一种放射性核素锕-225的分离纯化工艺及装置

本发明属于放射性核素分离纯化，尤其涉及一种放射性核素锕-225的分离纯化工艺及装置。

背景技术：

1、锕-225（225ac）是目前核医学领域较具潜力的靶向α治疗核素之一，目前生产锕-225的技术路线有钍锕发生器制备，即229th(α)→225ra(β-)→225ac。另外基于加速器的技术路线，包括：中能质子轰击镭靶生产225ac，即226ra(p，2n)225ac；光核反应辐照镭靶生产225ac，即226ra(γ，n)225ra(β-)→225ac；高能质子轰击钍靶生产225ac，即232th(p，x)225ra(β-)→225ac。

2、其中，基于钍锕发生器制备锕-225的母体核素233u极为稀缺，年淋洗次数有限（通常6-8次），同时229th的价格昂贵并且供不应求。而高能质子轰击钍-232产锕-225的设备门槛较高。此外，打靶产物中含剧毒核素锕-227，增大了提纯锕-225的难度。

3、基于高能强流电子加速器驱动的辐照嬗变技术，以镭-226为靶材料，通过光核反应生产锕-225。将靶溶液中大量未反应的靶材（226ra）、产物225ac和其他杂质经过严格的分离纯化，最终得到满足医用要求的225ac。

4、225ac分离纯化方法广泛使用dga（二甘醇酰胺）树脂或ln（磷酸酯）树脂进行分离纯化。如kotaro nagatsu采用dga+ln双树脂串联柱，并结合冷却策略的分离纯化工艺流程，最终得到0.7m硝酸浓度的高纯度225ac溶液。diehl同样采用bdga树脂和ln树脂对辐照镭靶进行分离纯化，最终得到10m硝酸浓度的高纯度225ac溶液。但目前方法存在如下缺陷：树脂用量大、酸液洗脱体积大，导致树脂和酸液成本高；产生的废液量大，废液处理成本高；昂贵的靶材回收率低，造成极大的资源浪费。此外，目前针对放射性核素225ac的分离纯化多采用手动操作，换瓶频繁，操作费时费力，规范性较差，且增加工作人员接受辐射剂量的风险。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的缺点与不足，本发明提供了一种放射性核素锕-225的分离纯化工艺及装置，采用tk221树脂+tk102强碱性阴离子交换树脂两级串联层析体系，结合特定的分离纯化装置，分离柱灵活组合且更换方便，支持多步骤的开源式编程与全流程的自动运行，实现医用级225ac的高效、稳定、安全、自动化制备，既能满足热室的远程稳定操作，又能减少操作人员的辐照剂量。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种放射性核素锕-225的分离纯化工艺，包括以下步骤：

4、s1、取靶液通过tk221树脂层析柱，225ac吸附在tk221树脂层析柱上，226ra随流出液进入靶材回收瓶，得到第一靶材回收液；

5、s2、取1~3mol/l硝酸溶液通过tk221树脂层析柱进行清洗，洗脱微量的226ra靶材杂质，得到第二靶材回收液；

6、s3、取10~14mol/l硝酸溶液通过tk221树脂层析柱，洗脱225ac，得到225ac收集液；

7、s4、取去离子水对步骤s3得到的225ac收集液进行稀释，得到5~7mol/l硝酸浓度的225ac初级纯化液；

8、s5、将步骤s4得到的225ac初级纯化液通过tk102树脂层析柱，溶液中微量的pb、ra被吸附在tk102树脂层析柱上，225ac随流出液进入产品瓶，得到第一225ac纯化液；

9、s6、取5~7mol/l硝酸溶液通过tk102树脂层析柱，洗脱少量吸附在tk102树脂层析柱上的225ac，洗脱液收集于产品瓶中，得到第二225ac纯化液，将第一225ac纯化液与第二225ac纯化液合并，即得最终的225ac纯化溶液。

10、优选的，步骤s1中，所述靶液为包含226ra和225ac的硝酸靶液，其硝酸浓度为1~3mol/l，其流速为0.5~1.0ml/min。

11、更优选的，步骤s1中，所述靶液的硝酸浓度为2 mol/l，其流速为0.5 ml/min。

12、优选的，每处理5ml靶液所用tk221树脂、tk102树脂的质量均为400~600mg，更优选的为500 mg。

13、优选的，步骤s2中，硝酸溶液的浓度为2 mol/l。

14、优选的，步骤s3中，10~14mol/l硝酸溶液的流速为0.5~2.0ml/min。

15、更优选的，步骤s3中，硝酸溶液的浓度为12mol/l，其流速为1.0 ml/min。

16、优选的，步骤s5中，225ac初级纯化液的流速为0.5~1.0ml/min，更优选的为0.5 ml/min。

17、优选的，步骤s6中，5~7mol/l硝酸溶液的流速为0.5~1.0ml/min。

18、更优选的，步骤s6中，硝酸溶液的浓度为6 mol/l，其流速为0.5 ml/min。

19、优选的，所述靶液、1~3mol/l硝酸溶液、10~14mol/l硝酸溶液、去离子水、5~7mol/l硝酸溶液的体积比为（1~10）：（2~20）：（1~10）：（1~10）：（1~10）。

20、优选的，所述tk221树脂经过1~3mol/l硝酸润洗活化后使用，所述tk102树脂经过5~7mol/l硝酸润洗活化后使用。

21、更优选的，所述靶液、2mol/l硝酸溶液、12mol/l硝酸溶液、去离子水、6mol/l硝酸溶液的体积比为1：2：1：1：1。

22、本发明还提供了一种放射性核素锕-225的分离纯化装置，包括主机，所述主机包括双蠕动泵组、两组五联三通卡套阀组、试剂瓶底座、树脂层析柱固定座、安装于试剂瓶底座上的试剂瓶组以及安装于树脂层析柱固定座上的树脂层析柱组，所述双蠕动泵组包括第一蠕动泵和第二蠕动泵，所述两组五联三通卡套阀组包括第一五联三通卡套阀组和第二五联三通卡套阀组，所述第一五联三通卡套阀组包括第一三通阀、第二三通阀、第三三通阀、第四三通阀、第五三通阀，所述第二五联三通卡套阀组包括第六三通阀、第七三通阀、第八三通阀、第九三通阀、第十三通阀，所述试剂瓶组包括第一试剂瓶、第二试剂瓶、第三试剂瓶、第四试剂瓶、第五试剂瓶、第六试剂瓶、第七试剂瓶、第八试剂瓶，所述树脂层析柱组包括tk221树脂层析柱和tk102树脂层析柱。

23、所述第一试剂瓶与第一三通阀连接，第二试剂瓶与第二三通阀连接，第三试剂瓶与第三三通阀连接，第四试剂瓶与第四三通阀连接，所述第一三通阀、第二三通阀、第三三通阀、第四三通阀、第五三通阀依次连接。

24、所述第一蠕动泵的进液端与第一三通阀连接，所述第一蠕动泵的出液端与tk221树脂层析柱的一端连接，所述tk221树脂层析柱的另一端与第六三通阀连接。

25、所述第五试剂瓶与第六三通阀连接，所述第六试剂瓶与第七三通阀连接，第七试剂瓶与第九三通阀连接，所述第八试剂瓶与第十三通阀连接，所述第六三通阀、第七三通阀、第八三通阀、第九三通阀、第十三通阀依次连接。

26、所述第二蠕动泵的进液端与第八三通阀连接，所述第二蠕动泵的出液端与tk102树脂层析柱的一端连接，所述tk102树脂层析柱的另一端与第十三通阀连接。

27、优选的，所述双蠕动泵组、两组五联三通卡套阀组、试剂瓶组以及树脂层析柱组均通过软管连接。

28、本发明的双蠕动泵组，可精准控制试剂与样品的输送流量与流速，体积控制精度<0.5ml，为离子交换分离提供稳定动力；第一蠕动泵控制tk221树脂层析柱的液体输送，第二蠕动泵控制tk102树脂层析柱的液体输送。

29、本发明的两组五联三通卡套阀组，为集成式多通路阀组，配套旋转电机，用于切换流体流向、分配试剂与样品流路，实现上样、淋洗、洗脱等流程的自动化切换与精准控制；采用一次性快拆卡套设计，可快速更换，有效避免不同批次样品间的交叉污染。

30、本发明的试剂瓶底座，为可拆卸设计，支持放置不同规格西林瓶/试剂瓶，用于存放靶液、淋洗液、纯水、回收液、废液和产品液。

31、本发明的树脂层析柱固定座，可安装至少2根树脂柱（外径范围φ10~φ26mm），实现两级串联分离，安装稳固，更换便捷。

32、优选的，所述分离纯化装置还包括控制盒、上位机以及铅屏蔽热室，所述主机安装于铅屏蔽热室内，所述控制盒和上位机安装于铅屏蔽热室外。所述控制盒通过线缆与所述主机连接，实现远程控制，彻底隔绝操作人员与放射性环境的接触。所述控制盒通过网线与上位机连接。

33、优选的，所述控制盒包括常规的内置plc、驱动器等核心元器件，实现主机全流程自动化逻辑控制与安全联锁。通过3根穿板航空线缆与热室内主机连接，避免辐射对电子元件的损伤；通过网线与上位机连接，实现设备运行状态实时监控、工艺参数远程设定、历史数据查询与导出、故障自诊断与报警提示等功能。

34、优选的，所述上位机搭载windows11操作系统，运行基于c#开发的专用图形化操作软件，提供可视化操作界面，支持自动/手动等多模式切换。包括以下主要功能：

35、（1）拖拽式可视化工艺编辑，可自定义工艺步骤和参数；

36、（2）工艺配方管理，支持配方的保存、导入、导出和版本管理；

37、（3）实时流程监控，动态显示各泵阀状态和液体流向；

38、（4）生产数据自动记录与归档，支持报表生成与打印；

39、（5）权限分级管理，不同操作人员拥有不同操作权限；

40、（6）故障自诊断与声光报警，确保设备安全运行。

41、优选的，所述分离纯化装置还包括3个γ辐射探头，分别安装于靶液瓶（第一试剂瓶）旁、产品瓶（第八试剂瓶）旁以及两个树脂层析柱旁，实时监测核素的转移和活度变化，数据同步上传至上位机，确保纯化过程可控。

42、优选的，所述主机还设置有氮气减压阀、氮气进气接口，用于精准控制吹扫氮气的输入压力（0-0.3mpa可调），保障气路稳定、安全运行，为流路吹扫与树脂柱干燥提供可靠气源。

43、优选的，所述主机还设置有仪器工作信号指示灯，用于显示主机、控制盒和上位机通讯、电源是否正常。

44、本发明还提供了采用所述装置分离纯化放射性核素锕-225的工艺，包括以下步骤：

45、（1）树脂和溶液装入：将tk221树脂装入tk221树脂层析柱，将tk102树脂装入tk102树脂层析柱，将靶液装入第一试剂瓶，将1~3mol/l硝酸溶液装入第二试剂瓶，将10~14mol/l硝酸溶液装入第三试剂瓶，将去离子水装入第四试剂瓶，将5~7mol/l硝酸溶液装入第六试剂瓶，将去离子水装入第七试剂瓶。

46、（2）靶液上柱吸附225ac：控制第一试剂瓶、第一蠕动泵、tk221树脂层析柱、第五试剂瓶处于连通状态，第一三通阀至第二三通阀、第六三通阀至第七三通阀处于中断状态，启动第一蠕动泵，将靶液从第一试剂瓶吸出后，依次经过第一三通阀、第一蠕动泵、tk221树脂层析柱、第六三通阀后进入第五试剂瓶，得到第一靶材回收液，该步骤完成后关闭第一蠕动泵；

47、（3）tk221树脂层析柱清洗：控制第二试剂瓶、第二三通阀、第一三通阀、第一蠕动泵、tk221树脂层析柱、第六三通阀、第五试剂瓶处于连通状态，第一三通阀至第一试剂瓶、第二三通阀至第三三通阀、第六三通阀至第七三通阀处于中断状态，启动第一蠕动泵，将1~3mol/l硝酸溶液从第二试剂瓶吸出后，依次经过第二三通阀、第一三通阀、第一蠕动泵、tk221树脂层析柱、第六三通阀后进入第五试剂瓶，得到第二靶材回收液，该步骤完成后关闭第一蠕动泵。

48、（4）tk221树脂层析柱洗脱：控制第三试剂瓶、第一三通阀、第二三通阀、第三三通阀、第一蠕动泵、tk221树脂层析柱、第六三通阀、第七三通阀、第八三通阀、第九三通阀、第七试剂瓶处于连通状态，第一三通阀至第一试剂瓶、第二三通阀至第二试剂瓶、第三三通阀至第四三通阀、第六三通阀至第五试剂瓶、第七三通阀至第六试剂瓶、第八三通阀至第二蠕动泵、第九三通阀至第十三通阀处于中断状态，启动第一蠕动泵，将10~14mol/l硝酸溶液从第三试剂瓶吸出后，依次经过第三三通阀、第二三通阀、第一三通阀、第一蠕动泵、tk221树脂层析柱、第六三通阀、第七三通阀、第八三通阀、第九三通阀后进入第七试剂瓶，得到5~7mol/l硝酸浓度的225ac初级纯化液，该步骤完成后关闭第一蠕动泵。

49、（5）225ac初级纯化液上样tk102树脂层析柱：控制第七试剂瓶、第九三通阀（t9）、第八三通阀、第二蠕动泵、tk102树脂层析柱、第十三通阀、第八试剂瓶处于连通状态，第九三通阀至第十三通阀处于中断状态，启动第二蠕动泵，将225ac初级纯化液从第七试剂瓶吸出后，依次经过第九三通阀（t9）、第八三通阀、第二蠕动泵、tk102树脂层析柱、第十三通阀后进入第八试剂瓶，得到第一225ac纯化液，该步骤完成后关闭第二蠕动泵。

50、（6）tk102树脂层析柱洗脱225ac：控制第六试剂瓶、第七三通阀、第八三通阀、第二蠕动泵、tk102树脂层析柱、第十三通阀、第八试剂瓶处于连通状态，第七三通阀至第六三通阀、第八三通阀至第九三通阀、第九三通阀至第十三通阀处于中断状态，启动第二蠕动泵，将5~7mol/l硝酸溶液从第六试剂瓶吸出后，依次经过第七三通阀、第八三通阀、第二蠕动泵、tk102树脂层析柱、第十三通阀后进入第八试剂瓶，得到第二225ac纯化液，第一225ac纯化液与第二225ac纯化液合并在第八试剂瓶中，即得最终的225ac纯化溶液，该步骤完成后关闭第二蠕动泵，并采用第四试剂瓶中的去离子水清洗管道。

51、本发明的有益效果为：

52、1、耗材成本显著降低：相比现有常规的dga+ln树脂分离纯化工艺，本发明tk221+tk102两级层析柱树脂总用量低至1g，总酸液用量低至25ml，大幅减少树脂和酸液成本，放射性废液产生量降低60%以上，同时减轻了设备腐蚀和废液处理压力。

53、2、靶材超高回收率：tk221树脂对ra2+无吸附，结合二次清洗，可定量回收226ra昂贵靶材，回收率≥98%，大幅降低生产成本和放射性废物处理负担。

54、3、杂质去污能力比较强：两级树脂协同作用，对关键杂质226ra的去污系数df>10000，其中225ac中金属杂质（铜、铁、铅、锌、铝等）含量＜10 μg/mci，完全满足行业标准对医用放射性核素的纯度要求。

55、4、辐射防护性能卓越：本发明的分离纯化设备采用主机-控制单元分离式设计，主机完全置于热室内，操作人员在热室外通过上位机远程操作，无需直接接触放射性物质，人员辐射剂量降低95%以上；全封闭流路设计，有效防止放射性气溶胶泄漏。

56、5、彻底避免交叉污染：采用一次性快拆卡套阀组设计，每批次纯化后可快速更换所有接触放射性液体的流路部件，杜绝不同批次样品间的交叉污染，满足gmp生产要求。

57、6、工艺重复性与可靠性高：基于成熟商用平台开发，流体控制精度<0.5ml，所有工艺参数可精确控制和重复，纯化效果批次差异<3%；完整的数据追溯体系，满足核药生产的质量管理要求。

58、7、分离速度快：tk221和tk102树脂均具有快速的吸附/解吸动力学，全流程操作时间缩短至40分钟以内，显著减少了225ac的衰变损失。

59、8、通用性强：模块化设计可通过更换树脂和工艺配方，快速适配213bi、223ra、227th等其他医用放射性核素的纯化制备，实现一机多用。