聚轮烷、包含上述聚轮烷的复合物、包含上述复合物的医药组合物、以及上述复合物的制造方法

本发明涉及可作为向靶受体的聚集剂使用，且适合于作为有效成分的生物学材料向靶受体的递送的、聚轮烷、包含上述聚轮烷的复合物、包含上述复合物的医药组合物、以及上述复合物的制造方法。

背景技术：

1、近年来，迫切期望开发出将蛋白质、核酸高分子等安全且高效地导入细胞内的技术，上述蛋白质、核酸高分子等例如为用于诱导基因组编辑的cas9蛋白质与向导rna的复合物(cas9 rnp)等蛋白质/核酸复合物、sirna等核酸分子等。

2、截至目前，本发明的发明人们开发出了能够识别基因组编辑分子、核酸、蛋白质等的形状、电荷分布等并变形，且能与上述物质高效的相互作用的、基于聚轮烷(prx)的细胞内导入用载体(以下，也简称为“变幻自如聚合物(5g)”)。值得注意的是，该载体显示出了比市售的cas9 rnp导入用试剂中最常被使用的载体lipofectamine crisprmax更高的细胞内导入效率及安全性(专利文献1)。

3、现有技术文献

4、专利文献

5、专利文献1：国际公开第2022/163729a1号

技术实现思路

1、发明要解决的技术问题

2、然而，该载体在理论上不具有组织选择性。

3、如上所述，能够将作为有效成分的生物学材料(例如，基因组编辑分子)靶向递送至特定组织的载体的开发是当务之急。

4、本发明是鉴于上述现有技术的问题而完成的，其目的在于提供具有靶受体选择性、且能够用作向靶受体的聚集剂(例如能够应用于递送载体)的聚轮烷、包含上述聚轮烷的复合物、包含上述复合物的医药组合物、以及上述复合物的制造方法。

5、解决技术问题的手段

6、本发明的发明人们针对上述技术问题进行了深入研究，结果发现，包含1个配体的含配体基团的配体修饰聚轮烷(prx)、以及包含多个配体的含配体基团的配体修饰prx均能够通过prx的动态特性消除空间失配，从而实现配体与受体之间的高效多价相互作用，由此与现有聚合物相比，其表现出与靶受体显著更高的特异性相互作用。

7、进而发现，通过在上述变幻自如聚合物(5g)与基因组编辑分子的复合物中，进一步含有上述配体修饰prx，能够将基因组编辑分子递送至靶组织(肝脏、癌症)。

8、本发明是基于上述见解而完成的。

9、即，本发明如下所述。

10、＜1＞一种聚轮烷a，具有多个大环分子a、贯穿上述大环分子a的环的轴分子a、以及结合于上述轴分子a的末端的封端基团a，

11、至少一部分的上述大环分子a具有1个或2个以上的配体基团，

12、上述大环分子a所具有的1个或2个以上的上述配体基团，被识别1个或2个以上的上述配体基团的靶受体所识别，

13、上述大环分子a所具有的上述配体基团的个数少于上述靶受体所识别的上述配体基团的个数，或者

14、上述大环分子a所具有的上述配体基团的个数等于或大于上述靶受体所识别的上述配体基团的个数。

15、＜2＞如＜1＞所述的聚轮烷a，其中，上述大环分子a所具有的上述配体基团的个数少于上述靶受体所识别的上述配体基团的个数。

16、＜3＞如＜1＞所述的聚轮烷a，其中，上述大环分子a所具有的上述配体基团的个数等于或大于上述靶受体所识别的上述配体基团的个数。

17、＜4＞如＜1＞所述的聚轮烷a，其中，上述大环分子a具有2个以上的上述配体基团，

18、2个以上的上述配体基团经由连接基团与大环分子a共价结合，

19、上述连接基团为碳原子数5～80的支链状烃链，上述支链状烃链能够包含酮基、醚键、酰胺键、氨基甲酸酯键、和/或2价氨基，在上述支链状烃链的2个以上的末端各自结合有配体。

20、＜5＞如＜1＞所述的聚轮烷a，其中，上述封端基团a直接或经由连接子具有药物基团。

21、＜6＞如＜5＞所述的聚轮烷a，其中，上述药物基团为抗体或抗体片段。

22、＜7＞如＜1＞所述的聚轮烷a，上述聚轮烷a用于包含在含有下述聚轮烷b的组合物中；

23、上述聚轮烷b具有多个大环分子b、贯穿上述大环分子的环的轴分子b、以及结合于上述轴分子的末端的封端基团b，具有与生物学材料形成聚离子复合物的能力，

24、上述封端基团b与上述封端基团a具有主客体相互作用和/或包合相互作用。

25、＜8＞如＜7＞所述的聚轮烷a，其中，上述聚轮烷b中的至少一部分上述大环分子b具有含胺基团b，

26、上述含胺基团b在中性ph下具有1价质子，在酸性ph下具有2价质子。

27、＜9＞如＜8＞所述的聚轮烷a，其中，至少一部分上述大环分子b除了上述含胺基团b之外还经由能够在细胞内降解的键而具有氨基。

28、＜10＞如＜7＞所述的聚轮烷a，其中，上述组合物还包含生物学材料，上述生物学材料具有与上述聚轮烷b形成聚离子复合物的能力。

29、＜11＞如＜10＞所述的聚轮烷a，其中，上述生物学材料为核酸分子或者cas9蛋白质与向导rna的复合物(cas9 rnp)。

30、＜12＞一种复合物，由上述＜1＞所述的聚轮烷a、聚轮烷b及生物学材料构成，上述聚轮烷b与上述生物学材料形成了聚离子复合物，

31、上述聚轮烷b具有多个大环分子b、贯穿上述大环分子的环的轴分子b、以及结合于上述轴分子的末端的封端基团b，

32、上述聚轮烷a与上述聚轮烷b经由上述封端基团a与上述封端基团b之间的主客体相互作用和/或包合相互作用而结合。

33、＜13＞一种医药组合物，包含上述＜5＞所述的聚轮烷a。

34、＜14＞一种医药组合物，包含下述聚轮烷a、下述聚轮烷b及生物学材料，上述生物学材料具有与上述聚轮烷b形成聚离子复合物的能力；

35、上述聚轮烷a具有多个大环分子a、贯穿上述大环分子a的环的轴分子a、以及结合于上述轴分子a的末端的封端基团a，

36、至少一部分的上述大环分子a具有1个或2个以上的配体基团，

37、上述大环分子a所具有的1个或2个以上的上述配体基团，被识别1个或2个以上的上述配体基团的靶受体所识别，

38、上述大环分子a所具有的上述配体基团的个数少于上述靶受体所识别的上述配体基团的个数，或者

39、上述大环分子a所具有的上述配体基团的个数等于或大于上述靶受体所识别的上述配体基团的个数；

40、上述聚轮烷b具有多个大环分子b、贯穿上述大环分子的环的轴分子b、以及结合于上述轴分子的末端的封端基团b，具有与上述生物学材料形成聚离子复合物的能力，

41、上述封端基团b与上述封端基团a具有主客体相互作用和/或包合相互作用。

42、＜15＞如＜13＞或＜14＞所述的医药组合物，其中，上述医药组合物用于上述生物学材料的细胞导入、及向靶标的递送。

43、＜16＞上述＜12＞所述的复合物的制造方法，其中，上述复合物的制造方法包含将聚轮烷a及聚轮烷b混合，以及将生物学材料混合。

44、发明效果

45、根据本发明，能够提供具有靶受体选择性(优选为靶受体特异性)、能够用作针对靶受体的聚集剂(例如能够应用于递送载体)的聚轮烷、包含上述聚轮烷的复合物、包含上述复合物的医药组合物、以及上述复合物的制造方法。

46、根据本发明，能够提供一种具有靶受体靶向性的聚轮烷，上述聚轮烷适合作为后述有效成分即生物学材料用于向上述靶受体递送的部件。

47、根据本发明，能够提供可用于作为有效成分的生物学材料的靶受体选择性递送的聚轮烷、包含上述聚轮烷的复合物、包含上述复合物的医药组合物、以及上述复合物的制造方法。