一种螺环环己烷衍生物及其制备方法与用途与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种螺环环己烷衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、以及其在治疗疼痛，尤其是与阿片受体激活相关疼痛的方法和用途。

背景技术：

1、nop/mop双受体激动剂因其在镇痛作用与副作用谱方面的独特优势，已成为新一代镇痛药物研发的重要方向。schunk等人（acs medicinal chemistry letters, 2014, 5,851-856）报道了一类螺环吲哚结构的nop/mop双受体激动剂，且对不同取代基的构效关系进行了研究。该研究在吲哚环6'-位引入了一系列小分子取代基，包括氟（f）、羟基（oh）、甲基（ch3）和甲氧基（och3），并系统评价了各取代基对受体亲和力及药代动力学性质的影响。在上述多种取代基中，氟原子展现出不可替代的综合优势，包括维持高靶点亲和力、有效阻断代谢氧化位点、显著改善药代动力学性质、大幅提升口服镇痛效力等。非氟取代（包括氢、羟基、甲基、甲氧基）均因亲和力下降、代谢不稳定或药代动力学缺陷而无法达到氟取代的综合成药性水平。

2、国际专利申请wo2004043967a1公开了一类螺环环己烷衍生物，据记载这类衍生物具有多重作用机制，能够激活阿片受体（尤其是μ-阿片受体，即mor）和/或孤啡肽（nociceptin/orphanin fq，即nop）受体，即作为nop/mop双受体激动剂，产生广谱镇痛效果。其中，阿片受体的激活可有效抑制痛觉传导，带来显著镇痛效果；孤啡肽的激活则有助于降低成瘾性和耐受性。其中包括cebranopadol（下文中译作“西博帕多”），cebranopadol即为schunk等人的研究中在吲哚环6'-位引入氟的化合物。cebranopadol据信有望在癌性疼痛、神经病理性疼痛等急慢性疼痛的治疗中展现出优势，特别是预期可适用于对阿片类药物耐受或疗效不佳的患者。目前cebranopadol仍在iii期临床研究中，尽管其具有较好的镇痛效果，但其代谢过程中产生的某些代谢产物可能引发恶心、呕吐、头晕、嗜睡等不良反应，尤其在敏感患者中更为明显。

3、由此可见，cebranopadol及其类似物的药理活性、代谢过程等较为复杂，且会受多种因素的影响，如何通过对其结构进行调整，使该类化合物更好地发挥药效，最大程度地减少副作用，仍是本领域研究人员所要面对的难题之一。

4、基于此，本发明针对上述螺环吲哚类nop/mop双受体激动剂（如6'-位为h、oh、ch3或och3的类似物）进行氘代修饰，期望在保留其母核结构对受体作用机制的基础上，克服原非氟取代化合物亲和力不足或代谢不稳定等缺陷。通过在该类化合物中精准引入氘原子，以期提升其对nop/mop受体的激活效能，优化其代谢路径和药代动力学特性（如延长半衰期、提高透脑率），拓宽治疗安全窗，从而为开发具有差异化临床优势（如镇痛效果更持久、中枢副作用更低）的新型镇痛药物提供切实可行的技术路径。因此，在cebranopadol等氟代物现有研究基础上，深入探索特定非氟取代螺环吲哚骨架的氘代衍生物，对于进一步提高药理活性、克服现有技术中代谢相关不良反应及依从性不足等问题具有重要的临床价值和应用前景。

技术实现思路

1、本发明提供了一种螺环环己烷衍生物，其具有改善的镇痛活性、代谢稳定性和药代动力学特性。该衍生物通过降低体内代谢速率，延长药物的有效浓度时间，可增强镇痛效果，具有更加优异的安全窗和透脑效果等，并减少代谢产物带来的毒副作用，从而改善患者的耐受性。该衍生物可适用于癌性疼痛、神经病理性疼痛、骨关节炎疼痛、纤维肌痛和慢性腰痛等慢性疼痛的长期管理，有望显著提升患者的生活质量和用药依从性。

2、本发明涉及一种式（i）所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，

3、

4、式（i）

5、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；

6、r11、r12、r13、r21、r22、r23各自独立地选自h和d；

7、r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44各自独立地选自h和d；

8、x选自o、nh、nd、nch3、ncd3、s、ch2、chd和cd2；

9、并且条件在于，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r21、r22、r23、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43和r44中至少有一个是d。

10、在一些优选的实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、f和br；进一步优选r3为f；进一步优选其中r2或r4为f；或者优选r1、r2、r3、r4、r5均为h。

11、在一些优选的实施方案中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；优选r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、甲基和甲氧基；进一步优选其中r10为f、羟基、氰基、甲基或甲氧基；或者优选其中r7为h或f，同时r6、r8、r10均为h。

12、在一些优选的实施方案中，r11、r12、r13均为d，r21、r22、r23均为h；或者r11、r12、r13、r21、r22、r23均为d。

13、在一些优选的实施方案中，r9为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为d，r9、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42、r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42均为h；或者优选其中r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44均为h。

14、在一些优选的实施方案中，x选自o、nh、nd、nch3、ncd3和s；进一步优选x选自o、nh、nd、nch3和ncd3；进一步优选x是o。

15、在一些优选的实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r21、r22、r23、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43和r44中至少有一个是d。

16、在一些优选的实施方案中，式（i）所示的化合物如式（i-a）所示：

17、

18、式（i-a）。

19、另一方面，本发明涉及一种式（i-1）所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，

20、

21、式（i-1）

22、其中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；

23、r11、r12、r13、r21、r22、r23各自独立地选自h和d；

24、r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44各自独立地选自h和d；

25、x选自o、nh、nd、nch3、ncd3、s、ch2、chd和cd2。

26、在一些优选的实施方案中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；在一些优选的实施方案中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、甲基和甲氧基；进一步优选其中r10为f、羟基、氰基、甲基或甲氧基。

27、在一些优选的实施方案中，r11、r12、r13均为d，r21、r22、r23均为h；或者r11、r12、r13、r21、r22、r23均为d。

28、在一些优选的实施方案中，r9为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为d，r9、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42、r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42均为h。

29、在一些优选的实施方案中，x选自o、nh、nd、nch3、ncd3和s；进一步优选x选自o、nh、nd、nch3和ncd3；进一步优选x是o。

30、在一些优选的实施方案中，式（i-1）所示的化合物如式（i-1a）所示：

31、

32、式（i-1a）。

33、另一方面，本发明涉及一种式（i-2）所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，

34、

35、式（i-2）

36、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；

37、r21、r22、r23各自独立地选自h和d；

38、r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44各自独立地选自h和d；

39、x选自o、nh、nd、nch3、ncd3、s、ch2、chd和cd2。

40、在一些优选的实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、f和br；进一步优选r3为f；进一步优选其中r2或r4为f。

41、在一些优选的实施方案中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；在一些优选的实施方案中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、甲基和甲氧基；进一步优选其中r10为f、羟基、氰基、甲基或甲氧基。

42、在一些优选的实施方案中r21、r22、r23均为h；或者r21、r22、r23均为d。

43、在一些优选的实施方案中，r9为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为d，r9、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42、r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42均为h。

44、在一些优选的实施方案中，x选自o、nh、nd、nch3、ncd3和s；进一步优选x选自o、nh、nd、nch3和ncd3；进一步优选x是o。

45、在一些优选的实施方案中，式（i-2）所示的化合物如式（i-2a）所示：

46、

47、式（i-2a）。

48、在一些优选的实施方案中，

49、r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h和d；

50、r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d和卤素；优选地，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d和f；

51、r21、r22、r23各自独立地选自h和d；

52、r41、r42、r43和r44各自独立地选自h和d；

53、r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37和r38均为h；

54、x为o。

55、在一些优选的实施方案中，

56、r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d和卤素；优选地，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d和f；优选地，r6、r8均为h，r7、r10独立地选自h、d和f；

57、r41、r42、r43和r44各自独立地选自h和d；

58、r1、r2、r3、r4、r5、r9、r21、r22、r23、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37和r38均为h；

59、x为o。

60、在一些优选的实施方案中，

61、r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d和卤素；优选地，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d和f；优选地，r6、r8均为h，r7、r10独立地选自h、d和f；

62、r1、r2、r3、r4、r5、r9、r21、r22、r23、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43和r44均为h；

63、x为o。

64、在一些优选的实施方案中，

65、r10独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；优选地，r10独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、甲基和甲氧基；优选地，r10选自h、羟基、氰基、甲基和甲氧基；

66、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r21、r22、r23、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43和r44均为h；

67、x为o。

68、另一方面，本发明涉及一种式（i-3）所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，

69、

70、式（i-3）

71、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；

72、r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44各自独立地选自h和d；

73、x选自o、nh、nd、nch3、ncd3、s、ch2、chd和cd2。

74、在一些优选的实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、f和br；进一步优选r3为f；进一步优选其中r2或r4为f。

75、在一些优选的实施方案中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；在一些优选的实施方案中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、甲基和甲氧基；进一步优选其中r10为f、羟基、氰基、甲基或甲氧基。

76、在一些优选的实施方案中，r9为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为d，r9、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42、r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42均为h。

77、在一些优选的实施方案中，x选自o、nh、nd、nch3、ncd3和s；进一步优选x选自o、nh、nd、nch3和ncd3；进一步优选x是o。

78、在一些优选的实施方案中，式（i-3）所示的化合物如式（i-3a）所示：

79、

80、式（i-3a）。

81、在一些优选的实施方案中，

82、r10独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；优选地，r10独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、甲基和甲氧基；优选地，r10选自h、羟基、氰基、甲基和甲氧基；

83、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43和r44均为h；

84、x为o。

85、另一方面，本发明涉及一种式（i-4）所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，

86、

87、式（i-4）

88、其中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基或c1-4烷氧基；

89、r11、r12、r13、r21、r22、r23各自独立地选自h和d；

90、r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44各自独立地选自h和d；

91、x选自o、nh、nd、nch3、ncd3、s、ch2、chd和cd2。

92、在一些优选的实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、f和br；进一步优选r3为f；进一步优选其中r2或r4为f。

93、在一些优选的实施方案中，r11、r12、r13均为d，r21、r22、r23均为h；或者r11、r12、r13、r21、r22、r23均为d。

94、在一些优选的实施方案中，r9为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为d，r9、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42、r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42均为h。

95、在一些优选的实施方案中，x选自o、nh、nd、nch3、ncd3和s；进一步优选x选自o、nh、nd、nch3和ncd3；进一步优选x是o。

96、在一些优选的实施方案中，式（i-4）所示的化合物如式（i-4a）所示：

97、

98、式（i-4a）。

99、另一方面，本发明涉及一种式（i-5）所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，

100、

101、式（i-5）

102、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；

103、r11、r12、r13、r21、r22、r23各自独立地选自h和d；

104、r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38各自独立地选自h和d；

105、x选自o、nh、nd、nch3、ncd3、s、ch2、chd和cd2。

106、在一些优选的实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、f和br；进一步优选r3为f；进一步优选其中r2或r4为f。

107、在一些优选的实施方案中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；在一些优选的实施方案中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、甲基和甲氧基；进一步优选其中r10为f、羟基、氰基、甲基或甲氧基。

108、在一些优选的实施方案中，r11、r12、r13均为d，r21、r22、r23均为h；或者r11、r12、r13、r21、r22、r23均为d。

109、在一些优选的实施方案中，r9为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为h；在一些优选的实施方案中，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为d，r9均为h；在一些优选的实施方案中，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为h。

110、在一些优选的实施方案中，x选自o、nh、nd、nch3、ncd3和s；进一步优选x是o、nh、nd、nch3和ncd3；进一步优选x是o。

111、在一些优选的实施方案中，式（i-5）所示的化合物如式（i-5a）所示：

112、

113、式（i-5a）。

114、另一方面，本发明涉及一种式（i-6）所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，

115、

116、式（i-6）

117、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；

118、r11、r12、r13、r21、r22、r23各自独立地选自h和d；

119、r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44各自独立地选自h和d。

120、在一些优选的实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、f和br；进一步优选r3为f；进一步优选其中r2或r4为f。

121、在一些优选的实施方案中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；在一些优选的实施方案中，r6、r7、r8、r10各自独立地选自h、d、f、br、羟基、氰基、甲基和甲氧基；进一步优选其中r10为f、羟基、氰基、甲基或甲氧基。

122、在一些优选的实施方案中，r11、r12、r13均为d，r21、r22、r23均为h；或者r11、r12、r13、r21、r22、r23均为d。

123、在一些优选的实施方案中，r9为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为d，r9、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42、r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中r43、r44均为d，r9、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42均为h。

124、在一些优选的实施方案中，式（i-6）所示的化合物如式（i-6a）所示：

125、

126、式（i-6a）。

127、另一方面，本发明涉及一种式（i-7）所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，

128、

129、式（i-7）

130、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r7各自独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；

131、r21、r22、r23各自独立地选自h和d；

132、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44各自独立地选自h和d。

133、在一些优选的实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、f和br；进一步优选r3为f；进一步优选其中r2或r4为f；或者优选r1、r2、r3、r4、r5均为h。

134、在一些优选的实施方案中，r7选自h、d、f、br、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；在一些优选的实施方案中，r7选自h、d、f、br、羟基、氰基、甲基和甲氧基；在一些优选的实施方案中，r7选自h或f；

135、在一些优选的实施方案中，r21、r22、r23均为h；在一些优选的实施方案中，r21、r22、r23均为d。

136、在一些优选的实施方案中，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为d，r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42、r43、r44均为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42均为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中r43、r44均为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42均为h。

137、在一些优选的实施方案中，式（i-7）所示的化合物如式（i-7a）所示：

138、

139、式（i-7a）。

140、另一方面，本发明涉及一种式（i-8）所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，

141、

142、式（i-8）

143、其中，r7独立地选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；

144、r21、r22、r23各自独立地选自h和d；

145、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44各自独立地选自h和d。

146、在一些优选的实施方案中，r7选自h、d、f、br、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；在一些优选的实施方案中，r7选自h、d、f、br、羟基、氰基、甲基和甲氧基；在一些优选的实施方案中，r7选自h和f。

147、在一些优选的实施方案中，r21、r22、r23均为h；在一些优选的实施方案中，r21、r22、r23均为d。

148、在一些优选的实施方案中，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为d，r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42、r43、r44均为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42均为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中r43、r44均为d，r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42均为h。

149、在一些优选的实施方案中，式（i-8）所示的化合物如式（i-8a）所示：

150、

151、式（i-8a）。

152、另一方面，本发明涉及一种式（i-9）所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，

153、

154、式（i-9）

155、其中，r7选自h、d、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；

156、r21、r22、r23各自独立地选自h和d；

157、r41、r42、r43、r44各自独立地选自h和d。

158、在一些优选的实施方案中，r7选自h、d、f、br、羟基、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；在一些优选的实施方案中，r7选自h、d、f、br、羟基、氰基、甲基和甲氧基；在一些优选的实施方案中，r7选自h和f。

159、在一些优选的实施方案中，r21、r22、r23均为h；在一些优选的实施方案中，r21、r22、r23均为d。

160、在一些优选的实施方案中，r41、r42、r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中，r41、r42、r43、r44均为d；在一些优选的实施方案中，r41、r42均为d，r43、r44均为h；在一些优选的实施方案中r43、r44均为d，r41、r42均为h。

161、在一些优选的实施方案中，式（i-9）所示的化合物如式（i-9a）所示：

162、

163、式（i-9a）。

164、在一些优选的实施方案中，r7选自h和f，r21、r22、r23、r41、r42、r43、r44均为h。

165、在一些优选的实施方案中，r7选自h和f，r21、r22、r23均为d，r41、r42、r43、r44均为h。

166、在一些实施方案中，本发明前面所述的化合物具体选自：

167、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。

168、另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括本发明所述的式（i）化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

169、另一方面，本发明提供一种制备其中x为o的式（i）化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐的方法，包括如下方案及步骤：

170、方案a：

171、

172、式（i-a）化合物与式（i-b）化合物通过亲电取代反应得到式（i-c）化合物；

173、式（i-c）化合物与式（i-d）化合物通过加成-消去-关环反应，得到式（i-e）化合物；

174、式（i-e）化合物通过还原反应得到式（i-f）化合物；

175、式（i-f）化合物与（化合物和化合物）通过亲核取代反应得到式（i）化合物；其中，lg1与lg2分别为离去基团，例如卤素（例如-cl、-br 或-i）；优选地，lg1与lg2分别为-cl；

176、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r21、r22、r23、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43和r44的定义同前。

177、方案b：

178、

179、式（i-a）化合物与式（i-b）化合物通过亲电取代反应得到式（i-c）化合物；

180、式（i-c）化合物与式（i-d）化合物通过加成-消去-关环反应，得到式（i-e）化合物，经氨基保护反应得到式（i-e’）化合物；该式（i-e’）化合物中的poc是氨基保护基，所述氨基保护基包括但不限于boc（叔丁氧羰基）、cbz（苄氧羰基）、fmoc（芴甲氧羰基）、sem（2-(三甲基硅基)乙氧羰基）、alloc（烯丙氧羰基）、ts（对甲苯磺酰基）和tr（三苯甲基）；优选地，所述氨基保护基为boc（叔丁氧羰基）或sem（2-(三甲基硅基)乙氧羰基）；

181、式（i-e’）化合物通过还原反应得到式（i-f’）化合物；

182、式（i-f’）化合物与（化合物和化合物）通过亲核取代反应得到式（i-g’）化合物；其中，lg1与lg2分别为离去基团，例如卤素（例如-cl、-br 或-i）；优选地，lg1与lg2分别为-cl；

183、式（i- g’）化合物通过脱保护得到式（i）化合物，在该方案b中的式（i）化合物中，r9为-h；

184、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r21、r22、r23、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43和r44的定义同前。

185、方案c：

186、

187、式（i-h）化合物通过格氏试剂与式（i-i）化合物反应，水解得到式（i-j）化合物；

188、式（i-j）化合物和式（i-d）化合物通过加成-消除反应，成环得到式（i）化合物；

189、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r21、r22、r23、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r41、r42、r43和r44的定义同前。

190、另一方面，本发明提供前文所述的式（i）所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐；或含有其的药物组合物在制备用于治疗与阿片受体激活相关的疼痛疾病或紊乱的药物中的用途。在一些实施方案中，所述疼痛疾病或紊乱包括但不限于癌性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、骨关节炎疼痛、纤维肌痛和下腰痛。

191、另一方面，本发明提供了一种治疗患有与阿片受体激活相关的疼痛的疾病或紊乱的受试者的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前文所述的式（i）所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药学上可接受的盐；或含有其的药物组合物。在一些实施方案中，所述与阿片受体激活相关的疼痛的疾病或紊乱包括但不限于癌性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、骨关节炎疼痛、纤维肌痛和下腰痛。

192、有益技术效果

193、本发明人令人惊喜地发现，通过对cebranopadol类似化合物进行氘代化，特别是在特定位置上进行氘代，可以获得具有良好的药效活性、安全性以及透脑率等药代动力学特征的新螺环环己烷衍生物。相较于cebranopadol，本发明的螺环环己烷衍生物对mor和/或nop受体具有至少相当甚至更为优异的激动活性，对mor和/或κ-阿片受体（即kor）具有更加优异的结合活性，其药效活性更强，作用时间更长，预期其镇痛效果更加优异；此外，本发明的螺环环己烷衍生物在急性毒性方面的安全性更高，安全窗更大，且在药代动力学方面可有效延长半衰期，具有更为优异的透脑率。综上，本发明的螺环环己烷衍生物有望显著提升患者的生活质量和用药依从性，为疼痛患者提供更有效、更长效和更安全的选择。

194、术语定义

195、除非另有说明，下列术语具有以下所述的含义。其他术语在整个说明书的其他地方定义。

196、术语“d”或“氘”是指原子氢的2h-同位素。氢的两种丰度的同位素的天然丰度约为99.98％氕（1h）和0.02％氘（2h）。因此，使用常规试剂合成的分子上的任意氢原子在每个氢原子位置上平均具有约0.02％的氘。因此，本领域技术人员可以理解，当如本文所述涉及具有c-d键或“d”原子的化学结构时，这意味着分子的所述位置富集具有超过0.02％的氘天然丰度。因此，标记为“d”的原子表示该位置含有至少0.1%、1%、10% 或更高比例的氘，优选该位置含有至少6.3%、至少12.5%、至少18.8%、至少25.0%、至少31.3%、至少37.5%、至少43.8%、至少50.0%、至少56.3%、至少62.5%、至少68.8%、至少75.0%、至少81.3%、至少87.5%、至少93.8%、100.0%或者前述任意两个数值之间范围的氘。

197、本发明中同位素丰度通常定义为同位素取代的原子数与可取代的总原子数之比。这种计算为简单的百分比，即：丰度=（氘原子数）/（氘代前总氢原子数）×100%。例如，如果有19个氢原子位置，替代1个氘原子，丰度计算公式为：1/19≈5.3%。这种丰度计算方法用来描述氘取代原有氢原子的程度，以便清晰地标明不同氘代位点的比例。

198、在本发明的实施例中，化合物结构中与c原子或者n原子直接相连的氢同位素，若未特别指明为“h”或“d”，则一律视为“h”。例如，实施例1的结构中，该化合物中除含有特别指明的3个“d”外，其余与c原子或者n原子直接相连的均为“h”。

199、本发明公开的化合物可以包含一个或多个手性碳原子，因此可以以不同的异构体形式存在，例如对映异构体、非对映异构体，或它们的混合物（如外消旋混合物或非对映体混合物）。不对称中心可具有 (r)-、(s)-或 (r,s)-构型的任意异构体。本发明包括所有旋光异构体及其混合物（例如外消旋混合物或非对映体混合物）。因此，本发明的化合物可以是外消旋混合物，或主要以纯的或基本上纯的异构体形式存在，例如对映异构体/非对映异构体（“ee”）大于 70%，优选大于 80%，更优选大于 90%，最优选大于 95%。这些异构体的纯化及其混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术（如柱色谱法、制备型 tlc、制备型hplc、模拟移动床等）来实现。

200、“受试者”优选指人类，但也包括其他哺乳动物，如马科、猪科、牛科、猫科和犬科动物。

201、“治疗”或“处理”包括对哺乳动物疾病状态的处理，并包括以下内容：（a）防止该疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是在该哺乳动物易患该疾病状态但尚未被诊断为患有该疾病的情况下；（b）抑制该疾病状态，例如阻止其发展；和/或（c）缓解该疾病状态，例如使疾病状态退化直到达到预期的终点。治疗还包括减轻疾病的症状（例如减轻疼痛或不适），这种缓解可能直接或间接影响疾病（例如影响病因、传播、表达等）。

202、本发明也包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所使用的，“药学上可接受的盐”是指本发明所述化合物的衍生物，其中母体化合物是通过使现存酸或碱部分转化成它的盐形式来改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基（如胺）的矿物酸或有机酸盐；酸性残基（如羧酸）的碱盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如自无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；通常，如醚、乙酸乙酯、醇（例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇）或乙腈（acn）的非水性介质是优选的。适合盐的清单见于remington’s pharmaceutical sciences, 第17版, mackpublishing company, easton, pa., 1985, 第1418页以及journal of pharmaceuticalscience, 66, 2(1977)中，其各自以引用的方式整体并入本文。

203、术语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

204、“药学上可接受的载体”或者“药学上可接受的赋形剂”指的是添加到药理学组合物中或以其他方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用并且与其相容的无毒、生物学上可耐受并且以其他方式在生物学上适于施用于受试者的物质，诸如惰性物质。载体或赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

205、“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其他化学组分形成的混合物，其中，“其他化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其他治疗剂。“药物组合物”可以是适合口服使用的形式（例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂），可以是注射使用（例如水或油悬浮液，或乳剂），可以是局部使用（例如乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液），可以是吸入使用（例如细粉或液体气雾剂），可以是吹入给药（例如细粉），或肠胃外给药（例如静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水油溶液或作为直肠给药的栓剂）。

206、式（i）所示化合物或其药学上可接受的盐在医疗上的有效量，是指其用量足以有效治疗本文提及的疼痛病症、减缓其进展和/或减轻与该病症相关的症状。与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型所需要活性成分的量，因治疗的个体和特定的施用途径变化而变化。例如，用于人类口服给药的制剂通常含有例如0.1 mg至1000 mg的式（i）所示的化合物或其药学盐，以及合适的且适宜量的赋形剂，所述赋形剂的量可以占总组合物重量的约5至约98％之间变化。用于治疗或预防目的的式（i）所示化合物的剂量大小，根据众所周知的医学原理，会根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。

207、所述式（i）所示的化合物或其药学上可接受的盐或包含这些化合物的药物组合物，可以通过任何方便的施用方法施用于受试者，无论是全身/外周或局部（即，在期望作用的位点）。施用方法包括但不限于：口服（例如通过摄入）；含服；舌下；经皮（包括例如通过贴剂、膏药等）；经粘膜（包括例如通过贴剂、膏药等）；鼻内（例如，通过鼻喷雾剂）；眼部（例如，通过滴眼剂）；肺部（例如，通过吸入或吹入疗法，例如，通过气雾剂，例如，通过嘴或鼻子）；直肠（例如，通过栓剂或灌肠剂）；阴道（例如，通过子宫托）；肠胃外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内，腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔和胸内；通过植入储库或储库，例如皮下或肌内。

208、所述方法通常包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。目标化合物的组合的治疗有效量可根据预期应用（体外或体内）或所治疗的受试者和疾病病症，例如，受试者的体重和年龄、疾病病症的严重程度、施用方式等而变化，这些可由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答，例如，靶蛋白的增殖减少或活性下调的剂量。具体剂量将根据所选择的具体化合物、所遵循的给药方案、其是否与其他化合物组合施用、施用时间、其所施用的组织以及其被承载的物理递送系统而变化。

209、除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以以任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言（例如“诸如”）的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对另外要求保护的本发明的范围构成限制。