂与纯化水均匀混合得，浓度为12％(w/w))，胶体磨搅拌分散均匀，得到薄膜包衣预混剂溶液，包覆在片剂外层。[0029]实施例(对照)7制备工艺：片芯含有盐酸二甲双胍250mg，格列吡嗪2.5mg，硬脂酸镁35‑55mg，微晶纤维素30‑40mg，交联羧甲基纤维素钠10.0mg，聚维酮7.0mg，硬脂酸镁(外加)4mg；薄膜衣层含有格列吡嗪2.5mg，型号为85f18422的薄膜包衣预混剂12mg。[0030]将处方量的盐酸二甲双胍与硬脂酸镁、微晶纤维素、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；处方量的聚维酮配制为7.5％水溶液，加入到上述混合物中，湿法制粒，流化床干燥至颗粒水分2.5‑4.5％，快速整粒机整粒，加入处方量硬脂酸镁(外加)混合均匀，压片，片剂硬度不低于130牛；处方量薄膜包衣预混剂与纯化水均匀混合得，配制浓度为12％的包衣液，将处方量格列吡嗪缓慢加入其中，胶体磨搅拌分散均匀，得到含有活性成分的薄膜包衣预混剂溶液，雾化喷入的方式完成包覆外层含药包衣层。[0031]3、硬度检测[0032]表3硬度检测结果[0033][0034][0035]根据以上测定结果可知，本品的硬度能够符合参比制剂的硬度要求，不得低于130牛。[0036]4、含量均匀度检测[0037]表4含量均匀度检测结果[0038][0039]根据以上测定结果可知，本发明的制备方法生产出的产品的含量均匀度优于对照例，和参比制剂的含量均匀度基本一致。[0040]5、稳定性考察[0041]将样品密封与铝箔袋中，60℃高温考察10天，采用hplc法检测格列吡嗪有关物质，结果如下表。[0042]表5稳定性检测结果[0043][0044][0045]根据以上结果可知，本品稳定性结果优于对照实施例7，同参比制剂tevapharmaceuticals稳定性结果基本一致。[0046]6、溶出检测[0047]采用溶出度测定法(中国药典2020年版二部附录xc第二法)，以水为溶剂，进行溶出曲线检测，取样时间点10min、15min、30min、45min。结果见下表。[0048]表6溶出曲线检测结果[0049][0050]由以上结果可知，各实施例样品均能实现格列吡嗪持续释放，结果优于对照例，同参比制剂tevapharmaceuticals溶出结果基本一致。[0051]结论[0052]综上，本发明中盐酸二甲双胍格列吡嗪片中使用辅料乳糖，对比实施例及对照例，得到了释放稳定、可压性好的优质产品，达到了发明目的。本复方中，格列吡嗪处方含量较低，一般混合是很难混合均匀的。因此，将格列吡嗪溶解在粘合剂中，喷洒在混合物中，不仅保证格列吡嗪含量分散均匀，还能保证格列吡嗪有关物质不增大。如果把格列吡嗪溶解在包衣液中，虽然也能解决含量均匀度，但是，包衣层没有起到保护主成分的作用，导致格列吡嗪有关物质增大风险。[0053]尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。当前第1页12当前第1页12
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：：2.格列吡嗪盐酸二甲双胍片是bristol‑myerssquibb公司研制开发的一种含有格列吡嗪和盐酸二甲双胍这两种用于治疗ⅱ型糖尿病的口服抗高血糖药物的复方制剂，2002年10月在美国首次获准上市，由bristol‑myerssquibb公司生产，上市剂型为口服片剂，规格为(格列吡嗪/盐酸二甲双胍)2.5mg/250mg、2.5mg/500mg、5mg/500mg三种规格，商品名为用于治疗2型糖尿病。3.糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，因胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两种因素兼有所致。长期高血糖易引起机体组织，特别是肾、心脏、血管等的慢性损害，已被认为是继肿瘤、心脑血管疾病后的第三大危害人类健康的″杀手″。4.盐酸二甲双胍格列吡嗪复方制剂，是近几年上市的一种改善2型糖尿病患者血糖的药物，两种药物作用机制互补，在改善便利性的同时，大大的提高了患者用药依从性。5.盐酸二甲双胍为白色针状结晶，含有盐酸二甲双胍组分片剂多因其针状结晶而导致片剂可压性下降，易出现压片“顶裂”现象，常规解决方式有万能粉碎处理、控制颗粒水分在较高水平、提高环境湿度、降低压片机速等，但易因水分提高而造成颗粒流动性下降，提高环境湿度带来高耗能，降低压片机速而导致生产效率低下，且上述措施往往效果欠佳。同时因产品中盐酸二甲双胍组分重结晶聚合，引发硬度增加，释药速度下降，致产品质量降低，粉碎后的盐酸二甲双胍比表面积增加，重结晶聚合加剧。6.美国同品种参比制剂(glipizideandmetforminhydrochloridetablet，tevapharmaceuticalsusa)片芯平均硬度约130牛顿，其贮存条件要求为20‑25℃，我们研究发现其在加速(40℃/75％rh)条件下，亦有释药速率减慢现象，在地域辽阔的中国，因贮存或运输过程中，很难始终保持原研制剂要求的储存温度范围，最终会导致制剂的释药不稳定风险发生。技术实现要素：7.克服现有工艺的不足，以参比制剂平均硬度130牛为最低硬度要求，在保证产品溶出度的前提下，解决目前压片过程中的顶裂、储存不稳定的问题，提供一种释药性能稳定的、适合工业化生产的二甲双胍格列吡嗪复方片剂。8.本发明还提供一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂的制备方法。9.本发明提供如下技术方案：10.一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂，其特征在于：由片芯和薄膜衣层组成，片芯中含有盐酸二甲双胍、格列吡嗪和乳糖。11.二甲双胍格列吡嗪复方片剂，单位剂量的组合物中，片芯含有盐酸二甲双胍250mg，格列吡嗪2.5mg，乳糖35‑55mg，微晶纤维素30‑40mg，交联羧甲基纤维素钠10.0mg，聚维酮7.0mg，硬脂酸镁4mg；薄膜衣层为85f18422的薄膜包衣预混剂12mg。12.二甲双胍格列吡嗪复方片剂，单位剂量的组合物中，片芯含有盐酸二甲双胍250mg，格列吡嗪2.5mg，乳糖40‑50mg，微晶纤维素30‑40mg，交联羧甲基纤维素钠10.0mg，聚维酮7.0mg，外加的硬脂酸镁4mg；薄膜衣层为85f18422的薄膜包衣预混剂12mg。13.一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂的制备方法，包括以下步骤：14.步骤1：处方量的盐酸二甲双胍与乳糖置于湿法混合制粒机中混合均匀；15.步骤2：将步骤1所得混合物与片芯处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；16.步骤3：处方量的聚维酮配制为质量浓度7.5％水溶液，处方量的格列吡嗪溶解在质量浓度50％乙醇溶液中，加入到步骤2所得混合物中，湿法制粒，流化床干燥至颗粒水分1.5‑3.0％，快速整粒机整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，压片，片剂硬度不低于130牛；17.步骤4：配制处方薄膜包衣预混剂溶液，处方量薄膜包衣预混剂与纯化水均匀混合得，浓度为12％(w/w)，胶体磨搅拌分散均匀，得到薄膜包衣预混剂溶液，包覆在片剂外层。18.有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的盐酸二甲双胍与乳糖混合物的制备，既改善了药物释放的稳定性，又提高了产品的可压性，为临床提供了好的药品。19.因为主药格列吡嗪规格小，处方占比仅0.72％，不易混合均匀，本发明采用和粘合剂雾化喷入的方式加入，不仅保证了格列吡嗪的含量均匀性，还能保证格列吡嗪质量稳定性。具体实施方式20.下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。21.实施例1‑5：22.表1实施例1‑5处方组成(mg/片，1000片/批)[0023][0024]实施例1‑5制备工艺：处方量的盐酸二甲双胍与乳糖置于湿法混合制粒机中混合均匀，所得混合物与片芯处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；处方量的聚维酮配制为7.5％水溶液，处方量的格列吡嗪溶解在50.0％乙醇溶液中，加入到步骤2所得混合物中，湿法制粒，流化床干燥至颗粒水分1.5‑3.0％，快速整粒机整粒，加入处方量硬脂酸镁(外加)混合均匀，压片，片剂硬度不低于130牛；配制处方所述薄膜包衣预混剂溶液，处方量薄膜包衣预混剂与纯化水均匀混合得，浓度为12％(w/w)，胶体磨搅拌分散均匀，得到薄膜包衣预混剂溶液，包覆在片剂外层。[0025]表2实施例6‑7处方组成(mg/片，1000片/批)[0026]组成实施例6实施例7二甲双胍250250格列吡嗪2.52.5玉米淀粉3526微晶纤维素3535交联羧甲基纤维素钠1010聚维酮7.07.0硬脂酸镁4.014.0薄膜衣层1212[0027]实施例(对照)6的制备工艺：片芯含有盐酸二甲双胍250mg，格列吡嗪2.5mg，玉米淀粉35‑55mg，微晶纤维素30‑40mg，交联羧甲基纤维素钠10.0mg，聚维酮7.0mg，硬脂酸镁(外加)4mg；薄膜衣为85f18422的薄膜包衣预混剂12mg。[0028]将处方量的盐酸二甲双胍与格列吡嗪、微晶纤维素、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；处方量的聚维酮配制为7.5％水溶液，加入到上述混合物中，湿法制粒，流化床干燥至颗粒水分2.5‑4.5％，快速整粒机整粒，加入处方量硬脂酸镁(外加)混合均匀，压片，片剂硬度不低于130牛；配制处方所述薄膜包衣预混剂溶液(处方量薄膜包衣预混剂与纯化水均匀混合得，浓度为12％(w/w))，胶体磨搅拌分散均匀，得到薄膜包衣预混剂溶液，包覆在片剂外层。[0029]实施例(对照)7制备工艺：片芯含有盐酸二甲双胍250mg，格列吡嗪2.5mg，硬脂酸镁35‑55mg，微晶纤维素30‑40mg，交联羧甲基纤维素钠10.0mg，聚维酮7.0mg，硬脂酸镁(外加)4mg；薄膜衣层含有格列吡嗪2.5mg，型号为85f18422的薄膜包衣预混剂12mg。[0030]将处方量的盐酸二甲双胍与硬脂酸镁、微晶纤维素、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；处方量的聚维酮配制为7.5％水溶液，加入到上述混合物中，湿法制粒，流化床干燥至颗粒水分2.5‑4.5％，快速整粒机整粒，加入处方量硬脂酸镁(外加)混合均匀，压片，片剂硬度不低于130牛；处方量薄膜包衣预混剂与纯化水均匀混合得，配制浓度为12％的包衣液，将处方量格列吡嗪缓慢加入其中，胶体磨搅拌分散均匀，得到含有活性成分的薄膜包衣预混剂溶液，雾化喷入的方式完成包覆外层含药包衣层。[0031]3、硬度检测[0032]表3硬度检测结果[0033][0034][0035]根据以上测定结果可知，本品的硬度能够符合参比制剂的硬度要求，不得低于130牛。[0036]4、含量均匀度检测[0037]表4含量均匀度检测结果[0038][0039]根据以上测定结果可知，本发明的制备方法生产出的产品的含量均匀度优于对照例，和参比制剂的含量均匀度基本一致。[0040]5、稳定性考察[0041]将样品密封与铝箔袋中，60℃高温考察10天，采用hplc法检测格列吡嗪有关物质，结果如下表。[0042]表5稳定性检测结果[0043][0044][0045]根据以上结果可知，本品稳定性结果优于对照实施例7，同参比制剂tevapharmaceuticals稳定性结果基本一致。[0046]6、溶出检测[0047]采用溶出度测定法(中国药典2020年版二部附录xc第二法)，以水为溶剂，进行溶出曲线检测，取样时间点10min、15min、30min、45min。结果见下表。[0048]表6溶出曲线检测结果[0049][0050]由以上结果可知，各实施例样品均能实现格列吡嗪持续释放，结果优于对照例，同参比制剂tevapharmaceuticals溶出结果基本一致。[0051]结论[0052]综上，本发明中盐酸二甲双胍格列吡嗪片中使用辅料乳糖，对比实施例及对照例，得到了释放稳定、可压性好的优质产品，达到了发明目的。本复方中，格列吡嗪处方含量较低，一般混合是很难混合均匀的。因此，将格列吡嗪溶解在粘合剂中，喷洒在混合物中，不仅保证格列吡嗪含量分散均匀，还能保证格列吡嗪有关物质不增大。如果把格列吡嗪溶解在包衣液中，虽然也能解决含量均匀度，但是，包衣层没有起到保护主成分的作用，导致格列吡嗪有关物质增大风险。[0053]尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。当前第1页12当前第1页12
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