一种美洛昔康的合成方法

本发明涉及化学合成，尤其涉及一种美洛昔康的合成方法。

背景技术：

1、美洛昔康是一种烯醇类非甾体类抗炎药，其可以通过选择性抑制环氧化酶-2（cox-2），减少前列腺素的生物合成，发挥抗炎、镇痛、解热和抗风湿的作用，常用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎。

2、美洛昔康现有的合成方法包括糖精钠起始合成方法、苯并噻嗪羧酸酯胺解法。糖精钠起始合成方法以糖精钠作为起始化合物，与氯乙酸乙酯缩合得3-氧代-1,2 -苯并异噻唑啉-2-乙酸乙酯1,1-二氧化物；在乙醇钠中扩环重排生成4 -羟基-2h-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1,1-二氧化物；随后用硫酸二甲酯/碘甲烷在碱性条件下甲基化，得关键中间体4-羟基-2-甲基-2h-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1,1-二氧化物（简称“甲化物”）；将甲化物与2-氨基-5-甲基噻唑在高沸点溶剂中回流，蒸出乙醇，闭环得美洛昔康粗品。苯并噻嗪羧酸酯胺解法以4-羟基-2-甲基-2h-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸酯-1,1-二氧化物和2-氨基-5-甲基噻唑为原料，在溶剂中加热回流，发生胺解反应生成美洛昔康酯粗品，美洛昔康酯粗品在碱性条件下水解，再经磷酸等酸化析出美洛昔康固体，最后经抽滤、水洗、干燥得到美洛昔康。

3、综上，现有美洛昔康合成工艺存在步骤繁琐、副产物多、原子利用率低、反应条件苛刻、生产成本高、环境友好性差等诸多问题，严重制约了美洛昔康高效、绿色、低成本的规模化生产，亟需开发一种步骤精简、选择性高、绿色环保、经济性优异的新型合成工艺。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的是提供一种美洛昔康的合成方法，用于解决现有美洛昔康的合成方法存在的步骤繁琐、成本高、原子利用率低、环境友好性差等技术问题。

2、为达到上述技术目的，本发明提供一种美洛昔康的合成方法，包括以下步骤：

3、在包括一氧化碳的气氛下，将苯并噻嗪类卤代底物、2-氨基-5-甲基噻唑、pd单原子催化剂和溶剂混合，经加热反应，得到美洛昔康。

4、进一步地，pd单原子催化剂包括载体和负载在载体上的pd单原子；pd单原子催化剂中，pd单原子的质量分数为0.2%～2%。

5、进一步地，载体包括活性炭、氧化锆、氧化钛、氧化锰、氧化铁、氧化铝、氧化铈、二氧化硅中的至少一种。

6、进一步地，pd单原子催化剂由以下方法制备得到：

7、步骤s1，将含有pd2+的有机溶液与载体混合，经加热搅拌，得到pd单原子催化剂的前驱体；

8、步骤s2，对pd单原子催化剂的前驱体进行煅烧处理，得到pd单原子催化剂。

9、进一步地，含有pd2+的有机溶液中，pd2+的质量浓度为5mg/ml～15mg/ml。

10、进一步地，加热搅拌的温度为90℃～100℃；煅烧温度为100℃～300℃，煅烧时间为2h～4h。

11、进一步地，一氧化碳的气压为1mpa～10mpa；

12、以苯并噻嗪类卤代底物的物质的量计，溶剂的体积为2ml/mmol～5ml/mmol，pd单原子催化剂的添加量为300mg/mmol～500mg/mmol；

13、苯并噻嗪类卤代底物和2-氨基-5-甲基噻唑的物质的量之比为1：（1.05～1.10）。

14、进一步地，溶剂包括水、碳酸二甲酯、四氢呋喃、二甲亚砜和甲苯中的至少一种。

15、进一步地，加热反应的温度为20℃～120℃，加热反应的时间为6h～10h。

16、进一步地，还包括纯化处理，纯化处理包括以下步骤：对加热反应结束后获得的反应液进行萃取得到萃取液，向萃取液中加入无水硫酸钠，随后进行过滤处理取滤液进行旋蒸操作。

17、综上所述，本发明提供一种美洛昔康的合成方法，包括以下步骤：在包括一氧化碳的气氛下，将苯并噻嗪类卤代底物、2-氨基-5-甲基噻唑、pd单原子催化剂和溶剂混合，经加热反应，得到美洛昔康。本发明基于pd单原子催化剂独特的催化性能，尤其是对苯并噻嗪类底物优异的反应选择性，可高效定向合成美洛昔康，其产率可达98%；本发明提供的合成路线具有反应条件温和、选择性优异、绿色高效等优势，所得产物无需柱层析纯化，其纯度即可满足《中国药典》药用质量标准。

18、相较于现有技术，本发明的合成工艺具备多重显著优势。第一点，合成工艺简单便捷，仅需一步法即可合成目标产物，无需采用繁琐的制备工艺。第二点，后处理流程简单，无需采用复杂的柱层析纯化手段，即可实现产物的有效分离与提纯，大幅降低了后期处理成本与操作难度。第三点，工艺绿色温和，可选用水或其他低毒害性有机溶剂作为反应溶剂，有效规避了有机溶剂带来的污染问题，有效提升了生产过程的环保性与安全性，具备良好的工业化应用前景。

1.一种美洛昔康的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的美洛昔康的合成方法，其特征在于，所述pd单原子催化剂包括载体和负载在所述载体上的pd单原子；

3.根据权利要求2所述的美洛昔康的合成方法，其特征在于，所述载体包括活性炭、氧化锆、氧化钛、氧化锰、氧化铁、氧化铝、氧化铈、二氧化硅中的至少一种。

4.根据权利要求1～3任一项所述的美洛昔康的合成方法，其特征在于，所述pd单原子催化剂由以下方法制备得到：

5.根据权利要求4所述的美洛昔康的合成方法，其特征在于，所述含有pd2+的有机溶液中，pd2+的质量浓度为5mg/ml～15mg/ml。

6.根据权利要求4所述的美洛昔康的合成方法，其特征在于，所述加热搅拌的温度为90℃～100℃；所述煅烧温度为100℃～300℃，所述煅烧时间为2h～4h。

7.根据权利要求1所述的美洛昔康的合成方法，其特征在于：

8.根据权利要求1所述的美洛昔康的合成方法，其特征在于，所述溶剂包括水、碳酸二甲酯、四氢呋喃、二甲亚砜和甲苯中的至少一种。

9.根据权利要求1所述的美洛昔康的合成方法，其特征在于，所述加热反应的温度为20℃～120℃，加热反应的时间为6h～10h。

10.根据权利要求1所述的美洛昔康的合成方法，其特征在于，还包括纯化处理，所述纯化处理包括以下步骤：对所述加热反应结束后获得的反应液进行萃取得到萃取液，向所述萃取液中加入无水硫酸钠，随后进行过滤处理取滤液进行旋蒸操作。