GPR35调节剂的制作方法

gpr35调节剂
交叉引用
1.本技术要求2019年1月24日提交的第62/796,459号美国临时申请、2019年7月12日提交的第62/873,703号美国临时申请和2019年10月30日提交的第62/928,223号美国临时申请的权益，所有这些临时申请均通过引用整体并入本文。


背景技术：

2.有数百万人受到炎性疾病或病况的影响。一种重要的炎性疾病是炎性肠病(ibd)。ibd有两种常见形式——克罗恩病(cd)和溃疡性结肠炎(uc)，它们是胃肠道的慢性、复发性炎性病症。这些形式中的每一种都有cd和uc患者亚群中存在的多种亚状况。一些cd和uc患者经历亚状况的快速发作，而其他人则经历相对延迟。
3.患有ibd的患者几乎没有可用的治疗选择。此外，由于每名个体的预后的不可预测性，选择适合于任何给定疾病阶段的任何个体患者的疗法变得复杂。目前的治疗方案包括一种或多种抗炎药物(例如皮质类固醇)和免疫调节疗法(例如抗tnf疗法)。然而，近一半接受抗tnf治疗的患者对治疗的诱导没有反应，或在一段时间后对治疗失去反应，在此期间，疾病严重程度显著进展。因此，仍然非常需要对ibd的潜在免疫发病机理作出反应的有针对性且有效的治疗选择。


技术实现要素：

4.在一方面，本文提供了式(i”)化合物：其中：r1为
‑
ch2r4、
‑
cn、
‑
b(oh)2、
‑
n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
c(o)oh、
‑
ch2c(o)oh、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、或任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5或6元杂芳基；r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
o
‑
c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基；
每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
no2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基；r4为每个r5独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
r9、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c2‑6烯基、
‑
c2‑6烯基
‑
c(o)or
10
、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、
‑
c(o)or
10
、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、
‑
c(o)or
10
、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；r6为
‑
c(o)or7、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、r7独立地选自h和c1‑6烷基；每个r8独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；每个r9独立地选自c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1‑6烷基、
‑
or
11
、
‑
n(r
11
)2、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、
‑
n(r
11
)c(o)r
12
、
‑
c(o)r
12
和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；或者两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环；
每个r
11
独立地选自h和c1‑6烷基；每个r
12
独立地选自h和c1‑6烷基；每个r
13
独立地选自c1‑6烷基；m为1、2、3或4；n为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；且q为0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.在另一方面，本文提供了式(i’)化合物：其中：r1为
‑
ch2r4、
‑
cn、
‑
b(oh)2、
‑
n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
c(o)oh、
‑
ch2c(o)oh、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、或任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5或6元杂芳基；r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
o
‑
c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基；每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基；r4为每个r5独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
r9、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c2‑6烯基、
‑
c2‑6烯基
‑
c(o)or
10
、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取
代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；r6为
‑
c(o)or7、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、每个r7独立地选自h和c1‑6烷基；每个r8独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；每个r9独立地选自c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1‑6烷基、
‑
or
11
、
‑
n(r
11
)2、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、
‑
n(r
11
)c(o)r
12
、
‑
c(o)r
12
和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；或者两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环；每个r
11
独立地选自h和c1‑6烷基；r
12
独立地选自h和c1‑6烷基；n为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.在另一方面，本文提供了式(i)化合物：其中：r1为
‑
ch2r4、
‑
cn、
‑
b(oh)2、
‑
n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
c(o)oh、
‑
ch2c(o)oh、
‑
c(o)n
(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、或任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5或6元杂芳基；r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
o
‑
c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基；每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基；r4为每个r5独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；r6为
‑
c(o)or7、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、每个r7独立地选自h和c1‑6烷基；每个r8独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；每个r9独立地选自c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1‑6烷基、
‑
or
11
、
‑
n(r
11
)2、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、
‑
c(o)r
12
和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；
每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；或者两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环；每个r
11
独立地选自h和c1‑6烷基；r
12
独立地选自h和c1‑6烷基；n为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0、1或2。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
和c1‑9杂芳基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r5独立地选自
‑
or9、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
和在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r5独立地选自
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r5独立地选自
‑
oh、
‑
or9和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r9为任选地被
‑
c(o)or
12
所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1或2。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5或6元杂芳基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基
团所取代的5元杂芳基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四唑基和异噁唑基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的6元杂芳基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基选自吡啶基和嘧啶基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r8独立地选自卤素、
‑
c(o)or
10
、c1‑6烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物、每个r8独立地选自
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为未取代的选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四唑基和异噁唑基的5元杂芳基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为未取代的选自吡啶基和嘧啶基的6元杂芳基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r
10
独立地选自h和任选地被
‑
c(o)or
12
所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成被
‑
c(o)oh所取代的5元杂环烷基环。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成被
‑
c(o)oh所取代的6元杂环烷基环。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)oh。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶
剂化物，其中r1为在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2或
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
och2ch3。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r3独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9和c1‑6卤代烷基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r3独立地选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r3为
‑
or9且r9为c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。
8.在另一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
9.在另一方面，本文描述了一种治疗有需要的患者的炎性肠病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的患者的炎性肠病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式(i)、(i’)或(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该炎性肠病选自克罗恩病、溃疡性结肠炎和肛周克罗恩病。在一些情况下，所述溃疡性结肠炎是严重形式的溃疡性结肠炎。在一些情况下，所述严重形式的溃疡性结肠炎是医学上难治性溃疡性结肠炎。
10.在另一方面，本文描述了一种调节gpr35活性的方法，其包括使gpr35或其部分与式(i)、(i’)或(i”)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。援引并入
11.本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
具体实施方式
定义
12.在本公开的上下文中，将使用许多术语。
13.除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均与所请求保护的主题所属领域所一般了解的含义相同。在本文术语有多个定义的情况下，以本节中的定义为准。本文引用的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，可从genbank或其他数据库中获得的序列)均通过引用而并入。当引用url或其他这样的标识符或地址时，应当理解，这类标识符可能改变，并且因特网上的具体信息可能瞬息即逝，但通过搜索因特网可以找到同等的信息。对其之提及证明了此类信息的可获得性和公开发布。
14.应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本技术中，除非另有特别说明，否则单数形式的使用包括复数形式。必须指出，除非上下文另有明确说明，否则本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本技术中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
15.本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。
16.标准化学术语的定义可见于参考文献，包括但不限于carey and sundberg“advanced organic chemistry第4版”a卷(2000)和b卷(2001),plenum press,new york。除非另外指出，否则使用质谱法、nmr、hplc、蛋白质化学、生物化学、重组dna技术和药理学的常规方法。
17.除非提供了具体定义，否则关于本文所述的分析化学、合成有机化学、医药和药物化学使用的命名法及其实验室程序和技术都是本领域公认的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及治疗患者。标准技术可用于重组dna、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。例如，反应和纯化技术可使用制造商规格的试剂盒进行，或以本领域通常实现的方式进行，或如本文所述进行。前述技术和程序通常可用常规方法进行，并且如本说明书通篇引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所描述的那样进行。
18.应当理解，本文所述的方法和组合物不限于本文所述的具体方法、方案、细胞系、构建体和试剂，因此这些可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并非旨在限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
19.如本文所用的，c1
‑
cx包括c1
‑
c2、c1
‑
c3
……
c1
‑
cx。c1
‑
cx是指构成其所指部分的碳原子的数目(不包括可选的取代基)。
[0020]“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基可包括或可不包括不饱和单元。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这意味着其不含任何不饱和单元(即，碳
‑
碳双键或碳
‑
碳三键)。烷基还可以是“不饱和烷基”部分，这意味着其含有至少一个不饱和单元。烷基部分，无论是饱和还是不饱和的，均可以是支链、直链或环状的。
[0021]“烷基”基团可具有1至6个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围如“1至6”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至6个碳原子”表示烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到(并包括)6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的存在)。本文所述化合物的烷基可被指定为“c1‑
c6烷基”或类似的名称。仅举例而言，“c1
‑
c6烷基”表示烷基链中有一至六个碳原子，即，该烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯
‑3‑
基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基可以是取代或未取代的。根据结构，烷基可以是单价或二价的(即，亚烷基)。
[0022]“烷氧基”是指
“‑
o
‑
烷基”基团，其中烷基如本文所定义。
[0023]
术语“烯基”是指这样的烷基类型，其中该烷基的前两个原子形成不属于芳族基团的一部分的双键。即，烯基开始于原子
–
c(r)＝cr2，其中r是指该烯基的其余部分，其可以是相同的或不同的。烯基的非限制性实例包括
–
ch＝ch2、
‑
c(ch3)＝ch2、
‑
ch＝chch3、
‑
ch＝c
(ch3)2和
–
c(ch3)＝chch3。烯基部分可以是支链、直链或环状的(在这种情况下，其也被称为“环烯基”基团)。烯基可具有2至6个碳。烯基可以是取代或未取代的。根据结构，烯基可以是单价或二价的(即，亚烯基)。
[0024]
术语“炔基”是指这样的烷基类型，其中该烷基的前两个原子形成三键。即，炔基开始于原子
–
c≡c
‑
r，其中r是指该炔基的其余部分。炔基的非限制性实例包括
–
c≡ch、
‑
c≡cch3、
–
c≡cch2ch3和
–
c≡cch2ch2ch3。炔基部分的“r”部分可以是支链、直链或环状的。炔基可具有2至6个碳。炔基可以是取代或未取代的。根据结构，炔基可以是单价或二价的(即，亚炔基)。
[0025]“氨基”是指
‑
nh2基团。
[0026]
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指
‑
n(烷基)xhy基团，其中烷基如本文所定义，且x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的氮一起可任选地形成环状环系。“二烷基氨基”是指
‑
n(烷基)2基团，其中烷基如本文所定义。
[0027]
术语“芳族”是指具有包含4n 2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。芳族环可以由五、六、七、八、九个或多于九个原子形成。芳族基团可以任选地被取代。术语“芳族”既包括芳基(例如，苯基、萘基)也包括杂芳基(例如，吡啶基、喹啉基)。
[0028]
如本文所用的，术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳族环。芳基可以由五、六、七、八、九个或多于九个碳原子形成。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。根据结构，芳基可以是单价或双价的(即，亚芳基)。
[0029]“羧基”是指
‑
co2h。在一些实施方案中，羧基部分可被“羧酸生物电子等排体”替代，“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分类似的物理和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团类似的生物学性质。具有羧酸部分的化合物的羧酸部分可与羧酸生物电子等排体互换，并且其具有与含羧酸的化合物相比类似的物理和/或生物学性质。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体将在生理ph下电离至与羧酸基团大致相同的程度。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于羧酸基团大致相同的程度。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于等。
[0030]
术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子的单环或多环非芳族基团。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基可以与芳族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。
[0031]
术语“杂芳基”或可替代的“杂芳族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含n的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指其中环上的至少一个骨架原子是氮原子的芳香族基团。
[0032]“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指其中至少一个骨架环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。该基团可与芳基或杂芳基稠合。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合
物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳原子。应当理解，当提到杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与组成该杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。
[0033]
术语“卤代”或者“卤素”意指氟代、氯代、溴代或碘代。
[0034]
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。这些卤素可以是相同的，或者可以是不同的。卤代烷基的非限制性实例包括
‑
ch2cl、
‑
cf3、
‑
chf2、
‑
ch2cf3、
‑
cf2cf3等。
[0035]
术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基。氟烷基的非限制性实例包括
‑
cf3、
‑
chf2、
‑
ch2f、
‑
ch2cf3、
‑
cf2cf3、
‑
cf2cf2cf3、
‑
cf(ch3)2等。氟烷氧基的非限制性实例包括
‑
ocf3、
‑
ochf2、
‑
och2f、
‑
och2cf3、
‑
ocf2cf3、
‑
ocf2cf2cf3、
‑
ocf(ch3)2等。
[0036]
术语“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中一个或多个骨架链原子选自除了碳以外的原子，例如，氧、氮、硫、磷、硅或其组合。杂原子可位于杂烷基的任何内部位置。实例包括但不限于
‑
ch2‑
o
‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2‑
o
‑
ch3、
‑
ch2‑
nh
‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2‑
nh
‑
ch3、
‑
ch2‑
n(ch3)
‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2‑
nh
‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2‑
n(ch3)
‑
ch3、
‑
ch2‑
s
‑
ch2‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2,
‑
s(o)
‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2‑
s(o)2‑
ch3、
‑
ch2‑
nh
‑
och3、
–
ch2‑
o
‑
si(ch3)3、
‑
ch2‑
ch＝n
‑
och3和
–
ch＝ch
‑
n(ch3)
‑
ch3。另外，最多两个杂原子可以是连续的，例如，举例来说，
‑
ch2‑
nh
‑
och3和
‑
ch2‑
o
‑
si(ch3)3。除了杂原子数目之外，“杂烷基”可具有1至6个碳原子。
[0037]
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当由键连接的原子被视作更大亚结构的一部分时，指两个部分之间的化学键。
[0038]
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。
[0039]
如本文所用的，单独出现而没有数字指定的取代基“r”是指选自烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基的取代基。
[0040]“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。
[0041]
术语“任选取代的”或“取代的”意味着所提及的基团可以被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、
‑
oh、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、
‑
cn、炔烃、c1‑
c6烷基炔烃、卤代、酰基、酰基氧基、
‑
co2h、
‑
co2‑
烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基，包括单取代和二取代的氨基(例如，
–
nh2、
‑
nhr、
‑
n(r)2)，及其受保护的衍生物。举例来说，可选的取代基可以是l
s
r
s
，其中每个l
s
独立地选自键、
‑
o
‑
、
‑
c(＝o)
‑
、
‑
s
‑
、
‑
s(＝o)
‑
、
‑
s(＝o)2‑
、
‑
nh
‑
、
‑
nhc(o)
‑
、
‑
c(o)nh
‑
、s(＝o)2nh
‑
、
‑
nhs(＝o)2、
‑
oc(o)nh
‑
、
‑
nhc(o)o
‑
、
‑
(c1‑
c6烷基)
‑
或
‑
(c2‑
c6烯基)
‑
；并且每个r
s
独立地选自h、(c1‑
c6烷基)、(c3‑
c8环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和c1‑
c6杂烷基。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基可见于诸如以上greene和wuts的来源。
[0042]
如本文所用的，术语“约”或“大约”意指给定值或范围的20％以内，优选10％以内，且更优选5％以内。
[0043]
如本文所用的术语“治疗有效量”是指当施用于有需要的哺乳动物时，有效地至少部分治疗本文所述病况的式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)化合物的量。
[0044]
术语“调节”包括取决于靶分子的，活性的降低或增加。
[0045]
术语“活化剂”在本说明书中用来表示导致指定受体的活化的任何分子物质，无论是该物质本身与受体结合，还是在局部施用该物质时该物质的代谢物与受体结合。因此，该活化剂可以是受体的配体，或者它可以是这样的活化剂，其代谢成受体的配体，即在组织中形成的代谢物，并且是实际的配体。
[0046]
术语“患者”或“哺乳动物”是指人、非人灵长类动物、犬、猫、牛、羊、猪、鼠或其他兽医或实验室哺乳动物。本领域技术人员认识到，降低一个哺乳动物物种的病理学严重程度的疗法可预示该疗法对另一哺乳动物物种的作用。
[0047]“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
[0048]“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，berge s.m等人,"pharmaceutical salts,"journal of pharmaceutical science,66:1
‑
19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。
[0049]“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2
‑
二甲基氨基乙醇、2
‑
二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、n,n
‑
二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、n
‑
甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、n
‑
乙基哌啶、聚胺树脂等。参见berge等人，同上。
[0050]
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患
者仍受该潜在病症的折磨。对于预防益处，将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。
[0051]
如本文所用的，“医学上难治性的”或“难治性的”是指标准治疗无法诱导疾病的缓解。在一些实施方案中，该疾病包括本文公开的炎性疾病。难治性炎性疾病的非限制性实例包括难治性克罗恩病和难治性溃疡性结肠炎(例如，医学上难治性uc，或mruc)。标准治疗的非限制性实例包括糖皮质激素、抗tnfα疗法、抗a4
‑
b7疗法(维多珠单抗(vedolizumab))、抗il12p40疗法(乌司奴单抗(ustekinumab))、沙利度胺和细胞毒素。g蛋白偶联受体35(gpr35)
[0052]
g蛋白偶联受体35(gpr35)是犬尿酸的受体，犬尿氨酸是色氨酸代谢途径的中间体。gpr35介导钙动员和磷酸肌醇的产生。gpr35和编码gpr35的核酸由ncbi entrez基因id 2859来表征。研究表明，gpr35与炎症调节有关，这是通过在免疫特异性细胞的表面存在受体，或通过导致免疫应答变化的激动剂激活。因此，假设gpr35和编码gpr35的核酸在炎性疾病病理学中起作用，使gpr35成为治疗炎性疾病或病况的有吸引力的治疗靶点。
[0053]
本文所述的式(i)、(i’)或(i”)化合物是gpr35调节剂。在一些实施方案中，本文所述的式(i)、(i’)或(i”)化合物是gpr35激动剂。在一些实施方案中，本文所述的式(i)、(i’)或(i”)化合物是gpr35反向激动剂。在一些实施方案中，本文所述的式(i)、(i’)或(i”)化合物是gpr35拮抗剂。本文所述的式(i)、(i’)或(i”)化合物以及包含这些化合物的组合物可用于炎性肠病。
[0054]
在一些实施方案中，本文提供了式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：r1为
‑
ch2r4、
‑
cn、
‑
b(oh)2、
‑
n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
c(o)oh、
‑
ch2c(o)oh、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、或任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5或6元杂芳基；r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
o
‑
c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基；每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
no2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基；r4为每个r5独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
r9、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c2‑6烯基、
‑
c2‑6烯基
‑
c(o)or
10
、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、
‑
c(o)or
10
、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、
‑
c(o)or
10
、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；r6为
‑
c(o)or7、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、r7独立地选自h和c1‑6烷基；每个r8独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；每个r9独立地选自c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1‑6烷基、
‑
or
11
、
‑
n(r
11
)2、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、
‑
n(r
11
)c(o)r
12
、
‑
c(o)r
12
和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；或者两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环；每个r
11
独立地选自h和c1‑6烷基；每个r
12
独立地选自h和c1‑6烷基；
每个r
13
独立地选自c1‑6烷基；m为1、2、3或4；n为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；且q为0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0055]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为0、1或2。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为0。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为1。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为2。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为1或2。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)
or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
和c1‑9杂芳基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
和c1‑9杂芳基，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
or9、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自
‑
or9、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自
‑
c(o)or
10
，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
oh、
‑
or9和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
oh、
‑
or9和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
，且r9为任选地被
‑
c(o)or
12
所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1，且r5独立地选自
‑
c(o)oh。
[0056]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5或6元杂芳基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5元杂芳基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基
选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四唑基和异噁唑基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噁唑基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噻唑基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的吡唑基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的呋喃基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噻吩基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的吡咯基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的四唑基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的异噁唑基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的6元杂芳基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基选自吡啶基和嘧啶基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的吡啶基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的嘧啶基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r8独立地选自卤素、
‑
c(o)or
10
、c1‑6烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r8独立地选自
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为未取代的选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四唑基和异噁唑基的5元杂芳基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为未取代的选自吡啶基和嘧啶基的6元杂芳基。
[0057]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑
9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h和任选地被
‑
c(o)or
12
所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h和任选地被
‑
c(o)oh所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成被
‑
c(o)oh所取代的5元杂环烷基环。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成被
‑
c(o)oh所取代的6元杂环烷基环。
[0058]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h和任选地被
‑
c(o)or
12
所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h和任选地被
‑
c(o)oh所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成被
‑
c(o)oh所取代的5元杂环烷基环。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成被
‑
c(o)oh所取代的6元杂环烷基环。
[0059]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)oh。
[0060]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2c(o)oh。
[0061]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2。
[0062]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
[0063]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化
物，其中r1为且m为2。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且m为1。
[0064]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4且r4为在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为且q为0。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
‑
c(o)or7。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
‑
c(o)oh。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
[0065]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2或
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的
盐或溶剂化物，其中r2为
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
och2ch3。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
oh。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
n(r
10
)2。
[0066]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。
[0067]
在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9和c1‑6卤代烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3为
‑
or9。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为环戊基。
[0068]
在一些实施方案中，本文提供了式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：r1为
‑
ch2r4、
‑
cn、
‑
b(oh)2、
‑
n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
c(o)oh、
‑
ch2c(o)oh、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、或任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5或6元杂芳基；
r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
o
‑
c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基；每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基；r4为每个r5独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
r9、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c2‑6烯基、
‑
c2‑6烯基
‑
c(o)or
10
、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；r6为
‑
c(o)or7、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、每个r7独立地选自h和c1‑6烷基；每个r8独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；每个r9独立地选自c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1‑6烷基、
‑
or
11
、
‑
n(r
11
)2、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、
‑
n(r
11
)c(o)r
12
、
‑
c(o)r
12
和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；或者两个r
10
与
它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环；每个r
11
独立地选自h和c1‑6烷基；r
12
独立地选自h和c1‑6烷基；n为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；且q为0、1、2、3或4。
[0069]
在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为0、1或2。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为0。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为1。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为2。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为1或2。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
p为1或2，并且每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
和c1‑9杂芳基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
和c1‑9杂芳基，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
or9、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自
‑
or9、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自
‑
c(o)or
10
，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
oh、
‑
or9和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
oh、
‑
or9和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
，且r9为任选地被
‑
c(o)or
12
所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1，且r5独立地选自
‑
c(o)oh。
[0070]
在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5或6元杂芳基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5元杂芳基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐
或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四唑基和异噁唑基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噁唑基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噻唑基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的吡唑基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的呋喃基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噻吩基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的吡咯基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的四唑基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的异噁唑基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的6元杂芳基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基选自吡啶基和嘧啶基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的吡啶基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的嘧啶基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r8独立地选自卤素、
‑
c(o)or
10
、c1‑6烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r8独立地选自
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为未取代的选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四唑基和异噁唑基的5元杂芳基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为未取代的选自吡啶基和嘧啶基的6元杂芳基。
[0071]
在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑
9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h和任选地被
‑
c(o)or
12
所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)n(r
10
)2且每个
为
‑
ch2r4且r4为在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为且q为0。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
‑
c(o)or7。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
‑
c(o)oh。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
[0078]
在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2或
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
och2ch3。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
oh。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
n(r
10
)2。
[0079]
在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。
[0080]
在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为
1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9和c1‑6卤代烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3为
‑
or9。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(i’)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为环戊基。
[0081]
在一些实施方案中，本文提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：r1为
‑
ch2r4、
‑
cn、
‑
b(oh)2、
‑
n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
c(o)oh、
‑
ch2c(o)oh、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、或任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5或6元杂芳基；r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
o
‑
c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基；每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基；r4为
每个r5独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；r6为
‑
c(o)or7、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、每个r7独立地选自h和c1‑6烷基；每个r8独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；每个r9独立地选自c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1‑6烷基、
‑
or
11
、
‑
n(r
11
)2、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、
‑
c(o)r
12
和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；或者两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环；每个r
11
独立地选自h和c1‑6烷基；r
12
独立地选自h和c1‑6烷基；n为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；且q为0、1、2、3或4。
[0082]
在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其
中r1为且p为0、1或2。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为0。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为1。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为2。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为且p为1或2。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
和c1‑9杂芳基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
和c1‑9杂芳基，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
or9、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式
(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自
‑
or9、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，每个r5独立地选自
‑
c(o)or
10
，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
oh、
‑
or9和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(i”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
oh、
‑
or9和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
，且r9为任选地被
‑
c(o)or
12
所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1，且r5独立地选自
‑
c(o)oh。
[0083]
在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5或6元杂芳基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5元杂芳基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四唑基和异噁唑基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噁唑基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噻唑基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的吡唑基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的呋喃基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噻吩基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取
为
‑
n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h和任选地被
‑
c(o)or
12
所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2且每个r
10
独立地选自h和任选地被
‑
c(o)oh所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成被
‑
c(o)oh所取代的5元杂环烷基环。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成被
‑
c(o)oh所取代的6元杂环烷基环。
[0086]
在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)oh。
[0087]
在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2c(o)oh。
[0088]
在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2。
[0089]
在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
[0090]
在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4且r4为在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为且q为0。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
‑
c(o)or7。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
‑
c(o)oh。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
ch2r4，r4为q为0，且r6为
[0091]
在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2或
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
och2ch3。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
oh。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
n(r
10
)2。
[0092]
在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。
[0093]
在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9和c1‑6卤代烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶
剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3为
‑
or9。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为环戊基。
[0094]
在一些实施方案中，本文提供了式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
o
‑
c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基；每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基；每个r5独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；每个r9独立地选自c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1‑6烷基、
‑
or
11
、
‑
n(r
11
)2、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、
‑
c(o)r
12
和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；或者两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环；
每个r
11
独立地选自h和c1‑6烷基；r
12
独立地选自h和c1‑6烷基；n为0、1、2或3；且p为0、1、2、3、4或5。
[0095]
在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0、1或2。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1或2。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1或2，并且每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1或2，每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1或2，并且每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
和c1‑9杂芳基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1或2，每个r5独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
和c1‑9杂芳基，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
or9、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1或2，每个r5独立地选自
‑
or9、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1或2，每个r5独立地选自
‑
c(o)or
10
，并且每个r
10
独立地选自h和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
oh、
‑
or9和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为p为1或2，并且每个r5独立地选自
‑
oh、
‑
or9和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
，且r9为任选地被
‑
c(o)or
12
所取代的c1‑6烷基。在一
些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1，且r5独立地选自
‑
c(o)oh。
[0096]
在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2或
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
och2ch3。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
oh。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
n(r
10
)2。
[0097]
在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。
[0098]
在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9和c1‑6卤代烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3为
‑
or9。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为环戊基。
[0099]
在一些实施方案中，本文提供了式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5或6元杂芳基；
r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
o
‑
c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基；每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基；每个r8独立地选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)nhs(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷基
‑
oh、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基和c1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和c2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中c2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；每个r9独立地选自c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1‑6烷基、
‑
or
11
、
‑
n(r
11
)2、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、
‑
c(o)r
12
和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；或者两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环；每个r
11
独立地选自h和c1‑6烷基；r
12
独立地选自h和c1‑6烷基；且n为0、1、2或3。
[0100]
在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5元杂芳基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四唑基和异噁唑基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噁唑基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噻唑基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选
地被一个或两个r8基团所取代的吡唑基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的呋喃基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的噻吩基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的吡咯基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的四唑基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的异噁唑基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的6元杂芳基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个、两个或三个r8基团所取代的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基选自吡啶基和嘧啶基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的吡啶基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为任选地被一个或两个r8基团所取代的嘧啶基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r8独立地选自卤素、
‑
c(o)or
10
、c1‑6烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r8独立地选自
‑
c(o)or
10
。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为未取代的选自噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四唑基和异噁唑基的5元杂芳基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为未取代的选自吡啶基和嘧啶基的6元杂芳基。
[0101]
在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2或
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
och2ch3。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
oh。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
n(r
10
)2。
[0102]
在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。
[0103]
在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2和c1‑6烷基。在
一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9和c1‑6卤代烷基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3为
‑
or9。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为环戊基。
[0104]
在一些实施方案中，本文提供了式(ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：r1为
‑
c(o)n(r
10
)2；r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
o
‑
c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基；每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基；每个r9独立地选自c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1‑6烷基、
‑
or
11
、
‑
n(r
11
)2、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、
‑
c(o)r
12
和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；或者两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环；每个r
11
独立地选自h和c1‑6烷基；
和c1‑6卤代烷基。在一些实施方案中是式(ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3为
‑
or9。在一些实施方案中是式(ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为环戊基。
[0109]
在一些实施方案中，本文提供了式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：r1为
‑
n(r
10
)2；r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
o
‑
c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基；每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
oh、
‑
or9、
‑
sr9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)r9、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
oc(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、
‑
nr
10
c(o)or9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基；每个r9独立地选自c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、c2‑9杂环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂环烷基、c2‑9杂芳基和
‑
c1‑6烷基
‑
c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自c1‑6烷基、
‑
or
11
、
‑
n(r
11
)2、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、
‑
c(o)r
12
和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代；或者两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环；每个r
11
独立地选自h和c1‑6烷基；r
12
独立地选自h和c1‑6烷基；且n为0、1、2或3。
[0110]
在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基、苯基、
‑
c1‑6烷
基
‑
苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基、
‑
c1‑6烷基
‑
苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r
10
独立地选自h、c1‑6烷基、c3‑8环烷基、苯基和c2‑9杂芳基，其中c1‑6烷基、苯基和c2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、c1‑6烷基、
‑
n(r
11
)2和
‑
c(o)or
12
的基团所取代。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r
10
独立地选自h和任选地被
‑
c(o)or
12
所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个r
10
独立地选自h和任选地被
‑
c(o)oh所取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自c1‑6烷基、氧代和
‑
c(o)oh的基团所取代的5或6元杂环烷基环。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成被
‑
c(o)oh所取代的5元杂环烷基环。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为
‑
n(r
10
)2并且所述两个r
10
与它们所连接的氮原子组合形成被
‑
c(o)oh所取代的6元杂环烷基环。
[0111]
在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h、
‑
oh、
‑
n(r
10
)2或
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
o
‑
c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
och2ch3。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
oh。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为
‑
n(r
10
)2。
[0112]
在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。
[0113]
在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
cn、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
s(o)2r9、
‑
nhs(o)2r9、
‑
s(o)2n(r
10
)2、
‑
c(o)r9、
‑
c(o)or
10
、
‑
oc(o)r9、
‑
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)n(r
10
)2、
‑
nr
10
c(o)r9、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9、
‑
c1‑6烷基
‑
n(r
10
)2、c1‑6卤代烷基、c3‑8环烷基和
‑
c1‑6烷基
‑
c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)n(r
10
)2和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3且每个r3独立地选自卤素和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
oh、
‑
or9、
‑
n(r
10
)2、c1‑6烷基、
‑
c1‑6烷基
‑
oh、
‑
c1‑6烷基
‑
or9和c1‑6卤代烷基。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3选自卤素、
‑
or9和c1‑6烷基。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且r3为
‑
or9。在一些实施方案中是式
(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为c3‑8环烷基。在一些实施方案中是式(id)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1，r3为
‑
or9，且r9为环戊基。
[0114]
在一些实施方案中，本文提供了化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐或溶剂化
物。
[0115]
在一些实施方案中，本文提供了化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0116]
在一些实施方案中，本文提供了化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0117]
在一些实施方案中，本文提供了化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0118]
在一些实施方案中，本文提供了化合物，其选自：合物，其选自：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0119]
在一些实施方案中，本文提供了化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0120]
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
[0121]
在一些实施方案中，治疗剂(例如式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)化合物)作为药学上可接受的盐存在于药物组合物中。在一些实施方案中，上述任何化合物适合于本文所述的任何方法或组合物。本文公开的化合物的其他形式异构体
[0122]
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(e)和zusammen(z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以r构型或s构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过外消旋混合物的手性色谱拆分，将本文所述的化合物制备为光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的
化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物是优选的(例如，结晶非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过不导致外消旋化的任何实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映异构体。标记的化合物
[0123]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代外，该同位素标记的化合物与本文所列举的那些化合物相同。掺入本文所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、
13
c、
14
c、
l5
n、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3h和
14
c的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化(即3h)和碳
‑
14(即，
14
c)同位素由于其容易制备和可检测性是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2h)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物。
[0124]
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。药学上可接受的盐
[0125]
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
[0126]
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。溶剂化物
[0127]
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。在一些实施方案中是通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本文进一步描述了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
[0128]
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，
或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物通过采用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或meoh的有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。另外，本文提供的化合物以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。化合物的合成
[0129]
在一些实施方案中，采用化学文献中描述的手段、采用本文所述的方法或通过其组合来实现本文所述化合物的合成。另外，本文提出的溶剂、温度及其他反应条件可以变化。
[0130]
在其他实施方案中，用于合成本文所述化合物的起始材料和试剂是合成的或从诸如但不限于sigma
‑
aldrich、fischerscientific(fischer chemicals)和acrosorganics的商业来源获得。
[0131]
在进一步的实施方案中，本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物采用本文所述的技术和材料以及本领域中公认的技术和材料合成，例如fieser and fieser’s reagents for organic synthesis,第1
‑
17卷(john wiley and sons,1991)；rodd’s chemistry of carbon compounds,第1
‑
5卷和增刊(elsevier science publishers,1989)；organic reactions,第1
‑
40卷(john wiley and sons,1991)，larock’s comprehensive organic transformations(vch publishers inc.,1989)，march,advanced organic chemistry第四版,(wiley 1992)；carey和sundberg,advanced organic chemistry第四版,a卷和b卷(plenum 2000,2001)以及green和wuts,protective groups in organic synthesis第三版(wiley 1999)中所描述的(所有这些文献都因这样的公开内容而引入作为参考)。用于制备本文公开的化合物的一般方法可来源于反应，并且可以利用适当的试剂和条件来修改这些反应，以便引入在本文提供的通式中所见的各个部分。作为指导，可以使用以下合成方法。保护基的使用
[0132]
在所描述的反应中，当希望在最终产物中有反应性官能团时，可能有必要保护反应性官能团，例如，羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，以便避免其不必要地参与反应。保护基用来封闭一些或全部的反应性部分，并防止这些基团参与化学反应，直到保护基被去除。优选地，每种保护基可通过不同的手段去除。在完全不同的反应条件下切除的保护基满足差异化去除的需求。
[0133]
可通过酸、碱、还原条件(例如，氢解)和/或氧化条件去除保护基。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的，并且可用来在用cbz基团(其可通过氢解去除)和fmoc基团(是碱不稳定的)保护的氨基的存在下保护羧基和羟基反应性部分。在用酸不稳定基团如氨基甲酸叔丁酯封闭的，或用酸和碱都稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封闭的胺的存在下，可用诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基等碱不稳定基团封闭羧酸和羟基反应性部分。
[0134]
可用可水解去除的保护基如苄基封闭羧酸和羟基反应性部分，而可用碱不稳定基团如fmoc封闭能够与酸氢键键合的胺基团。羧酸反应性部分可通过转化为如本文例示的单酯化合物而得到保护，这包括转化为烷基酯，或者可用可氧化去除的保护基如2,4
‑
二甲氧
pharmacy(gennaro,第21版.mack pub.co.,easton,pa(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
[0140]
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
[0141]
在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(i’)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(i”)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(ic)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(id)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0142]
另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)化合物或其药学上可接受的盐组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(i’)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(i”)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(ic)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(id)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。
[0143]
在某些实施方案中，如本文所述的化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的掺杂中间体或副产物。
[0144]
这些制剂包括适合口服、局部、经颊、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)或气雾剂给药的那些制剂。
[0145]
示例性的药物组合物以药物制品的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其中包含作为活性成分的、与适于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的一种或多种公开的化合物。在一些实施方案中，该活性成分与例如通常无毒的、药学上可接受的载体复合，其用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液以及适合应用的其
他任何形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。
[0146]
在一些实施方案中，为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药学载体(例如常规的制片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，意指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使该组合物容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
[0147]
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质相混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施方案中，该组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，还采用相似类型的固体组合物作为使用诸如乳糖或奶糖等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
[0148]
在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制制成。在一些实施方案中，压制的片剂使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。在一些实施方案中，模制的片剂通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的本组合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，片剂和其他固体剂型，如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒，被刻痕或制备有包衣和外壳，如肠溶衣和其他包衣。
[0149]
适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂或无菌粉末组合的本发明组合物，该无菌粉末在临使用前被重建成无菌可注射溶液或分散液，在一些实施方案中，其含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
[0150]
在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，来保持适当的流动性。
[0151]
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了本发明的组合物之外，在一些实施方案中，所述液体剂型还含有惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3
‑
丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄
榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
[0152]
在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，悬浮液还含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
[0153]
在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。在一些实施方案中，喷雾剂另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
[0154]
或者，本文公开的组合物和化合物通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制品或固体颗粒来实现的。在一些实施方案中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波喷雾器，因为它们使得药剂暴露于剪切力(这导致包含在本发明组合物中的化合物降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气雾剂。载体和稳定剂随特定目标组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普郎尼克(pluronics)或聚乙二醇)、无毒的蛋白质如血清白蛋白、失水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。
[0155]
在一些实施方案中，本文所述的组合物和化合物以适合于局部给药的生物相容形式施用于受试者。局部给药可以以气雾剂、半固体药物组合物、粉末或溶液的形式呈现。所谓术语“半固体组合物”是指具有基本上类似的适合施加至皮肤的稠度的软膏、乳膏、药膏、胶冻或其他药物组合物。半固体组合物的实例在lea and febiger(1970)出版的lachman、lieberman和kanig的the theory and practice of industrial pharmacy的第17章以及mack publishing company出版的remington's pharmaceutical sciences,第15版(1975)的第67章中给出。
[0156]
皮肤贴剂是用于透皮递送本文所述的治疗性或药物组合物的另一种方法。贴剂可提供吸收促进剂，如dmso，以增加化合物的吸收。贴剂可包括那些控制药物向皮肤递送的速率的贴剂。
[0157]
软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂，如淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸和滑石，或其混合物。粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。可以通过常规用于制备气雾剂药物的任何已知手段将纳米晶抗微生物金属的溶液转化为气雾剂或喷雾剂。通常，这样的方法包括通常使用惰性载气对溶液的容器进行加压或提供加压手段，并且使加压的气体通过小孔。喷雾剂可另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
[0158]
包含至少一种本文所述化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况，即疾病阶段、一般健康状态、年龄和其他因素而不同。
[0159]
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活期，
或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
[0160]
口服剂量一般在约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一至四次或更多次。
[0161]
可以根据剂量制剂的药代动力学参数和所用的给药途径重复剂量施用。
[0162]
以剂量单位形式配制组合物以便于给药和剂量均一性是特别有利的。本文所用的剂量单位形式是指适合作为统一剂量用于待治疗的哺乳动物受试者的物理上离散的单元；每个单元含有预定量的活性化合物，该预定量经计算可产生与所需药学载体相关的所需治疗效果。剂量单位形式的规格取决于并且直接依赖于(a)式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)化合物的独特性质和将要达到的特定治疗效果，以及(b)复合这样的活性化合物以用于治疗个体敏感性的技术中固有的局限性。本领域普通技术人员可以容易地计算具体剂量，例如，根据患者的近似体重或体表面积或者待占据的身体空间的体积。剂量也将根据所选择的特定给药途径来计算。确切的剂量与标准剂量
‑
响应研究一起确定。应当理解，实际施用的组合物的量将由执业医师根据相关情况来确定，相关情况包括待治疗的一种或多种状况，待施用的组合物的选择，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度，和选择的给药途径。
[0163]
式(i)、(i’)、(i”)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)化合物的毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过标准药学程序来确定，例如，用于确定ld
50
(群体中50％致死的剂量)和ed
50
(群体中50％治疗有效的剂量)的程序。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且可将其表示为ld
50
/ed
50
比值。实施例
[0164]
提供以下实施例是为了说明目的，而并非旨在限制本文提供的权利要求的范围。
[0165]
如上所用的，在本发明的整篇说明书中，除非另有说明，否则下列缩写应理解为具有以下含义：acn或mecn
ꢀꢀꢀ
乙腈acoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸alme3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三甲基铝bn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苄基boc或boc
ꢀꢀꢀꢀꢀ
氨基甲酸叔丁酯cdi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,1'
‑
羰基二咪唑cy3p bf4ꢀꢀꢀꢀꢀ
三环己基鏻四氟硼酸盐dce
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯乙烷dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷ddq
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基
‑
对苯醌dipea或diea
ꢀꢀ
二异丙基乙胺dmap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ4‑
(n,n
‑
二甲基氨基)吡啶dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基甲酰胺dma
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n
‑
二甲基乙酰胺dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基亚砜equiv
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
当量
et
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙基etoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙醇ea或etoac
ꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱法lah
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氢化锂铝me
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲基meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱法nmm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n
‑
甲基吗啉nmr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
核磁共振pd(dppf)cl2ꢀꢀ
[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)pd(dtbpf)cl
2 [1,1
′‑
双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)pd(oac)2ꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸钯(ii)pmb
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
对甲氧基苄基tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃实施例1：5
‑
(3
‑
乙氧基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物101)的合成
[0166]
步骤1：在室温下向4
‑
溴
‑2‑
羟基苄腈(3.00g，15.2mmol，1.00equiv)和k2co3(4.19g，30.3mmol，2.00equiv)在dmf(30.0ml)中的搅拌溶液中加入碘乙烷(3.07g，19.7mmol，1.30equiv)。将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物用水(100ml)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2x20ml)洗涤。将所得固体在红外灯下干燥。这产生呈灰白色固体的4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苄腈(3g，88％)。
[0167]
步骤2：在室温和n2气氛下，向nh4cl(2.37g，44.2mmol，4.00equiv)在甲苯(20.0ml)中的搅拌混合物中逐滴加入alme3(22.1ml，44.2mmol，4.00equiv)。将所得混合物在室温下搅拌30min。向上述混合物中加入4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苄腈(2.50g，11.1mmol，1.00equiv)。将所得混合物在110℃下再搅拌16h。让混合物冷却至0℃。通过逐滴加入甲醇(50ml)猝灭反应。滤出固体，并用甲醇(3x30ml)和dcm(3x30ml)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩，直到残留少量溶剂。将残余物用ea(30ml)稀释，通过过滤收集沉淀的固体并用ea(2x20ml)
洗涤。将所得固体用红外灯干燥。这产生呈白色固体的4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯甲脒盐酸盐(3g，97％)。lcms(esi)＝243.1,245.1[m h]

。
[0168]
步骤3：在室温和n2气氛下，向meoh(30ml)的搅拌溶液中分批加入na(0.99g，42.9mmol，4.00equiv)。在室温下搅拌所得混合物，直到固体完全溶解。向上述混合物中加入4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯甲脒盐酸盐(3.00g，10.7mmol，1.00equiv)和(e)
‑
(氰基(羟基亚氨基)甲酸乙酯)(3.05g，21.5mmol，2.00equiv)。将所得混合物回流过夜。让混合物冷却至室温。通过加水(100ml)猝灭反应。用acoh将混合物酸化至ph 5.0。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x20ml)洗涤。所得固体用红外线干燥。这产生呈绿色固体的6
‑
氨基
‑2‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑5‑
亚硝基
‑
3h
‑
嘧啶
‑4‑
酮(3g，82％)。lcms(esi)＝338.8,340.8[m h]

。
[0169]
步骤4：在室温下向6
‑
氨基
‑2‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑5‑
亚硝基
‑
3h
‑
嘧啶
‑4‑
酮(2.00g，5.90mmol，1.00equiv)在水(20.0ml)和tea(4.00ml)中的搅拌溶液中加入na2s2o4(3.08g，17.7mmol，3.00equiv)。将所得混合物在室温下搅拌30min。将所得混合物用水(20ml)稀释。用acoh将混合物酸化至ph 5.0。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2x10ml)洗涤。所得固体用红外线干燥。这产生呈绿色固体的5,6
‑
二氨基
‑2‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3h
‑
嘧啶
‑4‑
酮(1g，52％)。lcms(esi)＝325.1,327.1[m h]

。
[0170]
步骤5：在0℃下向5,6
‑
二氨基
‑2‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3h
‑
嘧啶
‑4‑
酮)在hcl(6m)(10.0ml)中的搅拌溶液中分批加入亚硝酸钠(0.42g，6.15mmol，2.00equiv)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物用水(30ml)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2x10ml)洗涤。粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(600mg，58％)。lcms(esi)＝336.0,337.9[m h] 。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.26(s,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.41(d,j＝1.7hz,1h),7.30(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),4.17(q,j＝6.9hz,2h),1.32(t,j＝6.9hz,3h)。
[0171]
步骤6：向用氮气吹扫并保持在氮气惰性气氛的8
‑
ml密封管中置入5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(30mg，1equiv)、苯基硼酸(21.7mg，2equiv)、二氧杂环己烷(0.5ml)、h2o(0.1ml)、k2co3(36.9mg，3equiv)、pd(dppf)cl2(6.5mg，0.1equiv)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌2h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈淡黄色固体的5
‑
(3
‑
乙氧基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物101)(12mg，40％)。lcms(esi)＝334[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.24(s,1h),7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.79(d,j＝7.1hz,2h),7.52(t,j＝7.3hz,2h),7.44(q,j＝7.5hz,3h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)实施例2：5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物102)的合成
[0172]
使用实施例1步骤6的程序，由5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮和吡啶
‑3‑
基硼酸制备5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)苯基)
‑
3,6
‑
二
氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物102)。lcms(esi)＝335.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.34(s,1h),9.23(d,j＝1.8hz,1h),8.81(dd,j＝5.2,1.3hz,1h),8.64(d,j＝8.0hz,1h),7.88(dd,j＝8.0,3.6hz,2h),7.61(s,1h),7.55(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),4.32(q,j＝7.0hz,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。实施例3：5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物103)的合成
[0173]
使用实施例1步骤6的程序，由5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮和2
‑
(三丁基甲锡烷基)嘧啶制备5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。lcms(esi)＝336.1[m h]

。实施例4：5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(吡啶
‑4‑
基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物104)的合成
[0174]
使用实施例1步骤6的程序，由5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮和吡啶
‑4‑
基硼酸制备5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(吡啶
‑4‑
基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。lcms(esi)＝335.1[m h]

。实施例5：5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物105)的合成
[0175]
使用实施例1步骤6的程序，由5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮和2
‑
(三丁基甲锡烷基)吡啶制备5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。lcms(esi)＝335.1[m h]

。实施例6：3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
甲酸甲酯(化合物106)的合成
[0176]
步骤1：在室温和n2气氛下，向1
‑
(叠氮基甲基)
‑4‑
甲氧基苯(5.00g，30.6mmol，1.00equiv)和氰基乙酰胺(2.58g，30.6mmol，1.00equiv)在etoh(50.0ml)中的搅拌溶液中加入etona(6.26g，91.9mmol，3.00equiv)。将所得混合物在n2气氛下于78℃搅拌3h。让混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体并用etoh(2x10ml)洗涤。所得固体在红外灯下干燥。这产生呈灰色固体的5
‑
氨基
‑1‑
[(4
‑
甲氧基苯基)甲基]
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酰胺(3g，40％)。
[0177]
步骤2：在室温下向4
‑
溴
‑2‑
羟基苯甲醛(2.00g，9.949mmol，1.00equiv)和k2co3(2.75g，19.9mmol，2.00equiv)在dmf(20.0ml)中的搅拌溶液中加入碘乙烷(1.86g，11.9mmol，1.20equiv)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用水(100ml)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2x20ml)洗涤。所得固体在红外灯下干燥。这产生呈白色固体的4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯甲醛(1.9g，83％)。
[0178]
步骤3：在室温下向5
‑
氨基
‑1‑
[(4
‑
甲氧基苯基)甲基]
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酰胺(1.50g，6.07mmol，1.00equiv)和4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯甲醛(2.08g，9.10mmol，1.50equiv)在acoh(20.0ml)中的搅拌溶液中加入ddq(2.75g，12.1mmol，2.00equiv)。将所得混合物在80℃下搅拌24h。让混合物冷却至室温。将所得混合物用水(50ml)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2x10ml)洗涤。用碳酸氢钠水溶液(50ml)重新溶解残余物。通过过滤收集沉淀的固体并用碳酸氢钠水溶液(2x10ml)和水(2x10ml)洗涤。所得固体在红外灯下干燥。这产生呈灰色固体的5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物106
‑
a)(1.5g，粗品)。粗产物(30mg)通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(7mg)。lcms(esi)＝456[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.44(s,1h),7.68(d,j＝8.3hz,1h),7.43(d,j＝1.5hz,1h),7.35(d,j＝8.4hz,3h),6.92(d,j＝8.7hz,2h),5.69(s,2h),4.18(q,j＝6.9hz,2h),3.73(s,3h),1.32(t,j＝6.9hz,3h)。
[0179]
步骤4：在室温和n2气氛下，向5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(100mg，0.219mmol，1.00equiv)、2
‑
(甲氧羰基)苯基硼酸(78.9mg，0.438mmol，2.00equiv)和k2co3(90.86mg，0.657mmol，3.00equiv)在二氧杂环己烷/h2o(2/0.20ml)中的搅拌溶液中加入pd(dppf)cl
2 ch2cl2(17.9mg，0.022mmol，0.10equiv)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。让混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用水(2ml)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2x2ml)洗涤。所得固体在红外灯下干燥。这产生呈灰色固体的3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
甲酸甲酯(100mg，89％)。
[0180]
步骤5：将3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
甲酸甲酯(100mg，0.195mmol，1equiv)在2,2,2
‑
三氟乙醛(1ml)中的溶液在80℃下搅拌2h。让混合物冷却至室温。将所得混合物用水(5ml)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2x1ml)洗涤。所得固体用红外线干燥。这产生呈灰色固体的3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
甲酸甲酯(90mg，粗品)。粗产物(20mg)通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
甲酸甲酯(5mg，6％)。lcms(esi)＝392.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.03(s,1h),8.14(s,1h),7.85(d,j＝7.9hz,1h),7.79(d,j＝7.7hz,1h),7.68(t,j＝7.6hz,1h),7.55(t,j＝7.4hz,2h),7.09(s,1h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),4.20(q,j＝6.7hz,2h),3.66(s,3h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)。实施例7：3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸甲酯(化合物107)的合成
[0181]
除了在步骤4中使用(3
‑
(甲氧羰基)苯基)硼酸外，使用实施例6步骤4和5的程序制备3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸甲酯。lcms(esi)＝392.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.22(s,1h),8.28(s,1h),8.06(dd,j＝17.6,7.8hz,2h),7.90(d,j＝7.9hz,1h),7.69(t,j＝7.8hz,1h),7.52
–
7.41(m,1.8hz,2h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),3.92(s,3h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例8：3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸甲酯(化合物108)的合成
[0182]
除了在步骤4中使用(4
‑
(甲氧羰基)苯基)硼酸外，使用实施例6步骤4和5的程序制备3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸甲酯。lcms(esi)＝392.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.26(s,1h),8.09
(d,j＝8.5hz,2h),7.96(d,j＝8.5hz,2h),7.89(d,j＝7.9hz,1h),7.56
–
7.45(m,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.90(s,3h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例9：3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
甲酸(化合物109)的合成
[0183]
在室温下，向3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
甲酸甲酯(70.0mg，0.179mmol，1.00equiv)在meoh/h2o(2/0.4ml)中的搅拌溶液中加入naoh(35.8mg，0.894mmol，5.00equiv)。将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物用水(10ml)稀释。水层用ea(2x5ml)萃取。用浓hcl将混合物酸化至ph3
‑
4。将所得混合物用ea(3x5ml)萃取。合并的有机层用盐水(1x10ml)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
甲酸(化合物109)(20.5mg，30％)。lcms(esi)＝378.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.23(s,1h),7.90
–
7.73(m,j＝13.7,4.6hz,2h),7.69
–
7.57(m,j＝7.5,1.4hz,1h),7.57
–
7.42(m,2h),7.15(d,j＝1.2hz,1h),7.07(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),4.21(q,j＝6.9hz,2h),1.37(t,j＝6.9hz,3h)。实施例10：3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(化合物110)的合成
[0184]
使用实施例9的程序，由化合物107制备3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(化合物110)。lcms(esi)＝378.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.20(s,1h),8.27(s,1h),8.09
–
7.97(m,2h),7.90(d,j＝7.9hz,1h),7.66(t,j＝7.8hz,1h),7.52
–
7.40(m,2h),4.33(q,j＝6.9hz,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例11：3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物111乙酸钯(ii))的合成
[0185]
使用实施例9的程序，由化合物108制备3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物111)。lcms(esi)＝378.1
[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.04(s,1h),8.06(d,j＝8.4hz,2h),7.99
–
7.87(m,3h),7.56
–
7.43(m,2h),4.32(q,j＝6.8hz,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例12：5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)烟酸甲酯(化合物112)的合成
[0186]
除了在步骤4中使用(5
‑
(甲氧羰基)吡啶
‑3‑
基)硼酸外，使用实施例6步骤4和5的程序制备5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)烟酸甲酯(化合物112)。lcms(esi)＝393.2[m h]

。实施例13：5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)烟酸(化合物113)的合成
[0187]
使用实施例9的程序，由化合物112制备5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)烟酸(化合物113)。实施例14：2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)乙酸甲酯(化合物114)的合成
[0188]
除了在步骤4中使用(4
‑
(2
‑
甲氧基
‑2‑
氧代乙基)苯基)硼酸外，使用实施例6步骤4和5的程序制备2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)乙酸甲酯(化合物114)。lcms(esi)＝406.2[m h]

。实施例15：2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)乙酸(化合物115)的合成
[0189]
使用实施例9的程序，由化合物114制备2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)乙酸(化合物115)。lcms(esi)＝392.1[m h]

。实施例16：5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
5
‑
基)苯基)噻吩
‑2‑
甲酸甲酯(化合物116)的合成
[0190]
除了在步骤4中使用5
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)噻吩
‑2‑
甲酸甲酯外，使用实施例6步骤4和5的程序制备5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)噻吩
‑2‑
甲酸甲酯(化合物116)。lcms(esi)＝398.1[m h]

。实施例17：5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)噻吩
‑2‑
甲酸(化合物117)的合成
[0191]
使用实施例9的程序，由化合物116制备5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)噻吩
‑2‑
甲酸(化合物117)。lcms(esi)＝384.1[m h]

。实施例18：2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)乙酸甲酯(化合物118)的合成
[0192]
除了在步骤4中使用(2
‑
(2
‑
甲氧基
‑2‑
氧代乙基)苯基)硼酸外，使用实施例6步骤4和5的程序制备2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)乙酸甲酯(化合物118)。lcms(esi)＝406.2[m h]

。实施例19：2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)乙酸(化合物119)的合成
[0193]
使用实施例9的程序，由化合物118制备2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)乙酸(化合物119)。lcms(esi)＝392.2[m h]

。实施例20：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸乙酯(化合物120)的合成
[0194]
除了在步骤4中使用2
‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯氧基)乙酸乙酯外，使用实施例6步骤4和5的程序制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸乙酯(化合物120)。lcms(esi)＝436.2[m h]

。实施例21：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸(化合物121)的合成
[0195]
使用实施例9的程序，由化合物120制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸(化合物121)。lcms(esi)＝408.2[m h]

。实施例22：5
‑
氨基
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸甲酯(化合物122)的合成
[0196]
除了在步骤4中使用(3
‑
氨基
‑5‑
(甲氧羰基)苯基)硼酸盐酸盐外，使用实施例6步骤4和5的程序制备5
‑
氨基
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸甲酯。lcms(esi)＝407.2[m h]

。实施例23：5
‑
氨基
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(化合物123)的合成
[0197]
使用实施例9的程序，由化合物122制备5
‑
氨基
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(化合物123)。lcms(esi)＝393.1[m h]

。实施例24：5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)吡啶甲酸甲酯(化合物124)的合成
[0198]
除了在步骤4中使用(6
‑
(甲氧羰基)吡啶
‑3‑
基)硼酸外，使用实施例6步骤4和5的程序制备5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)吡啶甲酸甲酯(化合物124)。lcms(esi)＝393.1[m h]

。实施例25：5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)吡啶甲酸(化合物125)的合成
[0199]
使用实施例9的程序，由化合物124制备5
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)吡啶甲酸(化合物125)。lcms(esi)＝379.1[m h]

。实施例26：2
‑
(4
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)乙酸乙酯(化合物126)的合成
[0200]
除了在步骤4中使用2
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)乙酸乙酯外，使用实施例6步骤4和5的程序制备2
‑
(4
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)乙酸乙酯(化合物126)。lcms(esi)＝410.2[m h]

。实施例27：2
‑
(4
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)乙酸(化合物127)的合成
[0201]
使用实施例9的程序，由化合物126制备2
‑
(4
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)乙酸。lcms(esi)＝382.2[m h]

。实施例28：4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
3'
‑
丙氧基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(化合物128)的合成
[0202]
除了在步骤2中使用1
‑
碘丙烷外，使用实施例6中的程序制备4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
3'
‑
丙氧基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸。lcms(esi)＝392.1[m h]

。实施例29：5
‑
([1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物129)的合成
[0203]
除了在步骤3中使用4
‑
溴苯甲醛外，使用实施例6中的程序制备5
‑
([1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。lcms(esi)＝290.1[m h]

。实施例30：5
‑
(4
‑
环丙基
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物130)的合成
[0204]
步骤1：在室温和n2气氛下，向5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物106
‑
a)(50.0mg，0.110mmol，1.00equiv)、k3po4(69.8mg，0.329mmol，3.00equiv)和环丙基硼酸(18.8mg，0.219mmol，2.00equiv)在甲苯/水(1/0.10ml)中的搅拌溶液中加入三环己基鏻四氟硼酸盐(8.07mg，0.022mmol，0.20equiv)和pd(oac)2(2.46mg，0.011mmol，0.10equiv)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。让混合物冷却至室温。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的5
‑
(4
‑
环丙基
‑2‑
乙氧基苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(36mg，79％)。lcms(esi)＝418.2[m h]

。
[0205]
步骤2：在室温下向8ml容器中加入5
‑
(4
‑
环丙基
‑2‑
乙氧基苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(36.00mg，0.086mmol，1.00equiv)和2,2,2
‑
三氟乙醛(1.00ml)。将所得混合物在80℃下搅拌1.5h。将所得混合物减压浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的5
‑
(4
‑
环丙基
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物130)(9.5mg，32％)。lcms(esi)＝298.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6):δ11.12(s,1h),8.22(s,1h),7.84(d,j＝8.1hz,1h),6.88(d,j＝1.2hz,1h),6.78(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),4.20(q,j＝7.0hz,2h),2.06
–
1.92(m,1h),1.39(t,j＝6.9hz,3h),1.09
–
0.93(m,2h),0.86
–
0.71(m,2h)。实施例31：5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)苯基)
‑
1,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并
[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物131)的合成
[0206]
除了在步骤4中使用(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)硼酸外，使用实施例6步骤4和5的程序制备5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)苯基)
‑
1,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。lcms(esi)＝324.1[m h]

。实施例32：3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯甲酸(化合物132)的合成
[0207]
步骤1：在室温下，向30ml压力罐反应器中加入在meoh中的5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物101
‑
a)(50mg，0.149mmol，1equiv)、pd(dppf)cl2(10.9mg，0.015mmol，0.1equiv)和三乙胺(45.2mg，0.446mmol，3equiv)。将混合物在10atm的co气氛下于120℃搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。粗产物(40mg)不经进一步纯化直接用于下一步。为了获得分析样品，通过制备型hplc纯化粗产物(20mg)，得到呈白色固体的3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯甲酸甲酯(化合物132
‑
a)(14.1mg，26％)。lcms(esi)＝316.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.47(s,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.76
–
7.55(m,2h),4.21(q,j＝6.9hz,2h),3.91(s,3h),1.34(t,j＝6.9hz,3h)。
[0208]
步骤2：向8ml小瓶中加入在meoh/h2o(1ml/0.2ml)中的3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯甲酸甲酯(30mg，0.09mmol，1equiv)和naoh(11.4mg，0.28mmol，3equiv)，并将溶液在室温下搅拌2h。过滤所得混合物，并用etoac(3x5ml)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将残余物溶解于dmso(3ml)中并通过制备型纯化，得到呈灰白色固体的3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯甲酸(化合物132)(8.5mg)。lcms(esi)＝302.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.00(s,1h),7.83(d,j＝7.8hz,1h),7.64(d,j＝10.4hz,2h),4.21(q,j＝6.9hz,2h),1.36(t,j＝6.9hz,3h)。实施例33：5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(吡咯烷
‑1‑
羰基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物133)的合成
[0209]
在室温下向3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯甲酸(50mg，0.166mmol，1equiv)和diea(64.4mg，0.498mmol，3.0equiv)在dmf(1ml)中的搅拌溶液中加入hatu(75.7mg，0.199mmol，1.2equiv)。在室温下向上述混合物中加入吡咯烷(23.6mg，0.332mmol，2equiv)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(吡咯烷
‑1‑
羰基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(5.1mg，8％)。lcms(esi)＝355.4[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.32(s,1h),7.75(d,j＝7.8hz,1h),7.26(s,1h),7.20(d,j＝7.9hz,1h),4.24
–
4.12(m,2h),3.49(t,j＝6.0hz,2h),3.41(t,j＝5.8hz,2h),1.95
–
1.79(m,4h),1.34(t,j＝6.9hz,3h)。实施例34：3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
n
‑
苯基苯甲酰胺(化合物134)的合成
[0210]
除了在酰胺偶合步骤中使用苯胺外，使用实施例33中的程序制备3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
n
‑
苯基苯甲酰胺(化合物134)。lcms(esi)＝377.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.30(s,1h),10.37(s,1h),7.86(d,j＝7.5hz,1h),7.79(d,j＝7.7hz,2h),7.73
–
7.65(m,2h),7.39(t,j＝7.9hz,2h),7.14(t,j＝7.4hz,1h),4.27(q,j＝6.9hz,2h),1.38(t,j＝6.8hz,3h)。实施例35：3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯甲酰胺(化合物135)的合成
[0211]
除了在酰胺偶合步骤中使用碳酸铵外，使用实施例33中的程序制备3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯甲酰胺(化合物135)。lcms(esi)＝301.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.33(s,1h),8.15(s,1h),7.76(d,j＝7.8hz,1h),7.66
–
7.50(m,3h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),1.36(t,j＝6.9hz,3h)。实施例36：n
‑
环戊基
‑3‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯甲酰胺(化合物136)的合成
[0212]
在室温下向8ml小瓶中加入3
‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯甲酸甲酯(50.0mg，0.159mmol，1.00equiv)和环戊胺(67.5mg，
0.793mmol，5.00equiv)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。让混合物冷却至室温。将所得混合物用dmso(3ml)稀释。将混合物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的n
‑
环戊基
‑3‑
乙氧基
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯甲酰胺(9.7mg，17％)。lcms(esi)＝369.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6):δ12.26(s,1h),8.43(d,j＝7.1hz,1h),7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.64
–
7.52(m,2h),4.34
–
4.14(m,3h),2.03
–
1.84(m,2h),1.82
–
1.47(m,6h),1.37(t,j＝6.9hz,3h)。
[0213]
以下化合物(化合物137
‑
192)使用与实施例1
‑
36中所述类似的方法制备。
实施例37：(5
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑4‑
基)甲基3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸酯(化合物193)的合成
[0214]
向8ml小瓶中加入在dmf(1.00ml)中的3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(50.0mg，0.132mmol，1.0equiv)、hatu(61.0mg，0.160mmol，1.2equiv)和diea(52.0mg，0.402mmol，3.0equiv)。在室温下添加4
‑
(羟基甲基)
‑5‑
甲基
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑2‑
酮(35.0mg，0.269mmol，2.0equiv)，并将混合物搅拌6h。将粗反应(4ml)通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体的(5
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑4‑
基)甲基3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸酯(25.1mg，37％)。lcms(esi)＝490.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.81(s,1h),8.18
–
8.04(m,2h),8.02
–
7.89(m,3h),7.48(d,j＝7.2hz,2h),5.27(s,2h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),2.25(s,3h),1.41(t,j＝6.9hz,3h)。实施例38：3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物194)的合成
[0215]
除了在实施例6步骤2中使用溴环戊烷外，使用实施例6和9中的程序制备3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝418.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.08(dd,j＝12.9,8.1hz,3h),7.89(d,j＝8.1hz,2h),7.46(d,j＝8.1hz,2h),5.28
–
5.19(m,1h),2.09
–
1.82(m,4h),1.82
–
1.53(m,4h)。实施例39：2'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物195)的合成
[0216]
使用实施例6和9中的程序制备2'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝378.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.98(d,j＝8.0hz,2h),7.84(d,j＝7.8hz,2h),7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),4.23(q,j＝6.9hz,2h),1.34(t,j＝6.9hz,3h)。实施例40：2',6'
‑
二甲氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物196)的合成
[0217]
使用实施例6和9中的程序制备2',6'
‑
二甲氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝394.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.96(d,j＝8.2hz,2h),7.57(s,2h),7.40(d,j＝8.3hz,2h),3.81(s,6h)。实施例41：5
‑
(3'
‑
氨基
‑3‑
乙氧基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物197)的合成
[0218]
使用实施例6中的程序制备5
‑
(3'
‑
氨基
‑3‑
乙氧基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。lcms(esi)＝349.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6):δ11.97(s,1h),7.88(d,j＝8.5hz,1h),7.30(d,j＝6.6hz,2h),7.14(t,j＝7.8hz,1h),6.94(t,j＝1.9hz,1h),6.89(d,j＝7.6hz,1h),6.71
–
6.58(m,1h),4.28(q,j＝6.9hz,2h),1.41(t,j＝6.9hz,3h)。实施例42：3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(化合物198)的合成
[0219]
步骤1：在室温和n2下，向40ml小瓶中加入在1,4
‑
二氧杂环己烷(10ml)中的5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(1.00g，2.19mmol，1.0equiv)和4,4,4',4',5,5,5',5'
‑
八甲基
‑
2,2'
‑
双(1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷)(1.11g，4.37mmol，2.0equiv)以及koac(645mg，6.57mmol，3.0equiv)和pd(dppf)cl2(160mg，0.219mmol，0.10equiv)。将所得混合物在100℃下搅拌2h，然后通过在室温下加水(100ml)猝灭反应。通过过滤收集沉淀的固体，并用水(2x10ml)和石油醚(2x10ml)洗涤并干燥，得到呈棕色固体的5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(1.3g，粗品)。lcms(esi)＝502.2[m h]

。
[0220]
步骤2：向8ml小瓶中加入5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(50.0mg，0.099mmol，1.0equiv)、3
‑
溴
‑5‑
羟基苯甲酸(32.0mg，0.147mmol，1.5equiv)、k2co3(41.0mg，0.297mmol，3.0equiv)、pd(dppf)cl2(10mg，0.014mmol，0.14equiv)、二氧杂环己烷(1.0ml)和h2o(0.10ml)。将所得混合物在n2下于80℃加热2h，然后使之冷却至室温。用hcl(水溶液)将混合物酸化至ph 4，并通过过滤收集沉淀的固体，得到呈棕色固体的3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(53mg)。lcms(esi)＝514.2[m h]

。
[0221]
步骤3：向小瓶中加入3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(53.0mg，0.103mmol，1.0equiv)、三氟乙酸(2.0ml)。将所得混合物在80℃下搅拌2h。让混合物冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体的3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(6.3mg，16％)。lcms(esi)＝394.1[m h]

。lcms(esi)＝394.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.00(s,1h),10.00(s,1h),7.90(d,j＝8.2hz,1h),7.71(s,1h),7.44
–
7.33(m,4h),4.31(q,j＝6.8hz,2h)。实施例43：3'
‑
(环戊基氧基)
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(化合物199)的合成
[0222]
除了在实施例6步骤2中使用溴环戊烷外，使用实施例6和42中的程序制备3'
‑
(环戊基氧基)
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸。lcms(esi)＝434.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ10.01(s,1h),7.96(d,j＝8.2hz,1h),7.70(s,1h),7.38(t,j＝7.5hz,4h),2.04
–
1.78(m,4h),1.67
–
1.61(m,4h)。实施例44：3'
‑
(环戊基氧基)
‑4‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(化合物200)的合成
[0223]
使用实施例42中的程序制备3'
‑
(环戊基氧基)
‑4‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸。lcms(esi)＝434.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.02(s,1h),8.12(d,j＝2.5hz,1h),8.00
–
7.86(m,2h),7.46
–
7.33(m,2h),7.08(d,j＝8.5hz,1h),5.22(s,1h),2.16
–
1.74(m,4h),1.76
–
1.47(m,4h)。实施例45：3'
‑
(环戊基氧基)
‑3‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物201)的合成
[0224]
使用实施例42中的程序制备3'
‑
(环戊基氧基)
‑3‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝434.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.99(d,j＝8.3hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.43
–
7.33(m,2h),7.12
–
7.01(m,2h),5.18(s,1h),1.97
–
1.91(m,2h),1.87
–
1.81(m,2h),1.67
–
1.61(m,4h)。实施例46：3'
‑
(环戊基氧基)
‑2‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物202)的合成
[0225]
使用实施例42中的程序制备3'
‑
(环戊基氧基)
‑2‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝434.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.10(s,1h),7.91(dd,j＝8.2,5.7hz,2h),7.47(s,2h),7.38
–
7.26(m,2h),5.23(tt,j＝5.7,2.7hz,1h),2.04
–
1.77(m,4h),1.75
–
1.55(m,4h)。实施例47：5
‑
(3
‑
乙氧基
‑
3',5'
‑
二氟
‑
4'
‑
羟基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物203)的合成
[0226]
使用实施例42中的程序制备5
‑
(3
‑
乙氧基
‑
3',5'
‑
二氟
‑
4'
‑
羟基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。lcms(esi)＝386.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.95(s,1h),7.91
–
7.82(m,1h),7.59(dd,j＝8.3,1.7hz,2h),7.42(d,j＝6.8hz,2h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例48：3
‑
氨基
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物204)的合成
[0227]
除了在步骤2中使用pd(dtbpf)cl2外，使用实施例42中的程序制备3
‑
氨基
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝392.4[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.92(d,j＝8.5hz,1h),7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.35(d,j＝6.8hz,2h),7.14(d,j＝1.8hz,1h),6.92(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),4.29(q,j＝6.9hz,2h),1.41(t,j＝6.9hz,3h)。实施例49：3'
‑
乙氧基
‑3‑
氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物205)的合成
[0228]
使用实施例48中的程序制备3'
‑
乙氧基
‑3‑
氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]
三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝396.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.99(d,j＝8.5hz,1h),7.88(t,j＝8.1hz,1h),7.75
–
7.63(m,2h),7.52
–
7.44(m,2h),4.34(q,j＝6.9hz,2h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。实施例50：3'
‑
乙氧基
‑3‑
甲氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物206)的合成
[0229]
使用实施例48中的程序制备3'
‑
乙氧基
‑3‑
甲氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝408.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.00(d,j＝8.0hz,2h),7.75(d,j＝7.8hz,2h),7.48(dd,j＝9.6,1.5hz,4h),7.42(s,3h),7.38(d,j＝1.5hz,1h),4.34(q,j＝6.9hz,4h),3.96(s,6h),1.43(t,j＝6.9hz,6h)。实施例51：3'
‑
乙氧基
‑3‑
甲基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物207)的合成
[0230]
使用实施例48中的程序制备3'
‑
乙氧基
‑3‑
甲基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝392.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.89(s,1h),7.95(d,j＝8.3hz,1h),7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.78
–
7.67(m,2h),7.47(d,j＝8.2hz,2h),4.31(t,j＝7.0hz,2h),2.64(s,3h),1.40(t,j＝7.0hz,3h)。实施例52：3'
‑
乙氧基
‑3‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物208)的合成
[0231]
使用实施例48和9中的程序，由4
‑
溴
‑2‑
羟基苯甲酸甲酯制备3'
‑
乙氧基
‑3‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝394.01[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.87(d,j＝8.4hz,1h),7.74(d,j＝7.8hz,1h),7.37(d,j＝6.5hz,2h),6.99(d,j＝10.9hz,2h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。实施例53：3'
‑
(环戊基氧基)
‑2‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并
[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(化合物209)的合成
[0232]
使用实施例42和9中的程序，由3
‑
溴
‑2‑
羟基苯甲酸甲酯制备3'
‑
(环戊基氧基)
‑2‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸。lcms(esi)＝434.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.06(s,1h),7.90(t,j＝9.2hz,2h),7.65(d,j＝7.6hz,1h),7.45(s,1h),7.38
–
7.23(m,1h),7.01(t,j＝7.8hz,1h),5.06(s,1h),2.09
–
1.80(m,4h),1.60
‑
1.80(m,4h)。实施例54：3'
‑
(环戊基氧基)
‑6‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(化合物210)的合成
[0233]
使用实施例42和9中的程序，由3
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲酸甲酯制备3'
‑
(环戊基氧基)
‑6‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸。lcms(esi)＝434.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ10.63(s,1h),7.99(d,j＝8.2hz,1h),7.93(d,j＝2.2hz,1h),7.83(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),7.39(d,j＝1.6hz,1h),7.28(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.06(d,j＝8.4hz,1h),5.06(d,j＝3.5hz,1h),1.80
‑
2.00(m,4h),1.80
–
1.51(m,4h)。实施例55：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)氧基)乙酸(化合物211)的合成
[0234]
步骤1：向40ml小瓶中加入4
‑
溴苯酚(1.00g，5.78mmol，1.0equiv)、dmf(10ml)。在0℃下向上述混合物中分批加入碳酸钾(420mg，17.5mmol，3.0equiv)。将所得混合物在0℃下再搅拌30min。向上述混合物中加入2
‑
溴乙酸叔丁酯(1.40g，7.18mmol，1.24equiv)。将所得混合物在室温下搅拌，直到tlc分析显示起始材料耗尽。将所得混合物用水(100ml)稀释。将
所得混合物用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层用盐水(3x100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。这得到呈无色油状物的2
‑
(4
‑
溴苯氧基)乙酸叔丁酯(1.1g，66％)。
[0235]
步骤2：向40ml小瓶中加入2
‑
(4
‑
溴苯氧基)乙酸叔丁酯(300mg，1.04mmol，1.0equiv)、双(频哪醇)二硼(293mg，1.15mmol，1.1equiv)、pd(dppf)cl2(60.0mg，0.082mmol，0.08equiv)、koac(308mg，3.14mmol，3.0equiv)和二氧杂环己烷(5.0ml)。将所得混合物在n2下于80℃搅拌4h。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的2
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯氧基)乙酸叔丁酯(240mg，69％)。lcms(esi)＝333.2[m
‑
h]

。
[0236]
步骤3：向8ml小瓶中加入2
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯氧基)乙酸叔丁酯(80mg，0.239mmol，1.0equiv)、5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(120mg，0.36mmol，1.5equiv)、k2co3(99.0mg，0.716mmol，3.0equiv)、pd(dppf)cl2(16.0mg，0.022mmol，0.09equiv)、二氧杂环己烷(2.0ml)和h2o(0.20ml)。将所得混合物在n2下于100℃搅拌16h。将所得混合物过滤，并将滤液减压浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体的2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)氧基)乙酸叔丁酯(75mg，68％)。
[0237]
步骤4：向50ml圆底烧瓶中加入2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)氧基)乙酸叔丁酯(75.0mg，0.162mmol，1.0equiv)和1m hcl/etoac(10ml)。将所得混合物在50℃下搅拌16h。粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体的2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)氧基)乙酸(19.6mg，30％)。lcms(esi)＝408.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.06(s,1h),7.88(d,j＝8.3hz,1h),7.74(d,j＝8.7hz,2h),7.38(m,2h),7.05(d,j＝8.7hz,2h),4.75(s,2h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例56：(
±
)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物212)的合成
[0238]
在室温下向3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯酚(1.00g，4.54mmol，1.0equiv)和2
‑
溴丙酸甲酯(1.14g，6.82mmol，1.5equiv)在dmf(10.0ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(1.26g，9.09mmol，2.0equiv)。将所得混合物在60℃下搅拌16h，然后将混合物用水(30ml)稀释并用etoac(2x20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的2
‑
[3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯氧基]丙酸甲酯(520mg，37％)。
使用实施例1和9中的程序制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝422.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.00(d,j＝8.5hz,1h),7.39
–
7.25(m,3h),7.25
–
7.12(m,2h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),4.45
–
4.25(m,3h),1.47
–
1.36(m,6h)。实施例57：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)
‑2‑
甲基丙酸(化合物213)的合成
[0239]
使用实施例56、1和9中的程序制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)
‑2‑
甲基丙酸。lcms(esi)＝436.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6):δ7.96(d,j＝8.5hz,1h),7.41
–
7.28(m,4h),7.20(s,1h),6.89(d,j＝7.1hz,1h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),1.55(s,5h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。实施例58：(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸(化合物214)的合成
[0240]
步骤1：在室温下向40ml小瓶中加入n
‑
(3
‑
溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.68mmol，1.0equiv)、2
‑
溴乙酸叔丁酯(1.07g，5.51mmol，1.5equiv)、nah(220mg，5.51mmol，1.5equiv,60％)和dmf(10.0ml)。将混合物搅拌1h，然后用冰水(50ml)猝灭反应。将所得混合物用etoac(2x20ml)萃取。合并的有机层用盐水(1x20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的n
‑
(3
‑
溴苯基)
‑
n
‑
(叔丁氧羰基)甘氨酸叔丁酯(800mg，56％)。lcms(esi)＝372[m h]

。
[0241]
步骤2：向8ml小瓶中加入n
‑
(3
‑
溴苯基)
‑
n
‑
(叔丁氧羰基)甘氨酸叔丁酯(300mg，0.777mmol，1.0equiv)、双(频哪醇)二硼(296mg，1.16mmol，1.5equiv)、pd(dppf)cl2(56.8mg，0.078mmol，0.10equiv)、koac(229mg，2.33mmol，3.0equiv)和二氧杂环己烷(5ml)。将混合物在100℃下搅拌2h。将所得混合物冷却至室温，减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的n
‑
(叔丁氧羰基)
‑
n
‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)甘氨酸叔丁酯(270mg，80％)。
[0242]
步骤3：向8ml小瓶中加入5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(70.0mg，0.208mmol，1.0equiv)、n
‑
(叔丁氧羰基)
‑
n
‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)甘氨酸叔丁酯(135mg，0.312mmol，1.5equiv)、k2co3(57.6mg，0.416mmol，2.0equiv)、pd(dppf)cl2(15.2mg，0.021mmol，0.1equiv)、二氧杂环己烷(1ml)和h2o(0.3ml)。将所得混合物在100℃下搅拌16h。让混合物冷却至室温，并用2m hcl酸化至ph 6
‑
7。混合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的n
‑
(叔丁氧羰基)
‑
n
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸叔丁酯(50mg，43％)。
[0243]
步骤4：在室温下向8ml小瓶中加入n
‑
(叔丁氧羰基)
‑
n
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸叔丁酯(50.0mg，0.089mmol，1.0equiv)和tfa(1.0ml)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用dmso(2ml)稀释，然后通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸(9.1mg，25％)。lcms(esi)＝407.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.32(dd,j＝4.4,2.8hz,2h),7.21(t,j＝7.8hz,1h),6.95(d,j＝9.1hz,2h),6.62(d,j＝8.5hz,1h),4.30(q,j＝6.8hz,2h),3.86(s,2h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。实施例59：(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)甘氨酸(化合物215)的合成
[0244]
使用实施例58中的程序制备(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)甘氨酸。lcms(esi)＝407.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.95(d,j＝8.6hz,1h),7.56(d,j＝8.6hz,2h),7.36
–
7.27(m,2h),6.68(d,j＝8.6hz,2h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),3.82(s,2h),1.43(t,j＝6.9hz,3h)。实施例60：2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸(化合物216)的合成
[0245]
步骤1：向8ml小瓶中加入5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
(环戊基氧基)苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(200mg，0.403mmol，1.0equiv)和2
‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯氧基)乙酸叔丁酯(202mg，0.604mmol，1.5equiv)、k2co3(167mg，1.21mmol，3.0equiv)、pd(dppf)cl
2 ch2cl2(32.9mg，0.040mmol，0.10equiv)、二氧杂环己烷(3.0ml)和h2o(0.30ml)。将混合物在100℃下搅拌2h。让混合物冷却至室温，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸叔丁酯(250mg)。
[0246]
步骤2：向40ml小瓶中加入2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸叔丁酯(250mg，0.401mmol，1.0equiv)和在ea(5.0ml饱和溶液)中的hcl(气体)。将所得混合物在50℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩，得到2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸(200mg)，其不经纯化即用于下一步。
[0247]
步骤3：向8ml小瓶中加入2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸(200mg，0.352mmol，1.0equiv)和tfa(3.0ml)。将混合物在60℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并将粗残余物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸(19.6mg，12％)。lcms(esi)＝448.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.46
–
7.36(m,3h),7.33(d,j＝7.8hz,1h),7.24(s,1h),6.96(d,j＝8.2hz,1h),5.23(s,1h),4.68(s,2h),2.02
–
1.86(m,4h),1.81
–
1.51(m,4h)。实施例61：2
‑
((2'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸(化合物217)的合成使用实施例60中的程序制备2
‑
((2'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸。lcms(esi)＝408.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.68(s,1h),7.88
–
7.79(m,2h),7.50(d,j＝8.3hz,1h),7.36(t,j＝7.9hz,1h),7.23
–
7.09(m,2h),6.92(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),4.72(s,2h),4.22(q,j＝6.9hz,2h),1.35(t,j＝6.9hz,3h)。实施例62：3'
‑
乙氧基
‑5‑
(2
‑
甲氧基
‑2‑
氧代乙氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸甲酯(化合物218)的合成
[0248]
使用实施例55中的程序，由3
‑
溴
‑5‑
羟基苯甲酸甲酯和溴乙酸甲酯制备3'
‑
乙氧基
‑5‑
(2
‑
甲氧基
‑2‑
氧代乙氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸甲酯。lcms(esi)＝480.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.99(d,j＝8.5hz,1h),7.90(s,1h),7.63(s,1h),7.51
–
7.41(m,3h),5.03(s,2h),4.35(t,j＝6.9hz,2h),3.91(s,3h),3.73(s,3h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。实施例63：5
‑
(羧基甲氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸(化合物219)的合成
[0249]
使用实施例9中的程序，由化合物218合成5
‑
(羧基甲氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
甲酸。lcms(esi)＝452.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.01(d,j＝8.1hz,1h),7.78(s,1h),7.32(m,4h),4.47
–
4.24(m,4h),1.42(t,j＝7.0hz,3h)。实施例64：3
‑
(羧基甲氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物220)的合成
[0250]
使用实施例55、42和9中的程序，由4
‑
溴
‑2‑
羟基苯甲酸甲酯和溴乙酸甲酯合成3
‑
(羧基甲氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝452.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.25(s,1h),7.86(d,j＝8.4hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.57(s,1h),7.46(d,j＝6.7hz,3h),4.79(s,2h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。实施例65：(3'
‑
乙氧基
‑4‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸叔丁酯(化合物221)的合成
[0251]
步骤1：向100
‑
ml圆底烧瓶中置入4
‑
溴
‑2‑
硝基苯酚(1.00g，4.59mmol，1.0equiv)、4
‑
氯苯甲醚(0.90g，6.31mmol，1.4equiv)、k2co3(1.90g，13.7mmol，3.0equiv)和丙酮(20ml)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，并将残余物通过采用乙酸乙酯/石油醚(5/95)的硅胶色谱法纯化，得到呈黄色油状物的4
‑
溴
‑1‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
硝基苯(850mg，57％)。lcms(esi)＝338.0[m h]

。
[0252]
步骤2：向100
‑
ml圆底烧瓶中置入在etoh(20ml)和h2o(2ml)中的4
‑
溴
‑1‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)
‑2‑
硝基苯(850mg，2.51mmol，1.0equiv)、nh4cl(668mg，12.5mmol，5.0equiv)、fe(420mg，7.52mmol，3.0equiv)。将所得溶液在70℃下搅拌20min。过滤固体，并将所得混合物在真空下浓缩，得到呈棕色固体的5
‑
溴
‑2‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)苯胺(700mg，90％)。lcms(esi)＝308.0[m h]

。
[0253]
使用实施例58的程序制备(3'
‑
乙氧基
‑4‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸叔丁酯(化合物221)。lcms(esi)＝599.3[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.14(s,1h),7.84(d,j＝8.2hz,1h),7.49
–
7.40(m,2h),7.34(d,j＝7.5hz,2h),7.09
–
6.95(m,3h),6.97(d,j＝2.0hz,1h),6.79(d,j＝1.9hz,1h),5.26(t,j＝5.9hz,1h),5.13(s,2h),4.29(q,j＝6.9hz,2h),3.98(d,j＝5.9hz,2h),3.78(s,3h),1.43(s,9h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。实施例66：(3'
‑
乙氧基
‑4‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸(化合物222)的合成
[0254]
使用实施例55步骤4中的方法，由化合物221制备(3'
‑
乙氧基
‑4‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸。lcms(esi)＝423.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.01(d,j＝8.2hz,1h),7.29(d,j＝7.7hz,2h),6.84(s,1h),6.81
–
6.70(m,2h),4.30(t,j＝6.9hz,2h),3.71(s,2h),1.44(t,j＝6.9hz,3h)。实施例67：(3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸(化合物223)的合成
[0255]
使用实施例65和60中的程序，由3
‑
溴
‑5‑
硝基苯酚和5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮制备(3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸。lcms(esi)＝423.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ9.20(s,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.25(dt,j＝4.6,2.3hz,2h),6.43
–
6.32(m,2h),6.04(d,j＝2.1hz,1h),4.28(q,j＝6.8hz,2h),3.78(s,2h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。实施例68：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
甲基丙酸(化合物224)的合成
[0256]
在40ml小瓶中，将3
‑
溴苯胺(1.00g，5.81mmol，1.0equiv)、2
‑
溴
‑2‑
甲基丙酸叔丁酯(1.50g，6.72mmol)、nahco3(1.50g，17.9mmol)在dmf(10ml)中的混合物在140℃下加热16h。让混合物冷却至室温，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈棕色油状物的2
‑
((3
‑
溴苯基)氨基)
‑2‑
甲基丙酸叔丁酯(120mg，7％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.03(t,j＝8.0hz,1h),6.95
–
6.82(m,2h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),1.55(s,6h),1.43(s,9h)。
[0257]
使用如实施例42和60中所述类似的方法，由5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
甲基丙酸。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.94(s,1h),7.87(d,j＝8.3hz,1h),7.30
–
7.13(m,3h),6.93(d,j＝7.6hz,1h),6.86(t,j＝2.0hz,1h),6.59
–
6.50(m,1h),4.27(q,j＝6.8hz,2h),1.48(s,6h),1.41(t,j＝6.9hz,3h)。实施例69：(3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸(化合物225)的合成
[0258]
使用实施例58中的程序制备(3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸。lcms(esi)＝447.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.03(s,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dq,j＝3.5,1.6hz,2h),7.23(t,j＝7.8hz,1h),7.02
–
6.92(m,2h),6.67(dd,j＝7.8,2.2hz,1h),5.15(dt,j＝5.7,3.0hz,1h),3.92(s,2h),2.06
–
1.79(m,4h),1.77
–
1.53(m,4h)。实施例70：3
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氨基)丙酸(化合物226)的合成基)氨基)丙酸(化合物226)的合成
[0259]
使用实施例1中的程序制备5
‑
(3'
‑
氨基
‑3‑
乙氧基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。步骤1：在室温下，向5
‑
(3'
‑
氨基
‑3‑
乙氧基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(80.0mg，0.171mmol，1.0equiv)和3
‑
氧代丙酸乙酯(0.50ml)在acoh(1.0ml)中的搅拌溶液中分批加入nabh(oac)3(362mg，1.71mmol，10equiv)。将所得混合物搅拌10min，然后将所得混合物用水(10ml)稀释。用nahco3将混合物碱化至ph 8，并将所得混合物用ea(3x10ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的3
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氨基)丙酸乙酯(65mg，40％)。
[0260]
使用实施例6和9中的程序制备3
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氨基)丙酸。lcms(esi)＝421.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.91(d,j＝8.3hz,1h),7.33(d,j＝7.4hz,2h),7.21(t,j＝7.9hz,1h),6.97
–
6.88(m,2h),6.64(dd,j＝7.3,1.9hz,1h),4.29(q,j＝6.9hz,2h),3.33(t,j＝6.7hz,2h),2.58
–
2.50(m,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例71：4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
3'
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物227)的合成
[0261]
使用实施例6中的程序制备5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。
[0262]
步骤1：在室温和n2下，向5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(500mg，1.13mmol，1.0equiv)在dmf(5.0ml)中的搅拌溶液中分批加入nah(90.4mg，2.26mmol，2.0equiv，60％)。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后逐滴加入4
‑
甲氧基苄基氯(212mg，1.36mmol，1.2equiv)。将所得混合物搅拌24h，然后通过加水(20ml)猝灭。将混合物用ea(2x20ml)萃取，并将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)
‑
3,6
‑
双(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(370mg，58％)。
[0263]
步骤2：向5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)
‑
3,6
‑
双(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(250mg，0.445mmol，1.0equiv)在dmf(5.0ml)中的搅拌溶液中加入licl(188mg，4.44mmol，10equiv)。将所得混合物在150℃下搅拌9h，然后使其冷却至室温。通过加水(20ml)猝灭反应，并用浓hcl酸化至ph 3
‑
4。将混合物用ea(3x10ml)萃取，并将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈灰色固体的5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
羟基苯基)
‑
3,6
‑
双(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(230mg，55％)。
[0264]
步骤3：向5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
羟基苯基)
‑
3,6
‑
双(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(200mg，0.212mmol，1.0equiv)和4
‑
(乙氧基羰基)苯基硼酸(61.6mg，0.317mmol，1.5equiv)在二氧杂环己烷(3.0ml)和h2o(0.30ml)中的溶液中加入k2co3(87.7mg，0.635mmol，3.0equiv)和pd(dppf)cl
2 ch2cl2(15.5mg，0.021mmol，0.10equiv)。在n2下于100℃搅拌2h后，将混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈灰色固体的4'
‑
(3,6
‑
双(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
3'
‑
羟基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸乙酯(150mg，34％)。
[0265]
步骤4：在室温下向4'
‑
(3,6
‑
双(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
3'
‑
羟基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸乙酯(150mg，0.243mmol，1.0equiv)和1
‑
(2
‑
氯乙基)吡咯烷盐酸盐(12.4mg，0.073mmol，1.0equiv)在dmf(2.0ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(30.2mg，0.219mmol，3.0equiv)。将所得混合物在80℃下搅拌2h。将所得混合物用水(10ml)稀释。将所得混合物用ea(3x5ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)
洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的4'
‑
(3,6
‑
双(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
3'
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸乙酯(65mg，37％)。
[0266]
使用实施例6和9中的程序制备4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
3'
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝447.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.06(d,j＝8.3hz,2h),8.02
–
7.91(m,3h),7.64(d,j＝1.7hz,1h),7.53(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),4.54(s,2h),3.01(s,2h),2.77(s,4h),1.76(s,4h)。实施例72：3'
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物228)的合成
[0267]
使用实施例71中的程序制备3'
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝421.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.13
–
8.04(m,2h),8.00
–
7.91(m,2h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.62
–
7.50(m,2h),4.62(d,j＝5.1hz,2h),3.53
–
3.45(m,2h),2.82(s,6h)。实施例73：3'
‑
(3
‑
(二甲基氨基)丙氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物229)的合成
[0268]
使用实施例71中的程序制备3'
‑
(3
‑
(二甲基氨基)丙氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝435.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.06(s,1h),8.33(s,1h),8.02
–
7.93(m,3h),7.79(d,j＝8.1hz,2h),7.42(d,j＝8.9hz,2h),4.30(t,j＝6.1hz,2h),2.57(t,j＝7.0hz,2h),2.26(s,6h),1.99(q,j＝6.6hz,2h)。实施例74：(4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
3'
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸(化合物230)的合成
[0269]
除了在步骤2中用1
‑
(2
‑
氯乙基)吡咯烷盐酸盐进行烷基化，并且在实施例58中进行剩余步骤外，使用实施例71中的程序制备(4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,
5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
3'
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甘氨酸。lcms(esi)＝476.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.93(d,j＝8.1hz,1h),7.46(d,j＝1.6hz,1h),7.38(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.21(t,j＝7.8hz,1h),7.02
–
6.91(m,2h),6.64(d,j＝8.3hz,1h),4.51(s,2h),3.90(s,2h),3.03(s,2h),2.79(s,4h),1.77(s,4h)。实施例75：6
‑
(3
‑
(环戊基氧基)
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)烟酸(化合物231)的合成
[0270]
使用实施例42中的程序，由6
‑
溴烟酸制备6
‑
(3
‑
(环戊基氧基)
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)烟酸。lcms(esi)＝419.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ13.6(宽s,1h),12.2(宽s,1h),9.20(s,1h),8.39(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),7.80
–
8.00(m,3h),5.10
‑
5.20(m,1h),1.75
‑
2.05(m,4h),1.55
‑
1.75(m,4h)。实施例76：5
‑
(3
‑
乙氧基
‑
3'
‑
(甲基氨基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物232)的合成
[0271]
使用实施例6中的程序，由n
‑
甲基
‑3‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯胺制备5
‑
(3
‑
乙氧基
‑
3'
‑
(甲基氨基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。lcms(esi)＝363.2[m h]

。实施例77：5
‑
(3
‑
(环戊基氧基)
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)吡啶甲酸(化合物233)的合成
[0272]
使用实施例42和9中的程序，由5
‑
溴吡啶甲酸甲酯制备5
‑
(3
‑
(环戊基氧基)
‑4‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯基)吡啶甲酸。lcms(esi)＝419.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.7(宽s,1h),9.11(s,1h),8.38(d,j＝8.4hz,1h),8.10
‑
8.18(m,1h),8.14(s,1h),8.03(d,j＝7.8,1h),7.50
–
7.60(m,2h),5.18
‑
5.28(m,1h),1.80
–
2.00(m,4h),1.55
‑
1.75(m,4h)。实施例78：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物234)的合成
[0273]
使用实施例42中的程序，由3
‑
(3
‑
溴苯基)丙酸制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝406.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.17(s,2h),7.87(d,j＝8.1hz,1h),7.69
–
7.56(m,2h),7.41(d,j＝7.5hz,3h),7.35
–
7.26(m,1h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),2.93(t,j＝7.7hz,2h),2.68
–
2.52(m,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例79：(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸(化合物235)的合成
[0274]
使用实施例42中的程序，由(e)
‑3‑
(3
‑
溴苯基)丙烯酸制备(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸。lcms(esi)＝404.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.12(s,1h),7.92(d,j＝8.1hz,1h),7.88
–
7.66(m,3h),7.56(t,j＝7.7hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,2h),6.72(d,j＝16.0hz,1h),4.34(q,j＝6.8hz,2h),1.41(t,j＝6.9hz,3h)。实施例80：(z)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸(化合物236)和(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸(化合物237)的合成
[0275]
步骤1：向50
‑
ml圆底烧瓶中置入在二氧杂环己烷(0.50ml)和h2o(0.50ml)中的3
‑
溴苯甲醛(1.84g，9.94mmol，1.00equiv)和丙烯酸甲酯(2.57g mg，29.8mmol，3.00equiv)，并添加dabco(1.12g，9.94mmol，1.00equiv)。将所得溶液在室温下搅拌14hr。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这产生呈无色油状物的2.5g(93％)of 2
‑
((3
‑
溴苯基)(羟基)甲基)丙烯酸甲酯。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.78
–
7.35(m,2h),6.24(t,j＝1.5hz,2h),6.20(s,1h),6.02(s,1h),5.88(brs,1h),5.43(d,j＝1.5hz,1h),3.62(s,3h)。
[0276]
步骤2：向2
‑
((3
‑
溴苯基)(羟基)甲基)丙烯酸甲酯(250mg，0.922mmol，1.00equiv)中加入thf(2.0ml)和i2(515mg，2.03mmol，2.20equiv)。使所得棕色溶液冷却至0℃。以小份加入nabh4(69.8mg，1.84mmol，2.00equiv)，并将白色悬浮液搅拌17h。通过在0℃下添加h2o(5ml)猝灭反应。将所得混合物用dcm(3x5ml)萃取。合并的有机层用nacl(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的(e)
‑3‑
(3
‑
溴苯基)
‑2‑
甲基丙烯酸甲酯(40mg，17％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.63(s,1h),7.55(s,1h),7.48(dt,j＝7.3,1.9hz,1h),7.41
–
7.23(m,2h),3.85(s,3h),2.13(d,j＝1.5hz,3h)。
[0277]
步骤3：向5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(94.7mg，0.188mmol，1.20equiv)和(2e)
‑3‑
(3
‑
溴苯基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
烯酸甲酯(40.0mg，0.157mmol，1.00equiv)在二氧杂环己烷(1.0ml)和h2o(0.1ml)中的溶液中加入k2co3(65.0mg，0.470mmol，3.00equiv)和pd(dppf)cl2(11.5mg，0.016mmol，0.10equiv)。在氮气氛下于100℃搅拌2h后，将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸甲酯(100mg)。lcms(esi)＝552.2[m h]

。
[0278]
步骤4：向8
‑
ml小瓶中置入在三氟乙酸(1.0ml)中的(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸甲酯(40.0mg，0.073mmol，1.00equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌2hr，然后减压浓缩。这产生40mg呈黄色固体的(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸甲酯，其不经进一步纯化而继续进行。lcms(esi)＝432.2[m h]

。
[0279]
步骤5：向8
‑
ml小瓶中置入在dmso(1.0ml)中的(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸甲酯(40.0mg)，然后添加2n naoh(1.0ml)。将所得溶液在室温下搅拌2hr。通过添加acoh将ph调节至ph 6。粗产物通过制备型hplc纯化，得到1.6mg(4.0％)呈白色固体的(z)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸(峰1)，和8.3mg(21％)呈白色固体的(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸(峰2)。
[0280]
(z)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸的数据：lcms(esi)＝418.0[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.02(brs,1h)8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.81(s,1h),7.59(d,j＝7.2hz,1h),7.48
–
7.36(m,4h),4.35
–
4.28(m,2h),2.03(d,j＝1.2hz,3h),1.44(d,j＝6.9hz,3h)。
[0281]
(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸的数据：lcms(esi)＝418.0[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.00(d,j＝8.1hz,1h),7.84(s,1h),7.77(d,j＝7.8hz,1h),7.72(s,1h),7.60
–
7.51(m,2h),7.44(d,j＝6.9hz,2h),4.33(q,j＝6.9hz,2h),2.10(d,j＝1.2hz,3h),1.43(t,j＝6.6hz,3h)。实施例81：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸(化合物238)的合成
[0282]
向(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸甲酯(60.0mg，0.109mmol，1.00equiv)在meoh(1.0ml)中的溶液中加入pd/c(10.0mg)。通过氢气球引入氢气，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物通过celite垫过滤，并减压浓缩。这产生呈白色固体的3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸甲酯(40mg，66％)。lcms(esi)＝554.3[m h]

。
[0283]
使用实施例6和9中的程序制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸。lcms(esi)＝420.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.00(d,j＝8.4hz,1h),7.61(d,j＝1.8hz,2h),7.44
–
7.37(m,3h),7.24(d,j＝7.5hz,1h),4.33(q,j＝6.9hz,2h),3.05
–
2.96(m,1h),2.77
–
2.70(m,2h),1.43(t,j＝6.9hz,3h),1.10(d,j＝6.3hz,3h)。实施例82：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)丁酸(化合物239)的合成
[0284]
步骤1：在
‑
78℃和n2下，向丁酸乙酯(1.00g，8.61mmol，1.00equiv)在thf(20ml)中的搅拌溶液中逐滴加入lda(2m)(4.74ml)。将所得混合物在n2下于
‑
30℃搅拌1.5hr。在
‑
30℃下经15min向上述混合物中逐滴加入1
‑
溴
‑3‑
(溴甲基)苯(2.37g，9.47mmol，1.1equiv)。将所得混合物在
‑
30℃下再搅拌3hr。通过在5℃下添加1m hcl(20ml)猝灭反应。将所得混合物用et2o(3x20ml)萃取。合并的有机层用盐水(2x20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的2
‑
(3
‑
溴苄基)丁酸乙酯(800mg，26.4％)。
[0285]
步骤2：在室温下向20ml小瓶中加入2
‑
(3
‑
溴苄基)丁酸乙酯(800mg，2.80mmol，1.00equiv)和双(频哪醇)二硼(1.42g，5.61mmol，2.0equiv)、koac(551mg，5.61mmol，2.0equiv)、二氧杂环己烷(10.0ml)、pd(dppf)cl2(205mg，0.281mmol，0.1equiv)。将所得混合物在100℃下搅拌2hr，然后将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的2
‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苄基)丁酸乙酯(700mg，62％)。
[0286]
使用实施例1和9中的程序制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)丁酸。lcms(esi)＝434.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.23(d,j＝8.4hz,1h),7.55(d,j＝9.0hz,2h),7.46
–
7.35(m,1h),7.40(s,2h),7.28(d,j＝7.6hz,1h),4.41(q,j＝7.0hz,2h),3.02(dd,j＝13.6,8.9hz,1h),2.86(dd,j＝13.6,6.0hz,1h),2.71
–
2.55(m,1h),1.78
–
1.53(m,4h),1.00(t,j＝7.4hz,3h)。实施例83：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)丁酸的对映异构体(化合物240和化合物241)的分离
[0287]
通过手性制备型hplc将2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)丁酸(外消旋)(58mg)分离为单独的对映异构体，该hplc使用chiralpak ic
‑
3柱，20*250mm，5um；流动相，20ml/min。a相：正己烷/dcm＝5/1，b相：乙醇(0.1％tfa)。这产生呈白色固体的(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)丁酸(18mg，36％，ee％＝99.5％)和呈白色固体的(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)丁酸(17.8mg，36％，ee％＝99.2％)。
[0288]
化合物240(峰1)的数据：lcms(esi)＝434.2[m h]

。hplc(chiralpak ic
‑
3，4.6x50mm，3μm，1.0ml/min)；a：正己烷:dcm5/1；b：含0.1％tfa的etoh；25％b)：t
r
＝2.27min。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。
[0289]
化合物241(峰2)的数据：lcms(esi)＝434.2[m h]

。hplc(chiralpak ic
‑
3，4.6x50mm，3μm，1.0ml/min；a：正己烷/dcm，5/1；b：含0.1％tfa的etoh；25％b)：t
r
＝2.78min。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。实施例84：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸乙酯(化合物242)的合成
[0290]
使用实施例82中的程序，由异丁酸乙酯制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸乙酯。lcms(esi)＝462.3[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.68(s,1h),7.93(d,j＝8.3hz,1h),7.63(d,j＝7.9hz,1h),7.51
–
7.31(m,4h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),4.30(q,j＝6.9hz,2h),4.07(q,j＝7.1hz,2h),2.92(s,2h),1.41(t,j＝6.9hz,3h),1.18(t,j＝7.1hz,3h),1.16(s,6h)。实施例85：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸(化合物243)的合成
[0291]
使用实施例9中的酯水解程序制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,
2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸。lcms(esi)＝434.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.62(d,j＝7.7hz,1h),7.53(s,1h),7.46
–
7.31(m,3h),7.21(d,j＝7.5hz,1h),4.31(q,j＝6.8hz,2h),2.90(s,2h),1.42(t,j＝6.9hz,3h),1.13(s,6h)。实施例86：1
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)环丙烷
‑1‑
甲酸(化合物244)的合成
[0292]
使用实施例82和58中的程序，由环丙烷甲酸叔丁酯制备1
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)环丙烷
‑1‑
甲酸。lcms(esi)＝433.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.96(d,j＝8.5hz,1h),7.65(t,j＝1.7hz,1h),7.59(dt,j＝7.7,1.6hz,1h),7.46
–
7.29(m,4h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),2.98(s,2h),1.42(t,j＝6.9hz,3h),1.15(q,j＝3.7hz,2h),0.89(q,j＝3.9hz,2h)。实施例87：1
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)环丁烷
‑1‑
甲酸乙酯(化合物245)的合成
[0293]
使用实施例82中的程序制备1
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)环丁烷
‑1‑
甲酸乙酯。lcms(esi)＝474.3[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.07(s,1h),7.89(d,j＝8.2hz,1h),7.63(d,j＝7.8hz,1h),7.50(s,1h),7.47
–
7.32(m,3h),7.19(d,j＝7.4hz,1h),4.30(q,j＝6.9hz,2h),4.08(q,j＝7.1hz,2h),3.17(s,2h),2.40
–
2.28(m,2h),2.16
–
2.02(m,2h),1.99
–
1.72(m,2h),1.41(t,j＝6.9hz,3h),1.15(t,j＝7.1hz,3h)。实施例88：1
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)环丁烷
‑1‑
甲酸(化合物246)的合成
[0294]
使用实施例9中的酯水解程序制备1
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)甲基)环丁烷
‑1‑
甲酸。lcms(esi)＝446.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.93(d,j＝8.2hz,1h),7.61(d,j＝7.9hz,1h),7.54(s,1h),7.46
–
7.32(m,3h),7.24(d,j＝7.7hz,1h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),3.15(s,
2h),2.39
–
2.22(m,2h),2.12
–
1.97(m,2h),1.96
–
1.71(m,2h),1.42(t,j＝6.9hz,3h。实施例89：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸(化合物247)的合成
[0295]
向2
‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯氧基)丁酸甲酯(使用实施例56中的方法由2
‑
溴丁酸甲酯制备)(50.0mg，0.156mmol，1.00equiv)和5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(52.5mg，0.156mmol，1.00equiv)在二氧杂环己烷(0.50ml)和h2o(0.10ml)中的溶液中加入k2co3(64.8mg，0.468mmol，3.00equiv)和pd(dppf)cl2(11.4mg，0.011mmol，0.10equiv)。在氮气氛下于100℃搅拌16h后，将所得混合物减压浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体的2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸(15.7mg，23％)。lcms(esi)＝436.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.05(s,1h),7.88(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dt,j＝11.0,6.9hz,4h),7.26(s,1h),6.95(d,j＝8.1hz,1h),4.83(t,j＝6.0hz,1h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),2.00
–
1.85(m,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h),1.05(t,j＝7.4hz,3h)。实施例90：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)戊酸(化合物248)的合成
[0296]
使用实施例89中的程序制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)戊酸。lcms(esi)＝450.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.20(s,1h),7.86(d,j＝8.2hz,1h),7.48
–
7.31(m,4h),7.26(s,1h),6.94(d,j＝8.1hz,1h),4.87(t,j＝6.3hz,1h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),1.89(q,j＝7.0hz,2h),1.52(q,j＝7.7hz,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h),0.96(t,j＝7.3hz,3h)。实施例91：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)
‑2‑
苯基乙酸(化合物249)的合成
[0297]
使用实施例89中的程序，由2
‑
溴
‑2‑
苯基乙酸乙酯制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)
‑2‑
苯基乙酸。lcms(esi)＝484.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.66
–
7.57(m,2h),7.47
–
7.29(m,8h),7.05
–
6.96(m,1h),5.82(s,1h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),1.41(t,j＝6.9hz,3h)。实施例92：2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物250)的合成
[0298]
使用实施例89中的程序制备2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。462.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.46
–
7.33(m,3h),7.33(d,j＝7.7hz,1h),7.23(t,j＝2.1hz,1h),6.93(ddd,j＝8.1,2.6,1.1hz,1h),5.25
–
5.18(m,1h),4.94(d,j＝7.5hz,1h),2.02
–
1.80(m,4h),1.79
–
1.59(m,4h),1.54(d,j＝6.7hz,3h)。实施例93：(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物251)的合成
[0299]
步骤1：在0℃和n2气氛下，向3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯酚(1.00g，4.54mmol，1.00equiv)、(s)
‑2‑
羟基丙酸甲酯(0.52g，5.00mmol，1.10equiv)和pph3(1.55g，5.90mmol，1.30equiv)在thf(10ml)中的搅拌溶液中逐滴加入diad(1.19g，5.91mmol，1.30equiv)。将所得混合物在室温下搅拌16h，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈灰白色油状物的(r)
‑2‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯氧基)丙酸甲酯(500mg，36％)。lcms(esi)＝307.2[m h]

。
[0300]
步骤2：向(r)
‑2‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯氧基)丙酸甲酯(90.0mg，0.294mmol，1.00equiv)和5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(98.8mg，0.294mmol，1.0equiv)在二氧杂环己烷(1.0ml)和h2o
(0.3ml)中的溶液中加入k2co3(122mg，0.882mmol，3.00equiv)和pd(dppf)cl2(21.5mg，0.029mmol，0.1equiv)。在氮气氛下于100℃搅拌16h后，将所得混合物减压浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体的(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(15.7mg，13％)。lcms(esi)＝422.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.97(d,j＝8.5hz,1h),7.40
–
7.25(m,4h),7.21(d,j＝2.2hz,1h),6.89(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),4.77(d,j＝6.9hz,1h),4.31(q,j＝7.0hz,2h),1.49(d,j＝6.7hz,3h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。分析型手性hplc：chiralpakad
‑
3柱[100*3mm，3μm，1.5ml/min，50％己烷：dcm(5:1)
–
100％etoh(含0.1％tfa)]：t
r 2.01min(峰1)。实施例94：(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物252)的合成
[0301]
使用实施例89中的程序，由(r)
‑2‑
羟基丙酸甲酯制备(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝422.1[m h]

。分析型手性hplc：chiralpak ad
‑
3柱[100*3mm，3μm，1.5ml/min，50％己烷:dcm(5:1)
–
100％etoh(含0.1％tfa)]t
r 3.48min(峰2)。实施例95：(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸(化合物253)和(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸(化合物254)的合成。
[0302]
用chiralpak ic
‑
3柱，20*250mm，5μm将2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸纯化为单独的对映异构体。a：正己烷/dcm，5/1。b：含0.1％tfa的etoh，20％b。
[0303]
(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸(峰1)的数据：lcms(esi)＝436.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.21(s,1h),7.86(d,j＝8.5hz,1h),7.48
–
7.31(m,4h),7.26(t,j＝2.1hz,1h),6.99
–
6.90(m,1h),4.84(dd,j＝6.8,5.2hz,1h),4.31(q,j＝7.0hz,2h),2.02
–
1.85(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h),1.04(t,j＝7.4hz,3h)。分析型手性sfc：chiralpak ad
‑
3；100*3.0mm，3μm，etoh(0.2％msa)，1.5ml/min；泵b：50.0％，t
r
＝1.51min。
[0304]
(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸(峰2)的数据：lcms(esi)＝436.1[m h]

。手性sfc：
chiralpak ad
‑
3；100*3.0mm，3μm，etoh(0.2％msa)，1.5ml/min；泵b：50.0％，t
r
＝3.94min。实施例96a：(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物255)的合成
[0305]
使用实施例93、42和9中的程序，由(r)
‑2‑
(3
‑
溴
‑5‑
羟基苯氧基)丙酸甲酯制备(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝438.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ9.65(s,1h),7.93(d,j＝8.2hz,1h),7.31
–
7.22(m,2h),6.68(d,j＝7.7hz,2h),6.32(s,1h),4.82
‑
4.70(m,1h),4.29(q,j＝6.8hz,2h),1.49(d,j＝6.7hz,3h),1.41(t,j＝6.9hz,3h)。分析型手性hplc：chiralpak ad
‑
3(100x3mm，3μm，1.5ml/min；a：正己烷/dcm，5/1；b：含0.1％tfa的etoh；30％b)：t
r
＝1.96min(峰1)。实施例96b：(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物256)的合成
[0306]
使用实施例96a中的程序，由(s)
‑2‑
(3
‑
溴
‑5‑
羟基苯氧基)丙酸甲酯制备(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝438.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ9.65(s,1h),7.93(d,j＝8.2hz,1h),7.31
–
7.22(m,2h),6.68(d,j＝7.7hz,2h),6.32(s,1h),4.82
‑
4.70(m,1h),4.29(q,j＝6.8hz,2h),1.49(d,j＝6.7hz,3h),1.41(t,j＝6.9hz,3h)。分析型手性hplc：chiralpakad
‑
3(100x3mm，3μm，1.5ml/min；a：正己烷/dcm，5/1；b：含0.1％tfa的etoh；30％b)：t
r
＝2.68min(峰2)。实施例97：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸(化合物257)的合成
[0307]
使用实施例42和9中的程序，由2
‑
溴丁酸甲酯和5
‑
溴苯
‑
1,3
‑
二醇制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸。lcms(esi)＝452.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.31
–
7.22(m,2h),6.68(dt,j＝9.3,1.8hz,2h),6.35(t,j＝2.1hz,1h),4.38
(dd,j＝7.1,5.1hz,1h),4.28(q,j＝6.9hz,2h),3.17(s,2h),1.82(dp,j＝14.0,7.1hz,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h),1.03(d,j＝24.0hz,8h)。实施例98：(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸(化合物258)的合成
[0308]
使用实施例93、42和9中的程序，由(s)
‑2‑
羟基丁酸甲酯和5
‑
溴苯
‑
1,3
‑
二醇制备(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸。lcms(esi)＝452.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ9.72(s,1h),7.91(d,j＝8.4hz,1h),7.33
–
7.24(m,2h),6.70(dt,j＝9.6,1.7hz,2h),6.34(t,j＝2.1hz,1h),4.61(t,j＝6.2hz,1h),4.29(q,j＝6.9hz,2h),1.97
–
1.77(m,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h),1.02(t,j＝7.4hz,3h)。分析型手性hplc：chiralpak id
‑
3(50*4.6mm，3um，1ml/min；a：己烷/dcm，5/1；b：含0.1％tfa的etoh；50％b)。t
r
＝1.57min(峰1)。实施例99：(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸(化合物259)的合成
[0309]
使用实施例95中的程序，通过采用chiralpak ic
‑
3柱的制备型手性hplc分离(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸。lcms(esi)＝452.1[m h]

。分析型手性hplc：chiralpak id
‑
3(50*4.6mm，3um，1ml/min)；a：己烷/dcm，5/1；b：含0.1％tfa的etoh；50％b。t
r
＝2.43min(峰2)。实施例100：(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4,5
‑
二氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物260)的合成
[0310]
步骤1：向50ml圆底烧瓶中加入5
‑
溴
‑
2,3
‑
二氟苯酚(500mg，2.32mmol，1.00equiv)、(s)
‑2‑
羟基丙酸甲酯(479mg，2.87mmol，1.2equiv)、pph3(816mg，3.11mmol，1.3equiv)和thf(10ml)。在0℃下，经15min向上述混合物中逐滴加入diad(629mg，3.11mmol，1.3equiv)。将所得混合物在室温下再搅拌12hr，然后将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的(r)
‑2‑
(5
‑
溴
‑
2,3
‑
二氟苯氧基)丙酸甲酯(450mg，58％)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.37(ddd,j＝9.7,6.3,2.3hz,1h),7.23(dt,j＝6.7,2.2hz,1h),5.33
–
5.11(m,1h),3.70(s,3h),1.54(d,j＝6.8hz,3h)。
[0311]
步骤2：向40ml小瓶中加入(r)
‑2‑
(5
‑
溴
‑
2,3
‑
二氟苯氧基)丙酸甲酯(300mg，1.02mmol，1.00equiv)和双(频哪醇)二硼(310mg，1.22mmol，1.2equiv)、koac(299mg，3.05mmol，3.0equiv)、二氧杂环己烷(6.0ml)、pd(dppf)cl2(74.4mg，0.102mmol，0.10equiv)，将所得混合物在100℃下搅拌2hr。将混合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的(r)
‑2‑
(2,3
‑
二氟
‑5‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯氧基)丙酸甲酯(350mg，92％)。
[0312]
使用实施例89中的程序制备(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4,5
‑
二氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝458.0[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.89(d,j＝7.9hz,1h),7.42(ddd,j＝11.6,6.7,2.0hz,1h),7.39
–
7.29(m,2h),7.20(d,j＝6.9hz,1h),5.02(d,j＝7.0hz,1h),4.28(tt,j＝7.0,3.9hz,2h),1.52(d,j＝6.7hz,3h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。分析型手性hplc：chiralpak ic
‑
3(50*4.6mm，3μm，1ml/min；a：正己烷/dcm，5/1；b：含0.1％tfa的etoh)，15％b。t
r
＝1.72min(峰1)。实施例101：(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4,5
‑
二氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物261)的合成
[0313]
使用实施例100中的程序，由(r)
‑2‑
羟基丙酸甲酯制备(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4,5
‑
二氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝458.0[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.88(d,j＝8.0hz,
1h),7.42(ddd,j＝11.5,6.6,1.9hz,1h),7.39
–
7.29(m,2h),7.20(d,j＝6.9hz,1h),5.01(q,j＝6.7hz,1h),4.28(qd,j＝7.0,1.8hz,2h),1.52(d,j＝6.7hz,3h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)。分析型手性hplc：chiralpak ic
‑
3(50*4.6mm，3μm，1ml/min；a：正己烷/dcm，5/1；b：含0.1％tfa的etoh)；15％b)。t
r
＝3.79min(峰2)。实施例102：(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物262)的合成
[0314]
使用实施例100中的程序制备(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝440.0[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.93(d,j＝8.5hz,1h),7.43
–
7.35(m,2h),7.21(dt,j＝9.9,1.9hz,1h),7.12(t,j＝1.9hz,1h),6.77(dt,j＝11.0,2.2hz,1h),4.89(d,j＝7.0hz,1h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),1.51(d,j＝6.7hz,3h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。分析型手性hplc：chiralpak ia
‑
3(50*4.6mm，3um，1ml/min)；a：正己烷/dcm，5/1；b：含0.1％tfa的etoh，50％b)。t
r
＝0.923min(峰1)。实施例103：(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物263)的合成
[0315]
使用实施例100中的程序制备(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝440.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.93(d,j＝8.5hz,1h),7.43
–
7.35(m,2h),7.21(dt,j＝9.9,1.9hz,1h),7.12(t,j＝1.9hz,1h),6.77(dt,j＝11.0,2.2hz,1h),4.89(d,j＝7.0hz,1h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),1.51(d,j＝6.7hz,3h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。分析型手性hplc：chiralpak ia
‑
3(50*4.6mm，3um，1ml/min；a：正己烷/dcm，5/1；b：含0.1％tfa的etoh，50％b)。t
r
＝1.23min(峰2)。实施例104：(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑4‑
氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物264)的合成
[0316]
使用实施例100中的程序制备(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑4‑
氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝440.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.29(ddd,j＝10.1,5.1,3.1hz,5h),4.80(q,j＝6.7hz,1h),4.35
–
4.20(m,2h),1.49(d,j＝6.7hz,3h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例105：(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑4‑
氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物265)的合成
[0317]
使用实施例100中的程序制备(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑4‑
氟
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝440。2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.91(d,j＝7.9hz,1h),7.38
–
7.25(m,5h),4.94(q,j＝6.6hz,1h),4.27(qd,j＝6.8,2.2hz,2h),1.51(d,j＝6.6hz,3h),1.39(t,j＝6.9hz,2h)。实施例106：(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
甲基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物266)的合成
[0318]
使用实施例100中的程序，由(s)
‑2‑
羟基丙酸甲酯制备(r)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
甲基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝436.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.96(d,j＝8.2hz,1h),7.38
–
7.30(m,2h),7.15(s,1h),7.02(s,1h),6.73(s,1h),4.83(s,1h),4.31(q,j＝6.8hz,2h),2.35(s,3h),1.50(d,j＝6.6hz,3h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。实施例107：(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
甲基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物267)的合成
[0319]
使用实施例100中的程序，由(r)
‑2‑
羟基丙酸甲酯制备(s)
‑2‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
甲基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝436.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.96(d,j＝8.2hz,1h),7.38
–
7.30(m,2h),7.15(s,1h),7.02(s,1h),6.73(s,1h),4.83(s,1h),4.31(q,j＝6.8hz,2h),2.35(s,3h),1.50(d,j＝6.6hz,3h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。
实施例108：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)
‑3‑
甲基丁酸乙酯(化合物268)的合成
[0320]
使用实施例56中的程序制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)
‑3‑
甲基丁酸乙酯。lcms(esi)＝478.3[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.22(s,1h),7.86(d,j＝8.5hz,1h),7.48
–
7.33(m,4h),7.29
–
7.22(m,1h),6.94(ddd,j＝7.9,2.6,1.4hz,1h),4.77(d,j＝5.2hz,1h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),4.17(q,j＝7.0hz,2h),2.24(dt,j＝11.9,6.7hz,1h),1.39(t,j＝6.9hz,3h),1.18(t,j＝7.1hz,3h),1.05(dd,j＝6.8,2.9hz,6h)。实施例109：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)
‑3‑
甲基丁酸(化合物269)的合成
[0321]
使用实施例56中的程序制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)
‑3‑
甲基丁酸。lcms(esi)＝450.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.98(d,j＝7.9hz,1h),7.34(q,j＝4.8hz,3h),7.26(d,j＝7.7hz,1h),7.19(s,1h),6.92
–
6.83(m,1h),4.32(t,j＝7.0hz,1h),4.26(s,2h),2.17(s,1h),1.41(t,j＝6.9hz,3h),1.01(dd,j＝6.8,2.6hz,6h)。实施例110：2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸乙酯(化合物270)的合成
[0322]
使用实施例56中的程序制备2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸乙酯。lcms(esi)＝476.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.06(s,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.49
–
7.33(m,4h),7.29(t,j＝2.1hz,1h),7.01(ddd,j＝8.0,2.5,1.2hz,1h),5.21(tt,j＝5.6,2.6hz,1h),4.91(s,2h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),2.55
–
2.46(m,1h),1.96(tt,j＝9.2,4.6hz,2h),1.91
–
1.78(m,2h),1.66(ddt,j＝21.5,11.0,3.7hz,4h),1.23(t,j＝7.1hz,3h)。实施例111：2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸异丙酯(化合物271)的合成
[0323]
使用实施例56中的程序制备2
‑
((3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸异丙酯。lcms(esi)＝490.3[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.07(s,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.49
–
7.33(m,4h),7.28(t,j＝2.0hz,1h),7.00(ddd,j＝8.0,2.6,1.2hz,1h),5.21(dt,j＝5.6,2.9hz,1h),5.02(hept,j＝6.2hz,1h),4.87(s,2h),2.03
–
1.89(m,2h),1.89
–
1.78(m,2h),1.76
–
1.55(m,2h),1.23(d,j＝6.3hz,6h)。实施例112：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑4‑
甲基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸(化合物272)的合成
[0324]
使用实施例42和9中的程序，由5
‑
溴
‑2‑
甲基苯酚和2
‑
溴丁酸乙酯制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑4‑
甲基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丁酸。lcms(esi)＝450.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.91(d,j＝8.4hz,1h),7.36
–
7.19(m,4h),7.10(s,1h),4.84(s,1h),4.34
–
4.20(m,2h),2.25(s,3h),2.03
–
1.84(m,2h),1.40(t,j＝6.9hz,3h),1.06(t,j＝7.4hz,3h)。实施例113：5
‑
(3
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(1h
‑
四唑
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物273)的合成
[0325]
使用实施例6中的程序，由4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苄腈制备3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲腈。向8
‑
ml小瓶中置入在dmf(1.0ml)和甲苯(1.0ml)中的3'
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三
唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲腈(139mg，0.268mmol，1.00equiv)。添加三乙胺盐酸盐(92.2mg，0.670mmol，2.50equiv)和叠氮钠(43.6mg，0.670mmol，2.50equiv)，并将所得溶液在110℃下搅拌17hr。通过添加5ml水猝灭反应，并用1mhcl将溶液的ph值调节至6。通过过滤收集固体，并在热灯下干燥，得到50mg(33％)呈灰色固体的5
‑
(3
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(1h
‑
四唑
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。lcms(esi)＝562.3[m h]

。
[0326]
使用实施例6中的程序制备5
‑
(3
‑
(环戊基氧基)
‑
4'
‑
(1h
‑
四唑
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。lcms(esi)＝442.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.00(s,1h),8.13(d,j＝8.4hz,2h),7.98(d,j＝8.4hz,1h),8.13(d,j＝8.7hz,2h),7.49(d,j＝7.8hz,2h),5.25
–
5.23(m,1h),2.02
–
1.97(m,2h),1.93
–
1.84(m,2h),1.79
–
1.65(m,4h)。实施例114：(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物274)的合成
[0327]
使用如前述实施例所述的类似方法，由(s)
‑3‑
(3
‑
溴苯基)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)丙酸和5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮制备(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝421.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.99(d,j＝8.4hz,1h),7.70
–
7.59(m,2h),7.48
–
7.37(m,3h),7.33(s,1h),4.32(d,j＝7.1hz,2h),1.43(t,j＝6.8hz,3h)。实施例115：(r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物275)的合成
[0328]
使用如前述实施例所述的类似方法，由(r)
‑3‑
(3
‑
溴苯基)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)丙酸和5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮制备(r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝421.2[m h]

。实施例116：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物276)的合成
[0329]
使用实施例96a中的程序，由外消旋2
‑
(3
‑
溴
‑5‑
羟基苯氧基)丙酸甲酯制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑5‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝438.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.95(d,j＝8.2hz,1h),7.28(dd,j＝4.5,2.7hz,2h),6.69(d,j＝7.2hz,2h),6.33(s,1h),4.76(s,1h),4.29(q,j＝6.9hz,2h),1.49(d,j＝6.7hz,3h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。实施例117：rac
‑
反式
‑2‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酸(化合物277)的合成甲酸(化合物277)的合成
[0330]
步骤1：在室温下，向(e)
‑3‑
(3
‑
溴苯基)丙烯酸(2.00g，8.81mmol，1.00equiv)在etoh(20ml)中的搅拌溶液中逐滴加入h2so4(0.50ml，9.38mmol，1.06equiv)。将所得混合物在80℃下搅拌16h，然后减压浓缩。将混合物用水(50ml)稀释并用ea(2x20ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的(e)
‑3‑
(3
‑
溴苯基)丙烯酸乙酯(2.2g，98％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.69(t,j＝1.8hz,1h),7.62(d,j＝16.0hz,1h),7.52(ddd,j＝7.9,2.0,1.1hz,1h),7.46(dt,j＝7.8,1.5hz,1h),7.28(t,j＝7.8hz,1h),6.45(d,j＝16.0hz,1h),4.47
–
4.23(m,2h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)。
[0331]
步骤2：在室温和n2气氛下，向三甲基氧化锍碘化物(1.12g，5.09mmol，1.30equiv)在dmso(10ml)中的搅拌溶液中分批加入nah(0.20g，5.10mmol，1.3equiv,60％)。将所得混合物搅拌1h。在室温下向上述混合物中加入(e)
‑3‑
(3
‑
溴苯基)丙烯酸乙酯(1.00g，3.920mmol，1.00equiv)。将所得混合物在50℃下搅拌16h，然后通过在室温下添加氯化铵溶液(30ml)来猝灭。将所得混合物用ea(2x30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无
水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的rac
‑
反式
‑2‑
(3
‑
溴苯基)环丙烷
‑1‑
甲酸乙酯(600mg，57％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.35(ddd,j＝7.9,2.0,1.1hz,1h),7.26(t,j＝1.9hz,1h),7.17(t,j＝7.8hz,1h),7.06(dt,j＝7.8,1.5hz,1h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),2.50(ddd,j＝9.2,6.5,4.2hz,1h),1.92(ddd,j＝8.5,5.4,4.2hz,1h),1.63(ddd,j＝9.2,5.4,4.7hz,1h),1.35
–
1.25(m,4h)。
[0332]
步骤3：向rac
‑
反式
‑2‑
(3
‑
溴苯基)环丙烷
‑1‑
甲酸乙酯(300mg，1.12mmol，1.00equiv)和双(频哪醇)二硼(340mg，1.34mmol，1.20equiv)在二氧杂环己烷(3.0ml)中的溶液中加入koac(219mg，2.23mmol，2.00equiv)和pd(dppf)cl
2 ch2cl2(45.5mg，0.056mmol，0.05equiv)。在氮气氛下于100℃搅拌2h后，将所得混合物冷却至室温。将混合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈淡黄色油状物的rac
‑
反式
‑2‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)环丙烷
‑1‑
甲酸乙酯(250mg，71％)。
[0333]
使用实施例1和9中的程序制备rac
‑
反式
‑2‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酸。lcms(esi)＝418.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.64(s,13h),8.36(d,j＝8.4hz,1h),7.77
–
7.65(m,3h),7.64(s,1h),7.58(t,j＝7.7hz,1h),7.37(d,j＝7.7hz,1h),4.75(q,j＝6.9hz,2h),2.99(t,j＝10.2hz,1h),2.19(dt,j＝8.6,4.5hz,1h),2.01(dt,j＝9.7,5.1hz,1h),1.79(t,j＝7.0hz,4h)。实施例118：rac
‑
反式
‑2‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酸的对映异构体(化合物278，峰1和化合物279，峰2)的分离
[0334]
通过采用chiralpak ia
‑
3柱，20*250mm，5um，9ml/min的手性制备型hplc，将rac
‑
反式
‑2‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酸(50mg)分离为单独的对映异构体。a相：dcm，b相：乙醇(0.1％tfa)；在25分钟内0％b相直到30％，得到9mg反式
‑2‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酸，峰1，和10mg反式
‑2‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酸，峰2。
[0335]
化合物278(峰1)的数据：lcms(esi)＝418.2[m h]

。分析型手性hplc：chiralpak ia
‑
3，4.6*50mm，3μm，1.0ml/min；a：dcm；b：含0.1％tfa的etoh；80％b：t
r
＝1.16min(99.3％ee)。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。
[0336]
化合物279(峰2)的数据：lcms(esi＝418.2[m h]

。分析型手性hplc：chiralpak ia
‑
3，4.6*50mm，3μm，1.0ml/min；a：dcm；b：含0.1％tfa的etoh；80％b：t
r
＝2.03min(99.7％ee)。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。实施例119：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑4‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并
[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸(化合物280)的合成
[0337]
步骤1：向100
‑
ml圆底烧瓶中置入在dmf(30ml)中的5
‑
溴
‑2‑
羟基苯甲醛(3.00g，14.9mmol，1.00equiv)、k2co3(6188mg，44.8mmol，3.00equiv)和4
‑
甲氧基苄基氯(2804mg，17.9mmol，1.20equiv)。将所得溶液在60℃下搅拌4hr，然后通过在室温下添加10ml水来猝灭。将所得溶液用3x10ml乙酸乙酯萃取，合并有机层并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的5
‑
溴
‑2‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(4.0g，83％)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ10.28(s,1h),8.01
–
7.62(m,2h),7.44(d,j＝8.7hz,2h),7.33(d,j＝8.9hz,1h),6.96(d,j＝8.6hz,2h),5.21(s,2h),3.76(s,3h)。
[0338]
步骤2：向50
‑
ml圆底烧瓶中置入在dcm(10ml)中的5
‑
溴
‑2‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(1.00g，3.11mmol，1.00equiv)，添加m
‑
cpba(1075mg，6.23mmol，2.00equiv)。将所得溶液在室温下搅拌14hr。将所得混合物浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈淡黄色油状物的5
‑
溴
‑2‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)苯基甲酸酯(900mg，86％)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.51(s,1h),7.57
–
7.41(m,2h),7.33(d,j＝8.6hz,2h),7.23(d,j＝8.6hz,1h),7.06
–
6.85(m,2h),5.07(s,2h),3.76(s,3h)。
[0339]
步骤3：向50
‑
ml圆底烧瓶中置入5
‑
溴
‑2‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)苯基甲酸酯(900mg，2.67mmol，1.00equiv)、meoh(5.0ml)、k2co3(553mg，4.00mmol，1.50equiv)的h2o(5ml)溶液。将所得溶液在室温下搅拌4hr。用1m hcl将溶液的ph值调节至6。通过过滤收集固体，得到呈浅棕色固体的5
‑
溴
‑2‑
((4
‑
甲氧基苄基)氧基)苯酚(750mg，91％)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.37(d,j＝8.6hz,1h),7.01
–
6.84(m,2h),6.78(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),4.99(s,1h),3.75(s,3h)。
[0340]
使用如前述实施例所述的类似的方法，由5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑4‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)丙酸。lcms(esi)＝438.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.91(d,j＝8.1hz,1h),7.33
–
7.31(m,4h),6.81(d,j＝8.1hz,1h),4.35
–
4.20(m,3h),1.50
–
1.40(m,6h)。实施例120：2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑4‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸(化合物281)的合成
[0341]
使用实施例119中的程序制备2
‑
((3'
‑
乙氧基
‑4‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)氧基)乙酸。lcms(esi)＝424.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.34
–
7.31(m,4h),6.81(brs,1h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),4.21(s,2h),1.43(t,j＝6.9hz,3h)。实施例121：(s)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
羟基丙酸(化合物282)的合成
[0342]
步骤1：将(s)
‑3‑
(3
‑
溴苯基)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(1.00g，2.90mmol，1.00equiv)和hcl(气体)在1,4
‑
二氧杂环己烷(15ml)中的溶液在室温下搅拌16h。将所得混合物用醚(15ml)稀释。通过过滤收集沉淀的固体，并用醚(3x5ml)洗涤。将所得固体在热灯下干燥，得到呈白色固体的(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
溴苯基)丙酸盐酸盐(750mg)。lcms(esi)＝244.0,246.0[m h]

。
[0343]
步骤2：在0℃和n2气氛下，向(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
溴苯基)丙酸盐酸盐(700mg，2.50mmol，1.00equiv)在h2so4(在h2o中1m)(10ml)中的搅拌溶液中逐滴加入在h2o(2.0ml)中的nano2(861mg，12.5mmol，5.00equiv)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物通过采用以下条件的反相急骤色谱法纯化，得到呈灰白色固体的(s)
‑3‑
(3
‑
溴苯基)
‑2‑
羟基丙酸(170mg，28％)。lcms(esi)＝242.9,245.0[m
‑
h]
‑
。
[0344]
使用实施例42中的程序，由5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮制备(s)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
羟基丙酸。lcms(esi)＝422.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.98(d,j＝7.7hz,1h),7.67
–
7.56(m,2h),7.39(d,j＝4.3hz,3h),7.29(d,j＝7.4hz,1h),4.31(q,j＝7.0hz,2h),4.12(s,1h),3.14
‑
3.07(m,1h),2.91
‑
2.82(m,1h),1.43(t,j＝6.9hz,3h)。实施例122：(s)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲氧基丙酸(化合物283)的合成
[0345]
在室温下向(s)
‑2‑
羟基
‑3‑
(3
‑
甲基苯基)丙酸(100mg，0.555mmol，1.00equiv)在dmf(1.0ml)中的搅拌溶液中分批加入nah(33.3mg，0.832mmol，1.50equiv,60％)。将所得混合物搅拌20min，然后添加mei(158mg，1.11mmol，2.00equiv)。将所得混合物在室温下再搅拌5h。将混合物通过反相急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的(s)
‑2‑
甲氧基
‑3‑
(3
‑
甲基苯基)丙酸(70mg，65％)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.78(s,1h),7.47
–
7.35(m,2h),7.31
–
7.19(m,2h),3.97(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),2.99(dd,j＝14.1,4.7hz,1h),2.88(dd,j＝14.1,7.8hz,1h)。
[0346]
使用实施例42中的程序，由5
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮制备(s)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲氧基丙酸。lcms(esi)＝436.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.04
–
7.95(m,1h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.46
–
7.33(m,3h),7.28(d,j＝7.6hz,1h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),4.00(s,1h),3.25(s,3h),3.10(dd,j＝14.0,4.6hz,1h),2.97(dd,j＝14.2,8.1hz,1h),1.43(t,j＝6.9hz,3h)。实施例123：(r)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
羟基丙酸(化合物284)的合成
[0347]
使用实施例121中的程序，由(r)
‑3‑
(3
‑
溴苯基)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)丙酸制备(r)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
羟基丙酸。实施例124：(r)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲氧基丙酸(化合物285)的合成
[0348]
使用实施例122的程序，由(r)
‑2‑
羟基
‑3‑
(3
‑
甲基苯基)丙酸制备(r)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑
2
‑
甲氧基丙酸。lcms(esi)＝436.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.01(d,j＝8.1hz,1h),7.61(d,j＝9.2hz,2h),7.46
–
7.34(m,3h),7.28(d,j＝7.5hz,1h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),3.97(s,1h),3.25(s,3h),3.11(d,j＝14.1hz,1h),3.04
–
2.91(m,1h),1.43(t,j＝6.9hz,3h)。实施例125：2'
‑
硝基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物286)的合成
[0349]
使用实施例6和9中的程序，由4
‑
溴
‑3‑
硝基苯甲醛制备2'
‑
硝基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝377.0[m
‑
h]
‑
。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.77(s,1h),8.53(d,j＝8.1hz,1h),8.02(d,j＝7.8hz,2h),7.71(d,j＝7.8hz,1h),7.48(d,j＝7.5hz,2h),1.24(s,1h)。实施例126：2'
‑
氨基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物287)的合成
[0350]
向4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
2'
‑
硝基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸甲酯(800mg，1.56mmol，1.00equiv)在meoh(8ml)和ea(8ml)中的溶液中加入pd/c(80.0mg)。引入h2(气体)，并将该溶液在h2气氛下于室温搅拌6hr。将固体过滤，并将所得混合物减压浓缩，得到呈棕色固体的2'
‑
氨基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸甲酯(500mg，66％)。lcms(esi)＝483.2[m h]

。
[0351]
使用实施例6和9中的程序制备2'
‑
氨基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝349.0[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.03(d,j＝8.4hz,2h),7.62
–
7.56(m,3h),7.37(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.14(d,j＝8.1hz,1h),5.11(s,2h)。实施例127：2'
‑
(二甲基氨基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物288)的合成
[0352]
向8
‑
ml小瓶中置入在hoac(0.30ml)中的2'
‑
氨基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸甲酯(80mg，0.166mmol，1.00equiv)和hcho(0.30ml，37％)。将所得溶液在室温下搅拌10min。添加nabh(oac)3(13.3mg，1.66mmol，10.0equiv)。使所得溶液在室温下在搅拌的同时再反应30min。然后通过添加1ml水猝灭反应。将所得溶液用3x5ml二氯甲烷萃取，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈黄色固体的2'
‑
(二甲基氨基)
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸甲酯(50mg)。lcms(esi)＝511.3[m h]

。
[0353]
使用实施例6和9中的程序制备2'
‑
(二甲基氨基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝377.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.02(d,j＝8.4hz,2h),7.80
–
7.78(m,2h),7.73(d,j＝8.4hz,2h),7.34(d,j＝8.4hz,1h),2.58(s,6h)。实施例128：2'
‑
(环己基氨基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物289)的合成
[0354]
使用实施例127中的程序制备2'
‑
(环己基氨基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝431.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.56(d,j＝8.1hz,1h),7.45(dd,j＝3.3,1.5hz,1h),7.13(d,j＝8.4hz,1h),3.52
–
3.34(m,2h),1.95
–
1.91(m,2h),1.65
–
1.61(m,3h),1.43
‑
1.32(m,2h),1.24
–
1.05(m,4h)。实施例129：2'
‑
(苄基氨基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物290)的合成
[0355]
使用实施例127中的程序制备2'
‑
(苄基氨基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。8.06(d,j＝8.1hz,2h),7.62(d,j＝8.1hz,2h),7.43(d,j＝8.1hz,1h),7.38
–
7.29(m,5h),7.17(dd,j＝19.8,7.2hz,1h),5.51(s,1h),4.47(d,j＝5.4hz,1h)。实施例130：4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
2'
‑
(丙基氨基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物291)的合成
[0356]
向2'
‑
氨基
‑
4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸甲酯(80.0mg，0.166mmol，1.00equiv)和丙醛(9.63mg，0.166mmol，1.00equiv)在dce(1.0ml)中的溶液中加入ti(oipr)4(75.6mg，0.332mmol，2.00equiv)。将所得溶液在室温下搅拌10min。添加nabh(oac)3(87.8mg，0.415mmol，2.50equiv)，并将混合物在室温下搅拌2h。用5ml水猝灭反应，并通过过滤除去固体。将滤液用3x5ml二氯甲烷萃取。合并有机层,经无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。这产生呈黄色固体的4'
‑
(3
‑
(4
‑
甲氧基苄基)
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
2'
‑
(丙基氨基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸甲酯(90mg)。lcms(esi)＝525.4[m h]

。
[0357]
使用实施例6和9中的程序制备4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
2'
‑
(丙基氨基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝391.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.06
–
8.03(m,2h),7.56(d,j＝8.1hz,2h),7.47
–
7.43(m,2h),7.12(d,j＝8.1hz,1h),4.72(s,1h),3.20
–
3.15(m,2h),1.58(q,j＝7.2hz,2h),0.91(t,j＝7.2hz,3h)。实施例131：2'
‑
(乙基氨基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸(化合物292)的合成
[0358]
使用实施例130中的程序制备2'
‑
(乙基氨基)
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
甲酸。lcms(esi)＝377.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.01(d,j＝9hz,2h),7.51
–
7.43(m,4h),7.10(d,j＝7.8hz,1h),4.70
–
4.60(m,1h),3.23(d,j＝6.9hz,2h),1.15(t,j＝7.2hz,3h)。实施例132：(s)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物293)的合成
[0359]
向8
‑
ml小瓶中置入在dcm(1ml)中的(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(15.0mg，0.036mmol，1.00equiv)。添加et3n(10.8mg，0.107mmol，3.00equiv)，随后在0℃下添加乙酰氯(2.8mg，0.036mmol，1.00equiv)。将所得溶液在室温下搅拌3hr。将所得混合物浓缩，并将粗产物通过制备型hplc纯化，得到(s)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(3.5mg，21％)。lcms(esi)＝463.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.46(brs,1h),8.21(d,j＝7.5hz,1h),7.96(d,j＝8.1hz,1h),7.62(d,j＝9.0hz,2h),7.44
–
7.39(m,3h),7.28(d,j＝7.5hz,1h),4.48
–
4.46(m,1h),4.35
–
4.28(m,2h),3.15
–
2.90(m,2h),1.80(s,3h),1.42(t,j＝6.6hz,3h)。实施例133：2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)乙酸乙酯(化合物294)的合成
[0360]
使用实施例42中的程序，由2
‑
(3
‑
溴苯基)乙酸制备2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)乙酸乙酯。lcms
(esi)＝420.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.45(t,j＝7.6hz,1h),7.41
–
7.33(m,2h),7.29(d,j＝7.6hz,1h),4.27(q,j＝6.9hz,2h),4.07(q,j＝7.1hz,2h),3.73(s,2h),1.38(t,j＝6.9hz,3h),1.17(t,j＝7.1hz,3h)。实施例134：2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)乙酸(化合物295)的合成
[0361]
使用实施例42和9中的程序制备2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)乙酸。lcms(esi)＝392.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.00(d,j＝8.5hz,1h),7.71
–
7.61(m,2h),7.44(t,j＝7.6hz,1h),7.42
–
7.35(m,2h),7.32(d,j＝7.7hz,1h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),1.43(t,j＝6.9hz,3h)。实施例135：2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸乙酯(化合物296)的合成
[0362]
在室温下向40ml小瓶中加入2
‑
(3
‑
溴苯基)乙酸乙酯(500mg，2.06mmol，1.00equiv)、thf(10ml)、mei(1.46mg，10.3mmol，5.00equiv)和cs2co3(3.35g，10.3mmol，5.0eq)。将混合物在60℃下搅拌3hr。将所得混合物用水(40ml)稀释，然后用et2o(3x40ml)萃取。合并的有机层用盐水(2x40ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的2
‑
(3
‑
溴苯基)丙酸乙酯(400mg，68％)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.53
–
7.40(m,1h),7.38(s,1h),7.36
–
7.24(m,2h),4.06(qq,j＝7.2,3.8hz,2h),3.82(q,j＝7.1hz,1h),1.38(d,j＝7.2hz,3h),1.13(t,j＝7.1hz,3h)。
[0363]
使用实施例42中的程序制备2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸乙酯。实施例136：2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物297)的合成
[0364]
使用实施例42和9中的程序，由2
‑
(3
‑
溴苯基)丙酸乙酯制备2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝406.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.42(s,1h),7.97(d,j＝8.5hz,1h),7.70
–
7.61(m,2h),7.46(t,j＝7.6hz,1h),7.41
–
7.31(m,3h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),3.79(q,j＝7.1hz,1h),1.49
–
1.37(m,6h)。实施例137：2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸(化合物298)的合成
[0365]
使用实施例42和9中的程序，由2
‑
(3
‑
溴苯基)
‑2‑
甲基丙酸甲酯制备2
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸。lcms(esi)＝420.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.69
–
7.59(m,2h),7.47(t,j＝7.5hz,1h),7.45
–
7.32(m,3h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),1.56(s,6h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。实施例138：(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸(化合物299)的合成
[0366]
步骤1：在室温下向40ml小瓶中加入5
‑
溴
‑2‑
羟基苯甲醛(2.00g，9.95mmol，1.00equiv)、1
‑
(2
‑
氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.33g，9.95mmol，1.0equiv)、k2co3(2.75g，19.9mmol，2.00equiv)和dmf(20ml)。将所得混合物在80℃下搅拌2hr。让混合物冷却至室温，然后将所得混合物用水(40ml)稀释。将混合物用et2o(3x30ml)萃取。将合并的有机层洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的5
‑
溴
‑2‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)苯甲醛(700mg，22％)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ10.41(s,1h),7.91(d,j＝2.6hz,1h),7.61(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),6.90(d,j＝8.9hz,1h),4.22(t,j＝5.8hz,2h),3.01
–
2.93(m,2h),2.91(s,1h),2.73
–
2.55(m,j＝3.4,2.2hz,4h),1.90
–
1.72(m,j＝3.8,3.2hz,4h)。
[0367]
步骤2：在室温下向40ml小瓶中加入5
‑
溴
‑2‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)苯甲醛(700mg，2.35mmol，1.00equiv)、甲基丙二酸(333mg，2.82mmol，1.2equiv)、哌啶(399mg，4.69mmol，2.0equiv)和吡啶(15ml)。将所得混合物在80℃下搅拌10hr。残余物通过反相急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的(e)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)苯基)
‑2‑
甲基丙烯酸(400mg，46％)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.63
–
7.56(m,1h),7.53
–
7.35(m,2h),7.05(d,j＝8.8hz,1h),4.12(t,j＝5.8hz,2h),2.82(t,j＝5.8hz,2h),2.55(t,j＝5.8hz,4h),1.92(d,j＝1.5hz,3h),1.67(h,j＝3.1hz,4h)。
[0368]
使用实施例42中的程序制备(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸。lcms(esi)＝531.4[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.53(s,1h),7.94(d,j＝8.4hz,1h),7.80
–
7.67(m,3h),7.36(d,j＝6.8hz,2h),7.21(d,j＝8.7hz,1h),4.34(d,j＝6.8hz,1h),4.26(dd,j＝13.7,8.0hz,3h),2.99(t,j＝5.7hz,2h),2.72(d,j＝6.0hz,4h),2.01(d,j＝1.5hz,3h),1.74(p,j＝3.0hz,4h),1.41(t,j＝6.9hz,3h实施例139：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸(化合物300)的合成的合成
[0369]
在室温下向100ml圆底烧瓶中加入(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸(200mg，0.377mmol，1.00equiv)、pd(oh)2/c(80.0mg，0.752mmol，1.99equiv)和meoh(20ml)。用h2替换气体三次。将所得混合物在h2下于50℃搅拌2hr。将所得混合物过滤，并用meoh(3x10ml)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸(24.8mg，12.0％)。lcms(esi)＝533.3[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.32(s,1h),7.97(d,j＝8.5hz,1h),7.65
–
7.51(m,2h),7.34(dt,j＝4.3,2.1hz,2h),7.05(d,j＝8.6hz,1h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),4.16(t,j＝5.4hz,2h),2.96(dt,j＝14.0,6.1hz,3h),2.72(h,j＝6.9hz,6h),1.77(s,4h),1.82
–
1.71(m,1h),1.43(t,j＝6.9hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h)。实施例140：(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
异丙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]
三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸(化合物301)的合成
[0370]
使用实施例138中的程序，由碘丙烷制备(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
异丙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸。lcms(esi)＝476.1[m h]

。实施例141：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
异丙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸(化合物302)的合成
[0371]
使用实施例139中的程序制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
异丙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸。lcms(esi)＝478.2[m h]

。实施例142：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑3‑
甲基丁酸(化合物303)和3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑3‑
甲基丁酸(化合物304)的合成
[0372]
向8ml小瓶中加入3
‑
甲基丁
‑2‑
烯酸(200mg，2.00mmol，1.00equiv)、溴苯(627mg，4.00mmol，2.0equiv)和dcm(2.0ml)。在0℃下经2min向该混合物中分批加入alcl3(799mg，5.99mmol，3.0equiv)。将所得混合物在0℃下再搅拌1hr。通过在0℃下添加水(40ml)和浓hcl(4ml)猝灭反应。将混合物用dcm(3x40ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相急骤色谱法纯化，得到呈白色油状物的3
‑
(3
‑
溴苯基)
‑3‑
甲基丁酸和3
‑
(4
‑
溴苯基)
‑3‑
甲基丁酸的混合物(280mg)。
[0373]
使用实施例42中的程序，通过用化合物的混合物继续并在最后一步之后纯化两种
最终化合物来制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑3‑
甲基丁酸和3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑3‑
甲基丁酸。
[0374]3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑3‑
甲基丁酸的数据：lcms(esi)＝434.3[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.03(d,j＝7.9hz,1h),7.72(s,1h),7.56(d,j＝6.3hz,1h),7.47
–
7.34(m,4h),4.33(q,j＝7.0hz,2h),3.30(s,1h),2.67(s,2h),1.46(s,6h),1.43(d,j＝6.9hz,2h)。
[0375]3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑3‑
甲基丁酸的数据：lcms(esi)＝434.3[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.00(d,j＝8.5hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,2h),7.51(d,j＝8.4hz,2h),7.39(dt,j＝4.3,2.1hz,2h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),2.64(s,2h),1.51
–
1.37(m,9h)。实施例143：5
‑
(4
‑
(3,3
‑
二甲基
‑2‑
氧代色满
‑6‑
基)
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(化合物305)的合成
[0376]
步骤1：在室温下向8ml小瓶中加入5
‑
溴
‑
2,3
‑
二氢茚
‑1‑
酮(1.00g，4.73mmol，1.00equiv)和thf(15ml)、cs2co3(7.72g，23.7mmol，5.0equiv)、mei(3.36g，23.7mmol，5.0equiv)。将所得混合物在65℃下搅拌12hr。让混合物冷却至室温。过滤所得混合物，并用thf(3x40ml)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状物的5
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
3h
‑
茚
‑1‑
酮(1.0g，77.0％)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.62(dd,j＝6.1,0.7hz,1h),7.60(s,1h),7.51(ddt,j＝8.1,1.7,0.8hz,1h),2.98(d,j＝1.2hz,2h),1.23(s,6h)。
[0377]
步骤2：在0℃下，向5
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
3h
‑
茚
‑1‑
酮(1.00g，4mmol，1.00equiv)和mcpba(1.44g，8mmol，2.0equiv)在dcm(25ml)中的搅拌溶液中分批加入cf3so3h(1.26g，8mmol，2.01equiv)。将所得混合物在室温下搅拌12hr，并将混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的6
‑
溴
‑
3,3
‑
二甲基
‑
4h
‑1‑
苯并吡喃
‑2‑
酮(250mg，22.2％)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.57
–
7.41(m,2h),7.03(d,j＝8.5hz,1h),2.94(s,2h),1.18(s,6h)。
[0378]
使用实施例42中的程序制备5
‑
(4
‑
(3,3
‑
二甲基
‑2‑
氧代色满
‑6‑
基)
‑2‑
乙氧基苯基)
‑
3,6
‑
二氢
‑
7h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮。lcms(esi)＝432.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.23(s,1h),7.88(dd,j＝7.9,4.1hz,1h),7.77
–
7.68(m,2h),7.44(s,2h),7.41(d,j＝1.6hz,0h),7.24
–
7.15(m,1h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),3.04(s,2h),1.40
(t,j＝6.9hz,3h),1.24(s,6h)。实施例144：rac
‑
顺式
‑2‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酸(化合物306)的合成甲酸(化合物306)的合成
[0379]
步骤1：在0℃和n2下，向8
‑
氨基喹啉(3.00g，20.8mmol，1.00equiv)和tea(3.16g，31.2mmol，1.50equiv)在dcm(30ml)中的搅拌溶液中逐滴加入环丙烷羰基氯(2.39g，22.9mmol，1.10equiv)。将混合物在室温下搅拌2hr，然后通过加水(100ml)猝灭反应。将所得混合物用dcm(3x30ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥,并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的n
‑
(喹啉
‑8‑
基)环丙烷甲酰胺(4.2g，95％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ10.04(s,1h),8.84(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.77(dd,j＝7.1,1.9hz,1h),8.19(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.61
–
7.43(m,3h),1.84(tt,j＝7.8,4.5hz,1h),1.27
–
1.14(m,2h),0.94(dt,j＝7.9,3.4hz,2h)。
[0380]
步骤2：在室温和n2气氛下，向n
‑
(喹啉
‑8‑
基)环丙烷甲酰胺(1.00g，4.71mmol，1.00equiv)和1
‑
溴
‑3‑
碘苯(1.33g，4.71mmol，1.00equiv)在甲苯(10ml)中的搅拌溶液中加入乙酸银(865mg，5.18mmol，1.10equiv)和pd(oac)2(0.05g，0.24mmol，0.05equiv)。将所得混合物在110℃下搅拌16hr。冷却至室温后，过滤该混合物，并用ea(3x10ml)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的rac
‑2‑
(3
‑
溴苯基)
‑
n
‑
(喹啉
‑8‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酰胺(900mg，52％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ9.94(s,1h),8.84(dd,j＝4.3,1.7hz,1h),8.67
–
8.50(m,1h),8.17(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h),7.54
–
7.39(m,3h),7.37
–
7.23(m,2h),7.16
–
7.02(m,1h),2.62(q,j＝8.4hz,1h),2.36(td,j＝8.5,5.6hz,1h),1.90(dt,j＝7.5,5.4hz,1h),1.47(ddd,j＝8.7,7.9,5.1hz,1h)。
[0381]
步骤3：在室温下向rac
‑
顺式
‑2‑
(3
‑
溴苯基)
‑
n
‑
(喹啉
‑8‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酰胺(900mg，2.45mmol，1.00equiv)和二碳酸二叔丁酯(1281mg，7.35mmol，3.00equiv)在mecn(10ml)中的搅拌溶液中加入dmap(29.9mg，0.245mmol，0.10equiv)。将所得混合物在60℃下搅拌3h。冷却后，将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状
物的rac
‑
顺式
‑2‑
(3
‑
溴苯基)环丙烷
‑1‑
羰基)(喹啉
‑8‑
基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g)。lcms(esi)＝467.1,469.1[m h]

。
[0382]
步骤4：将rac
‑
顺式
‑2‑
(3
‑
溴苯基)环丙烷
‑1‑
羰基)(喹啉
‑8‑
基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.14mmol，1.00equiv)和k2co3(0.59g，4.28mmol，2.00equiv)在etoh(10ml)中的溶液在80℃下搅拌16h。让混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用dcm(2x10ml)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈淡黄色油状物的rac
‑
顺式
‑2‑
(3
‑
溴苯基)环丙烷
‑1‑
甲酸乙酯(500mg，87％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝2.1hz,1h),7.35(dt,j＝7.6,1.8hz,1h),7.26
–
7.10(m,2h),3.94(q,j＝7.1hz,2h),2.56(q,j＝8.7hz,1h),2.11(ddd,j＝9.3,7.9,5.7hz,1h),1.71(dt,j＝7.4,5.4hz,1h),1.43
–
1.28(m,1h),1.04(t,j＝7.1hz,3h)。
[0383]
使用实施例58和9中的程序制备rac
‑
顺式
‑2‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酸。lcms(esi)＝418.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.59(d,j＝9.1hz,2h),7.44
–
7.33(m,3h),7.30(d,j＝7.5hz,1h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),2.72
–
2.60(m,1h),2.18
–
2.01(m,1h),1.67
–
1.55(m,1h),1.49
–
1.29(m,4h)。实施例145：rac
‑
顺式
‑2‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酸的对映异构体(化合物307，峰1和化合物308，峰2)的分离
[0384]
使用实施例118中的程序，将顺式
‑2‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酸，峰1，和顺式
‑2‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酸，峰2，分离为其单独的对映异构体。
[0385]
化合物307(峰1)的数据：lcms(esi)＝418.1[m h]

。分析型手性hplc：chiralpak id
‑
3，4.6*50mm，3μm，1.0ml/min；a：正己烷/dcm，3/1；b：etoh(0.5％fa)；15％b：t
r
＝1.74min(100％ee)。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。
[0386]
化合物308(峰2)的数据：lcms(esi)＝418.1[m h]

。chiralpak id
‑
3，4.6*50mm，3μm，1.0ml/min；a：正己烷/dcm，3/1；b：etoh(0.5％fa)；15％b：t
r
＝2.57min(98.9％ee)。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。实施例146：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物309)的合成
[0387]
使用实施例42和9中的程序，由6
‑
溴色满
‑2‑
酮制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
羟基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝422.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.09(s,1h),9.72(s,1h),7.86(dd,j＝8.5,4.1hz,1h),7.54(t,j＝3.3hz,1h),7.47(dd,j＝7.4,3.5hz,1h),7.38
–
7.28(m,2h),6.91(dd,j＝8.4,4.0hz,1h),4.30(dq,j＝10.4,6.3,4.6hz,2h),2.85(td,j＝8.5,7.9,3.9hz,2h),2.57(dd,j＝7.7,3.9hz,1h),2.49(s,1h),1.41(td,j＝6.8,3.6hz,3h)。实施例147：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸甲酯(化合物310)的合成
[0388]
使用实施例81中的程序制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸甲酯。lcms(esi)＝434.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.12(s,1h),7.93
–
7.84(m,1h),7.67
–
7.57(m,2h),7.48
–
7.36(m,3h),7.24(d,j＝7.5hz,1h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),3.58(s,3h),3.01(dd,j＝12.4,6.5hz,1h),2.95
–
2.73(m,2h),1.41(t,j＝6.9hz,3h),1.11(d,j＝6.7hz,3h)。实施例148：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸的对映异构体(化合物311，峰1和化合物312，峰2)的合成
[0389]
通过手性制备型hplc分离3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸甲酯(74.0mg)：chiralpak if
‑
3，20*250mm，5um；a相：etoh(0.2％tfa)；b相：thf；15％b，8min；20ml/min。这产生3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸甲酯，峰1(化合物311
‑
a)，15mg，呈白色固体，和峰2(化合物312
‑
a),13mg，呈白色固体。
[0390]
化合物311
‑
a(峰1)的数据：手性hplc(chiralpak if
‑
3，100x4.6mm，3μm，0.8ml/min，20％b)。a：乙醇(0.1％tfa)；b：thf：t
r
＝2.87min。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。
[0391]
化合物312
‑
a(峰2)的数据：手性hplc(chiralpak if
‑
3，100x4.6mm，3μm，0.8ml/
min，20％b)。a：乙醇(0.1％tfa)；b：thf：t
r
＝3.48min。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。
[0392]
将3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸甲酯，峰1(化合物311
‑
a)(15.0mg，0.035mmol，1.00equiv)和2m naoh(0.30ml)在meoh(1.0ml)中的溶液在室温下搅拌2hr。用fa将混合物酸化至ph 5
‑
6。将混合物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸(4.0mg，26％)。
[0393]
化合物311的数据：lcms(esi)＝420.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.02(d,j＝8.5hz,1h),7.64
–
7.56(m,2h),7.46
–
7.33(m,3h),7.25(d,j＝7.5hz,1h),4.32(q,j＝6.9hz,2h),3.08
–
2.94(m,1h),2.70(s,1h),2.53(s,1h),1.43(t,j＝6.9hz,3h),1.09(d,j＝6.2hz,3h)。手性hplc(chiralpak ic
‑
3，4.6*50mm，3μm，1ml/min，12.5min，10％b)。a：乙醇(0.5％tfa)；b：正己烷/dcm，3/1：t
r
＝6.45min。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。
[0394]
采用用于化合物311的相同程序制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸，峰2(化合物312)，得到3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸，峰2(化合物312)。
[0395]
化合物312的数据：手性hplc(chiralpak ic
‑
3，4.6*50mm，3μm，1ml/min，12.5min，10％b)。a：乙醇(0.5％tfa)；b：正己烷/dcm，3/1：t
r
＝7.50min。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。实施例149：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
异丙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸的对映异构体(化合物313，峰1，和化合物314，峰2)的分离
[0396]
除了在分离中使用制备型chiralpak ig
‑
3柱外，使用实施例83中的程序将3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
异丙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸分离为单独的对映异构体。
[0397]
化合物313(峰1)的数据：lcms(esi)＝478.2[m h]

。手性hplc(chiralpak ig
‑
3，100*4.6mm，3μm，1ml/min，20％b)。a：正己烷/dcm，4/1；b：乙醇(0.5％fa)：t
r
＝3.09min。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。
[0398]
化合物314(峰2)的数据：lcms(esi)＝478.2[m h]

。手性hplc：t
r
＝3.79min。*分离的单个对映异构体的绝对立体化学未确定。实施例150：(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸(化合物315)的合成
[0399]
使用实施例138中的程序制备(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙烯酸。lcms(esi)＝448.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.13(s,1h),7.87(d,j＝8.5hz,1h),7.84
–
7.76(m,1h),7.72(dd,j＝4.6,2.1hz,2h),7.44
–
7.35(m,2h),7.20(d,j＝8.7hz,1h),4.31(q,j＝7.0hz,2h),3.89(s,3h),2.00(d,j＝1.5hz,3h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例151：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸(化合物316)的合成
[0400]
使用实施例139中的程序制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丙酸。lcms(esi)＝450.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.64(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.55(d,j＝2.4hz,1h),7.39
–
7.30(m,2h),7.08(d,j＝8.6hz,1h),4.31(q,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),2.94(s,1h),2.80
–
2.64(m,2h),1.42(t,j＝6.9hz,3h),1.07(d,j＝6.2hz,3h)。实施例152：(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸(化合物317)的合成
[0401]
步骤1：将5
‑
溴
‑2‑
羟基苯甲醛(3.50g，17.4mmol，1.00equiv)和2
‑
(三苯基
‑
λ5‑
膦基亚基)乙酸乙酯(9.10g，26.5mmol，1.5equiv)在dcm(40ml)中的溶液在室温下搅拌2hr。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ea/pe(0
‑
30％)洗脱，得到呈黄色固体的(e)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
羟基苯基)丙烯酸乙酯(4.0g，76.3％)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ10.55(s,1h),7.85
–
7.72(m,2h),7.69
–
7.46(m,1h),7.34(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),6.88(d,j＝8.7hz,1h),6.65(d,j＝16.2hz,1h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),1.23(t,j＝7.1hz,3h)。
[0402]
步骤2：将(e)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
羟基苯基)丙烯酸乙酯(500mg，1.84mmol，1.00equiv)和1
‑
(2
‑
氯乙基)吡咯烷(271mg，2.03mmol，1.1equiv)在dmf(10ml)和k2co3(510mg，3.69mmol，2.00equiv)中的溶液在80℃下搅拌3hr。将所得混合物用水(40ml)稀释。将所得混合物用ea(3x40ml)萃取。合并的有机层用盐水(2x40ml)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用meoh/dcm(0
‑
20％)洗脱，得到呈黄色固体的(e)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(500mg，66.3％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝16.2hz,1h),7.63(d,j＝2.5hz,1h),7.42(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),6.81(d,j＝8.8hz,1h),6.51(d,j＝16.2hz,1h),4.27(q,j＝7.2hz,2h),4.17(t,j＝6.0hz,2h),2.99(t,j＝6.0hz,2h),2.75
–
2.62(m,4h),1.93
–
1.76(m,4h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)。
[0403]
步骤3：在室温下，向(e)
‑3‑
(5
‑
溴
‑2‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(500mg，1.36mmol，1.00equiv)和双(频哪醇)二硼(414mg，1.63mmol，1.2equiv)在二氧杂环己烷(5.00ml)中的搅拌溶液中分批加入koac(266mg，2.72mmol，2.0equiv)和pd(dppf)cl2(99.3mg，0.136mmol，0.1equiv)。将所得混合物在100℃下搅拌2hr。将混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用meoh/dcm(0
‑
20％)洗脱，得到呈灰色油状物的(e)
‑3‑
(2
‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑5‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)丙烯酸乙酯(400mg，66.1％)。使用实施例1和9中的程序制备(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸。lcms(esi)＝517.3[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.70(s,1h),8.10(d,j＝2.4hz,1h),7.97
–
7.86(m,2h),7.81(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.46(s,1h),7.24(d,j＝8.8hz,1h),6.81(d,j＝16.1hz,1h),4.36(d,j＝6.8hz,1h),4.30(t,j＝7.2hz,3h),3.05(t,j＝5.6hz,2h),2.74(d,j＝12.2hz,1h),2.74(s,3h),1.84
–
1.71(m,4h),1.42(t,j＝6.9hz,3h。实施例153：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物318)的合成
[0404]
使用实施例139中的程序制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝519.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.49(s,1h),7.94(d,j＝8.5hz,1h),7.64
–
7.55(m,2h),7.35(d,j＝6.5hz,2h),7.08(d,j＝9.2hz,1h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),
4.19(t,j＝5.6hz,2h),2.99(t,j＝5.5hz,2h),2.90(t,j＝7.6hz,2h),2.76
–
2.67(m,4h),2.56(d,j＝7.5hz,2h),1.75(p,j＝3.2hz,4h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。实施例154：(e)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸(化合物319)的合成
[0405]
使用实施例152中的程序制备(e)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸。lcms(esi)＝491.3[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.67(s,1h),8.10(d,j＝2.3hz,1h),7.98
–
7.84(m,2h),7.83(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.46(dd,j＝4.5,2.9hz,2h),7.24(d,j＝8.8hz,1h),6.81(d,j＝16.1hz,1h),4.35(q,j＝6.9hz,2h),4.25(t,j＝5.6hz,2h),2.80(t,j＝5.6hz,2h),2.32(s,6h),1.42(t,j＝6.9hz,3h)。实施例155：3
‑
(4
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物320)的合成
[0406]
使用实施例139中的程序制备3
‑
(4
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝493.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.55(dq,j＝3.9,2.4hz,2h),7.32(d,j＝1.6hz,1h),7.29(s,1h),7.03(d,j＝9.2hz,1h),3.10(s,2h),2.88(s,2h),2.55(s,6h),2.44(t,j＝7.2hz,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。实施例156：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
甲基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物321)的合成
[0407]
使用先前实施例中描述的方法制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑4‑
甲基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝420.1[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.58(d,j＝2.0hz,1h),7.52(dd,j＝7.8,2.0hz,1h),7.38(dt,j＝4.5,2.2hz,2h),7.27(d,j＝7.9hz,1h),4.31(q,j＝6.8hz,2h),2.91(t,j＝7.8hz,2h),2.58(dd,j＝8.6,7.0hz,2h),2.34(s,3h),1.42(t,j＝
6.9hz,3h)。实施例157：(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑6‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸(化合物322)的合成
[0408]
使用先前实施例中描述的方法，由3
‑
溴
‑4‑
羟基苯甲醛制备(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑6‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸。lcms(esi)＝517.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.04(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.75(d,j＝6.9hz,2h),7.64(d,j＝15.9hz,1h),7.40
–
7.30(m,2h),7.24(d,j＝9.1hz,1h),6.51(d,j＝16.0hz,1h),4.32
–
4.19(m,4h),3.05(s,2h),2.76
–
2.70(m,4h),1.76
–
1.70(m,4h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例158：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑6‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物323)的合成
[0409]
使用先前实施例中描述的方法制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑6‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝519.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.89(s,1h),7.86(d,j＝8.1hz,1h),7.36
–
7.20(m,4h),7.09(d,j＝8.4hz,1h),4.30
–
4.13(m,4h),3.01
–
2.95(m,2h),2.84(t,j＝7.5hz,2h),2.72
–
2.66(m,4h),2.62
–
2.51(m,2h),1.75
–
1.69(m,4h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例159：(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑5‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸(化合物324)的合成
[0410]
使用先前实施例中描述的方法，由3
‑
溴
‑5‑
羟基苯甲醛制备(e)
‑3‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑5‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸。lcms(esi)＝517.4[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.84(宽s,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.74
–
7.62(m,2h),7.49(dd,j＝4.5,2.9hz,2h),7.38(s,2h),6.74(d,j＝16.0hz,1h),4.40
–
4.26(m,4h),3.10(d,j＝5.5hz,2h),2.83(s,4h),1.79(t,j＝3.7hz,4h),1.41(t,j＝6.9hz,3h)。实施例160：3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑5‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物325)的合成
[0411]
使用先前实施例中描述的方法制备3
‑
(3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑5‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝519.4[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.92(s,1h),8.15(s,0h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.44
–
7.35(m,2h),7.26(s,1h),7.15(d,j＝2.2hz,1h),6.92(s,1h),4.38
–
4.22(m,4h),3.19(t,j＝5.4hz,2h),2.96
–
2.84(m,6h),2.62(t,j＝7.7hz,2h),1.88
–
1.78(m,4h),1.41(t,j＝6.9hz,3h)。实施例161：(e)
‑3‑
(6
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸(化合物326)的合成
[0412]
使用先前实施例中描述的方法制备(e)
‑3‑
(6
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸。lcms(esi)＝491.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ12.04(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.75(d,j＝8.3hz,2h),7.63(d,j＝16.0hz,1h),7.41(d,j＝1.5hz,1h),7.35(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),6.51(d,j＝16.0hz,1h),4.33
–
4.18(m,4h),2.79(t,j＝5.5hz,2h),2.30(s,6h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例162：3
‑
(6
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物327)的合成
[0413]
使用先前实施例中描述的方法制备3
‑
(6
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝493.2[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.97(s,1h),7.86(d,j＝8.1hz,1h),7.37(d,j＝1.5hz,1h),7.32
–
7.19(m,3h),7.09(d,j＝8.4hz,1h),4.24(q,j＝6.9hz,2h),4.14(t,j＝5.6hz,2h),2.82(dt,j＝8.2,6.5hz,4h),2.56(t,j＝7.5hz,2h),2.32(s,6h),1.40(t,j＝6.9hz,3h)。实施例163：(e)
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸(化合物328)的合成
[0414]
使用先前实施例中描述的方法制备(e)
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙烯酸。lcms(esi)＝491.4[m h]

。实施例164：3
‑
(5
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸(化合物329)的合成
[0415]
使用先前实施例中描述的方法制备3
‑
(5
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑
3'
‑
乙氧基
‑
4'
‑
(7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
3h
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑3‑
基)丙酸。lcms(esi)＝493.3[m h]

。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ11.94(s,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.40(dq,j＝3.1,1.6hz,2h),7.24(d,j＝1.5hz,1h),7.14(t,j＝2.0hz,1h),6.94
–
6.87(m,1h),4.31(q,j＝6.9hz,2h),4.22(t,j＝5.5hz,2h),2.90(q,j＝7.9,6.6hz,4h),2.62(t,j＝7.6hz,2h),2.43(s,6h),1.41(t,j＝6.9hz,3h)。实施例165：β
‑
抑制蛋白测定
[0416]
将表达人gpr35的tango u2os细胞以10,000个细胞/孔的细胞密度接种在384孔格式的透明底板中，并使其生长过夜。第二天，用连续稀释的测试化合物处理细胞5小时。然后加入liveblazer
‑
fret b/g(ccf4
‑
am)检测试剂，将细胞孵育2小时，之后在biotek cytation 5读板仪上读板。使用扎普司特作为剂量响应曲线的阳性对照。为了确定ec50值，将数据拟合至四参数剂量响应曲线。ec50值在表1中示出。表1
a：ec
50
小于或等于10μm；b：ec
50
大于10μm。实施例166：替代β
‑
抑制蛋白测定
[0417]
将表达人gpr35的jumpin(thermo fisher)294r tango u2os细胞以10,000个细胞/孔的细胞密度接种在384孔格式的透明底板中，并使其生长过夜。第二天，用连续稀释的测试化合物处理细胞5小时。然后加入liveblazer
‑
fret b/g(ccf4
‑
am)检测试剂，将细胞孵育2小时，之后在biotek cytation 5读板仪上读板。使用扎普司特作为剂量响应曲线的阳性对照。为了确定ec50值，将数据拟合至四参数剂量响应曲线。ec50值在表2中示出。表2
a：ec
50
小于或等于10μm；b：ec
50
大于10μm且小于50μm；c：ec
50
大于50μm。
[0418]
实施例167.轻度至中度溃疡性结肠炎的i/ii期临床试验
[0419]
进行了双盲、随机化、安慰剂对照的临床研究，以评价式(i)、(i’)或(i”)化合物(下文称为“化合物”)的安全性、耐受性和初步治疗活性。患有轻度至中度溃疡性结肠炎的受试者口服胶囊形式的化合物，持续6周。
[0420]
将符合条件的受试者分别随机分配到化合物组或安慰剂组。在第一次治疗访视时和第6周进行伴有活检的乙状结肠镜检查。受试者接受治疗12周，在第2、4、6周和第10
‑
12周之间进行临床评价。
[0421]
入组标准：1.受试者已有记录地诊断为轻度至中度溃疡性结肠炎，如在临床上和第2次访视
时通过内窥镜检查所证实的。2.基线时baron评分大于或等于2。3.truelove
‑
witt(改良的)评分为14或更低。4.疾病持续至少6个月5.在基线时，受试者应该有稳定的疾病或需要5
‑
asa治疗的稳定疾病6.如果接受5
‑
asa治疗，则受试者在筛查前必须已施用稳定剂量至少两周，并且预计将继续施用该剂量直至研究完成7.如根据病史、生命体征、体检和临床实验室(包括血液学、凝血、化学和尿液分析)所指示的，受试者的主要器官系统(胃肠道除外)功能正常。8. 18
‑
70岁的男性或女性受试者9.受试者已提供自愿签署的参与本研究的书面知情同意书。10.受试者可以有生育能力，但在本研究的持续期间未怀孕、哺乳或计划怀孕，并且在入组前妊娠试验呈阴性。11.受试者同意从筛查到最后一剂研究药物后30天使用医学上可接受形式的避孕措施。还建议参加本研究的男性受试者的女性伴侣使用可接受的节育方法。男性必须同意在整个研究期间和最后一剂研究药物后90天内不捐献精子。
[0422]
排除标准1.具有临床意义的病史、医学发现或正在持续的医学或精神状况，研究者认为其可能危及受试者的安全、影响研究结果的有效性或干扰根据本方案完成治疗。2.受试者在筛查时的alt或血清肌酐高于参考实验室正常范围上限的1.5倍。3.在筛查时研究者认为发热的受试者。4.受试者曾使用以下ibd治疗：在基线前最后4周内使用类固醇或任何生物免疫调节剂或任何局部治疗(例如灌肠剂)，在前6周内使用免疫抑制剂或抗代谢物，在前7天内使用抗生素，或在7天内长期使用任何抗炎药物(氨基水杨酸盐除外)。5.非法药物滥用史或滥用药物尿液筛查呈阳性，或酗酒史，如果在筛查访视时承认或在筛查时在受试者的医疗记录中发现。6.受试者的hiv、乙型肝炎(hbsag)或丙型肝炎血液筛查呈阳性。7.筛查时通过粪便检查证明受试者患有传染性结肠炎，例如艰难梭菌、阿米巴病、兰伯贾第虫。8.筛查时根据粪便卵和寄生虫检查证明受试者有胃肠道寄生虫。9.筛查时通过血液干扰素γ释放试验证明受试者有结核病。10.任何无法控制的间发疾病(例如，活动性感染)。11.胃肠癌病史。12.在筛查访视的前28天内进行过腹部手术或任何大手术。
[0423]
主要结果评价指标：如根据不良事件的频率和严重程度所证明的，化合物在患有溃疡性结肠炎的受试者中的安全性和耐受性[时间范围：6周]。
[0424]
次要结果评价指标：1.改良baron评分从基线到第6周的变化[时间范围：6周]2.溃疡性结肠炎临床评分相对于基线的变化[时间范围：6周]
3.部分mayo评分相对于基线的变化[时间范围：6周]4.钙防卫蛋白浓度[时间范围：6周]5.riley急性炎症量表(组织学)[时间范围：6周]6.临床缓解[时间范围：第6周]
[0425]
实施例168.治疗患有溃疡性结肠炎的受试者
[0426]
用式(i)、(i’)或(i”)化合物(下文称为“化合物”)治疗被诊断患有轻度至中度溃疡性结肠炎(uc)的受试者，如在临床上和第2次访视时通过内窥镜检查所证实的。该化合物至少一次静脉内或口服施用于受试者，但在一些情况下，每周多次。在一段时间(例如，六周)之后，受试者可能表现出与uc相关的症状减轻，包括直肠出血、血性腹泻、腹部绞痛或疼痛减轻。另外，受试者可能表现出改良baron评分、溃疡性结肠炎临床评分、部分mayo评分(内窥镜)或rily急性炎症量表(组织学)降低。在一些情况下，受试者表现出临床缓解。在一些情况下，如与基线(在治疗前收集)相比，在治疗后从受试者收集的粪便样品中所测量的，生物标志物如钙防卫蛋白浓度降低。
[0427]
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且在一些实施方案中，本公开的范围和所附权利要求书的范围内将包括多种修改或改变。