一种含杂环的化合物的应用的制作方法

1.本发明涉及一种含杂环的化合物的应用。


背景技术：

2.先天性高胰岛素低血糖症(congenital hyperinsulinemic hypoglycemia,chi)是一种罕见的内分泌疾病，是新生儿以及婴儿早期严重的持续性低血糖的重要原因。在正常生理条件下，胰岛β细胞在功能上根据血浆葡萄糖的变化响应并释放胰岛素，空腹血浆葡萄糖浓度保持在3.5
‑
5.5mmol/l的狭窄范围内。在先天性高胰岛素低血糖症中，与葡萄糖代谢无关的胰岛素分泌失调导致新生儿和儿童严重和持续的低血糖症，并导致一系列严重的低血糖脑损伤(shah et al.,lancet diabetes endocrinol 2016)。
3.近来的研究表明，大约50％的chi患者可以归咎于一系列的与胰岛素分泌失调的基因(abcc8，kcnj11，glud1，gck，hadh，slc16a1，hnf4a，hnf1a，hk1，ucp2，pgm1和pmm2)突变引起。其中abcc8，kcnj11的突变占总chi的40
‑
45％，而这一类的突变对目前的标准治疗药物二氮嗪反应不佳，占所有二氮嗪无效病人的82％(bellann
é‑
chantelot c,et al.j med genetics 2010；47:752
‑
759.)。作为二氮嗪的作用靶点，abcc8，kcnj11表达的蛋白sur1和kir6.2是组成atp敏感的钾离子通道(k
atp
)的重要蛋白，而与chi有关的abcc8，kcnj11突变导致k
atp
的功能性失活，使得胰岛素过量分泌导致低血糖。(abu
‑
osba yk et al.,arch dis child1989；64(10):1496
–
1500；gary kd et al.,j perinatol.2018；38(11):1496
–
1502.)。除了遗传因素，病理研究发现chi伴随着胰腺组织的病理改变，总体上分为形态上局灶性(focal disease)和弥散性(diffuse disease)两种主要的增生形态。
4.chi的目前治疗包括药物和手术治疗，以及相应饮食控制。治疗目标是将血糖维持在3.5mmol/l以上。长期的血糖控制以二氮嗪为首选药物，其主要机制是作为atp敏感的钾离子通道(k
atp
)开放剂，引起胰岛β细胞超极化，从而减少胰岛素的分泌。然而，长期使用二氮嗪产生多种副作用，包括多毛，水肿，高尿酸血症，心动过速，肥大症，白细胞减少症，不耐受，肺动脉高压，严重低血压和心力衰竭等。同时一些特定位点突变(如abcc8，kcnj11)的chi患者对二氮嗪反应不佳。除二氮嗪，生长抑素类似物如奥曲肽和胰高血糖素等药物也被尝试用于chi病人的治疗。在二氮嗪以及其它药物无效后，胰腺的部分或近完全手术切除成为唯一的可选方案，然而此类手术仅局限于局灶性chi患者。针对于弥散性chi，即使近完全胰腺切除也不能完全缓解症状，另外手术后遗症包括生活质量下降，胰岛素分泌不足导致的糖尿病也是治疗的一大弊端(shah et al.,lancet diabetes endocrinol 2016)。因此，对于chi的治疗仍然存在广泛的迫切的医疗需求。
5.另外，低血糖症会导致多种症状，包括缺乏协调性、意识错乱、意识丧失、癫痫发作甚至死亡。轻度低血糖的大多数发作都可以通过摄入葡萄糖片或其他含有碳水化合物的饮料或零食来有效地自我治疗。较严重的症状性低血糖也可以通过口服摄入碳水化合物来治疗。然而，当低血糖患者由于意识错乱、神志不清或其他原因而无法口服葡萄糖补充剂时，则需要肠胃外治疗。作为非医院救援程序，有时由患者本人或受过训练以识别和治疗严重
低血糖的患者同伴来皮下或肌内注射高血糖激素
‑
胰高血糖素。
6.诺华公司的alpelisib(byl719)在三期临床试验中(n＝287)其中胃肠道副作用明显，腹泻发生率为57.7％(三级以上6.7％)、恶心发生率为44.7％(三级以上2.5％)、呕吐发生率为27.1％(三级以上0.7％)(参考文献：fabrice andr
é
et al.,n engl j med 2019；380:1929
‑
40)。


技术实现要素：

7.本发明所要解决的技术问题是现有的升高血糖、治疗低血糖或治疗先天性高胰岛素血症药物的结构较为单一、临床治疗效果不佳、副作用大等问题。为此，本发明提供了一种含杂环的化合物的应用，该类化合物能够升高血糖、治疗低血糖或治疗先天性高胰岛素血症。
8.本发明提供了一种物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用；所述药物组合物由物质x和至少一种药用辅料组成；
9.所述的物质x为物质a或其药学上可接受的盐；所述的物质a为
10.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物组合物可由下列质量分数的组分组成：0.5％的物质a、20.0％的微晶纤维素、72.0％的甘露醇、4.0％的交联羧甲基纤维素钠、3.0％的羟丙甲纤维素、0.5％的硬脂酸镁；较佳地，所述物质a的质量为0.1
‑
1.4mg。
11.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物可以片剂型呈现。
12.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物可经口服施用。
13.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物的单次施用剂量可为0.1
‑
1.4mg，例如0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、1.1mg或1.4mg。
14.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物的
施用频率可为1次/日、2次/日或3次/日。
15.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物的施用的剂量可为0.1
‑
1.4mg/日，例如0.1mg/日、0.2mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.7mg/日、0.9mg/日、1.1mg/日或1.4mg/日。
16.本发明还提供了一种物质x在制备用于治疗低血糖的药物中的应用；所述药物组合物由物质x和至少一种药用辅料组成；
17.所述的物质x为物质a或其药学上可接受的盐；所述的物质a为
18.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物组合物可由下列质量分数的组分组成：0.5％的物质a、20.0％的微晶纤维素、72.0％的甘露醇、4.0％的交联羧甲基纤维素钠、3.0％的羟丙甲纤维素、0.5％的硬脂酸镁；较佳地，所述物质a的质量为0.1
‑
1.4mg。
19.所述物质x或其药物组合物在制备用于治疗先天性高胰岛素血症的药物中的应用中，所述药物可以片剂型呈现。
20.所述物质x或其药物组合物在制备用于治疗低血糖的药物中的应用中，所述药物可经口服施用。
21.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物的单次施用剂量可为0.1
‑
1.4mg，例如0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、1.1mg或1.4mg。
22.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物的施用频率可为1次/日、2次/日或3次/日。
23.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物的施用的剂量可为0.1
‑
1.4mg/日，例如0.1mg/日、0.2mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.7mg/日、0.9mg/日、1.1mg/日或1.4mg/日。
24.本发明还提供了一种物质x或其药物组合物在制备用于治疗先天性高胰岛素血症的药物中的应用；所述药物组合物由物质x和至少一种药用辅料组成；
25.所述的物质x为物质a或其药学上可接受的盐；所述的物质a为
26.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物组合物可由下列质量分数的组分组成：0.5％的物质a、20.0％的微晶纤维素、72.0％的甘露醇、4.0％的交联羧甲基纤维素钠、3.0％的羟丙甲纤维素、0.5％的硬脂酸镁；较佳地，所述物质a的质量为0.1
‑
1.4mg。
27.所述物质x或其药物组合物在制备用于治疗先天性高胰岛素血症的药物中的应用中，所述药物可以片剂型呈现。
28.所述物质x或其药物组合物在制备用于治疗先天性高胰岛素血症的药物中的应用中，所述药物可经口服施用。
29.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物的单次施用剂量可为0.1
‑
1.4mg，例如0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、1.1mg或1.4mg。
30.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物的施用频率可为1次/日、2次/日或3次/日。
31.所述物质x或其药物组合物在制备用于升高血糖的药物中的应用中，所述药物的施用的剂量可为0.1
‑
1.4mg/日，例如0.1mg/日、0.2mg/日、0.4mg/日、0.5mg/日、0.7mg/日、0.9mg/日、1.1mg/日或1.4mg/日。
32.本发明还提供了一种药物组合物1或药物组合物2，其中，
33.所述药物组合物1由下列质量分数的组分组成：0.5％的物质x、20.0％的微晶纤维素、72.0％的甘露醇、4.0％的交联羧甲基纤维素钠、3.0％的羟丙甲纤维素、0.5％的硬脂酸镁；
34.所述药物组合物2由物质x和至少一种药用辅料组成；
35.所述药物组合物1和药物组合物2中，所述物质x为物质a或其药学上可接受的盐；
所述的物质a为所述的物质a为所述的物质a为所述药物组合物2中，所述的物质x中物质a的质量为0.1
‑
1.4mg。
36.在某一实施方案中，所述药物组合物1中，所述的物质a的质量可为0.1
‑
1.4mg。
37.在某一实施方案中，所述药物组合物1或药物组合物2可以片剂型呈现。
38.在某一实施方案中，所述药物组合物1或药物组合物2可为用于升高血糖、治疗低血糖和治疗先天性高胰岛素血症中的一种或多种的药物组合物。
39.如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
40.术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
41.术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的原型接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的原型接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡
糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4
’‑
亚甲基
‑
双(3
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceutical science 66:1
‑
19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley
‑
vch,2002)。
42.术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
43.术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
44.术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009)。
45.在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
46.本发明所用试剂和原料均市售可得。
47.本发明的积极进步效果在于：本发明的含杂环的化合物的应用，该类化合物能够升高血糖、治疗低血糖或治疗先天性高胰岛素血症。
具体实施方式
48.下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
49.本实施例均来源于一项临床试验研究。受试者根据临床方案规定的入排标准经筛选合格入组，于第1天口服试验药物，服药后观察和记录不良事件以及合并用药，于单次给药期第7天进行安全性评估后受试者接受试验药物连续给药直至受试者退出临床试验为止。在临床试验期间根据临床方案规定的时间进行安全性评估。
50.下述实施例中的化合物11a是指由上海嘉坦医药科技有限公司提供，按照cn 105461712 a实施例176制备得到。
51.实施例1
52.本发明中，所述药物可以片剂型呈现，所述片剂包含的各组分的质量分数如下表1所示：
53.表1
[0054][0055][0056]
所述片剂的制备方法：
[0057]
1.称取处方量的物质11a，加入4倍量的甘露醇，经反复过40目筛使其混合均匀；
[0058]
2.将上一步混合物，加入额外4倍量的甘露醇，至合适的混合桶中进行混合，转速20转/分钟，时间为15分钟；
[0059]
3.重复上一步操作，直至混合物的量达到总混物的10％以上时，再将除硬脂酸镁以外的剩余物料一并加入其中进行混合，转速20转/分钟，时间为15分钟；
[0060]
4.将上一步混合物，加入处方量的硬脂酸镁进行混合，转速20转/分钟，时间为3分钟；
[0061]
5.取上述混合物进行混合均匀度取样，合格后按照理论片重，进行压片、包装，即得。
[0062]
实施例2
[0063]
病例资料：受试者1，男，56岁，于2018
‑
10
‑
25签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、血常规、血生化、凝血功能、尿常规等检查，其中空腹血糖值5.64mmol/l。11月2日服用含化合物11a 0.1mg的片剂，单次给药，一周后于2018年11月9日开始服用含化合物11a 0.1mg的片剂，每天一次的连续给药，2019年3月14日进行随访，进行血常规、血生化等检查，空腹升高至血糖6.19mmol/l。
[0064]
实施例3
[0065]
病例资料：受试者2，男，64岁，于2019
‑1‑
4签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、血常规、血生化、凝血功能、尿常规等检查，其中空腹血糖值5.81mmol/l。2019年1月9日服用含化合物11a 0.2mg的片剂，单次给药，一周后于2019年1月16日开始服用含化合物11a 0.2mg的片剂，每天一次的连续给药，2019年1月23日进行随访，进行血常规、血生化
等检查，空腹升高至血糖6.45mmol/l。
[0066]
实施例4
[0067]
病例资料：受试者3，男，37岁，于2019
‑5‑
13签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、血常规、血生化、凝血功能、尿常规等检查，其中空腹血糖值5.63mmol/l。5月23日服用含化合物11a0.4mg的片剂，单次给药，一周后于2019年5月30日开始服用含化合物11a 0.4mg的片剂，每天一次的连续给药，2019年6月5日进行随访，进行血常规、血生化等检查，空腹升高至血糖6.99mmol/l。
[0068]
实施例5
[0069]
病例资料：受试者5，男，56岁，于2019
‑
10
‑
22签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、血常规、血生化、凝血功能、尿常规等检查，其中空腹血糖值6.06mmol/l。10月31日服用含化合物11a 0.7mg的片剂，单次给药，一周后于2019年11月7日起服用含化合物11a0.7mg的片剂，每天一次连续给药，2019年11月13日进行随访，进行血常规、血生化等检查，空腹血糖升至8.37mmol/l。每天一次继续给药于2019年11月20日进行随访，空腹血糖升至9.44mmol/l。
[0070]
实施例6
[0071]
病例资料：受试者6，男，52岁，于2019年11月5日签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、血常规、血生化、凝血功能、尿常规等检查，其中空腹血糖值5.87mmol/l。2019年11月14日服用含化合物11a0.7mg的片剂，单次给药，一周后于2019年11月21日起服用含化合物11a0.7mg的片剂，每天一次连续给药，2019年11月27日进行随访，进行血常规、血生化等检查，空腹血糖升至11.4mmol/l。2019年11月27日停止服用含化合物11a0.7mg的片剂后，空腹血糖于2019年11月29日恢复正常。2019年11月30日继续服用含化合物11a0.7mg的片剂，2019年12月4日进行随访，空腹血糖升至11.44mmol/l。
[0072]
实施例7
[0073]
病例资料：受试者7，女，50岁，于2019年11月26日签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、血常规、血生化、凝血功能、尿常规等检查，其中空腹血糖值5.92mmol/l，2019年12月3日服用含化合物11a0.7mg的片剂，单次给药，一周后于2019年12月10日服用含化合物11a0.7mg的片剂，每天一次连续给药，2020年1月20日进行随访，进行血常规、血生化等检查，空腹血糖升至9.13mmol/l。
[0074]
实施例8
[0075]
病例资料：受试者8，女，48岁，于2020年12月3日签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、血常规、血生化、凝血功能、尿常规等检查，其中空腹血糖值6.87mmol/l，2020年12月10日服用含化合物11a 1.1mg的片剂，单次给药，一周后于2019年12月17日继续服用含化合物11a1.1mg的片剂，每天一次连续给药，2020年12月23日测定空腹血糖升至12.66mmol/l。
[0076]
实施例9
[0077]
病例资料：受试者9，女，28岁，于2020年8月6日签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、血常规、血生化、凝血功能、尿常规等检查，其中空腹血糖值5.94mmol/l，2020年8月20日服用含化合物11a1.4mg的片剂，单次给药，一周后于2020年8月27日继续服用含化合物11a 1.4mg的片剂，每天一次连续给药，2020年9月2日测定空腹血糖升至
10.77mmol/l。
[0078]
实施例2～9均来源于一项正在进行的临床试验研究，该临床研究剂量组有0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、1.1mg、1.4mg，受试者在服药期间高血糖发生率为80％，可见化合物11a升高血糖是非常有效的，另外上述实施例中8例受试者在服药期间未出现明显的恶心，呕吐，腹泻等胃肠道副作用。
[0079]
下述任一化合物的临床实验研究方法同如前所述的化合物11a的临床实验研究方法。
[0080][0081]
实施例10
[0082]
生物利用度实验
[0083]
1.实验动物
[0084]
本实验中12只比格犬(6只/性别)由北京玛斯生物技术有限公司提供。每只动物的耳朵上都有一个纹身号作为身份识别编码。在实验期间，动物单笼饲养，笼牌上标明动物识别编码。12只比格犬(6只/性别)随机分成2组(3/性别/组)。
[0085]
2.实验设计
[0086]
(1)按照每只狗给药体积为2ml/kg(每只狗给药剂量为0.1mg/kg)进行比格犬静脉注射(溶媒50％peg400 50％pbs)，然后进行血液采集，测定不同时间点15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时比格犬的血药浓度。
[0087]
(2)按照每只狗给药体积为1片(每只狗给药剂量为0.5mg)进行(2)按照每只狗给药体积为1片(每只狗给药剂量为0.5mg)进行比格犬口服，然后进行血液采集，测定不同时间点15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时比格犬的血药浓度；计算出片剂的口服生物利用度。
[0088]
3.药代动力学数据分析
[0089]
使用winnonlin
tm
version 6.2.1(pharsight,mountain view,ca)药动学软件，以非房室模型对血浆药物浓度数据进行处理。达峰浓度(c
max
)和达峰时间(t
max
)以及可定量时间，从血药浓度
‑
时间图中直接读出。
[0090]
使用对数线性梯形法计算下列药代动力学参数：消除相半衰期(t
1/2
)，表观分布容
积(vd
ss
)以及清除率(cl)，0点到末端时间点药物在体内的平均滞留时间(mrt0‑
last
)，0点到无限时间药物在体内的平均滞留时间(mrt0‑
inf
)，0点到末端时间点时间
‑
血浆浓度曲线下面积(auc0‑
last
)，0点到无限时间
‑
血浆浓度曲线下面积(auc0‑
inf
)，初始浓度(c0)。
[0091]
4.实验结论
[0092]
雌雄比格犬单次静脉注射给予0.1mg/kg的11a后，表现出中等偏高的血浆清除率(cl)24.6
±
6.66ml/min/kg，表观分布容积(vd
ss
)6.16
±
1.91l/kg显示该化合物在体内分布广泛。平均的血浆消除半衰期t
1/2
和曲线下面积auc0‑
last
分别为3.21
±
1.81h和114
±
27.6nm*h。
[0093]
雌雄比格犬单次口服给予实施例1处方制得的含0.5mg 11a的片剂后，其生物利用度为80.9％，达峰浓度(c
max
)为11.1
±
2.08，达峰时间分别出现在给药后1.00
±
0.00h。