基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶及其制备方法与应用

本发明涉及利福平，特别是涉及一种基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶及其制备方法与应用，该应用是作为干粉吸入方式经肺部递送的抗结核药物的应用；属于药物递送系统领域。

背景技术：

1、肺结核是一种具有高传染性的慢性肺部疾病，临床治疗周期长、药物副作用大，面临严峻挑战，利福平是当前治疗肺结核的一线核心药物。然而，利福平属于生物药剂学分类系统（bcs）ii 类药物，水溶性极差，显著限制了其生物利用度。传统给药方式存在诸多弊端。如口服给药易引发胃肠道刺激、恶心呕吐等不良反应，且肝脏首过效应会降低生物利用度，全身分布易导致肝肾毒性；静脉注射则患者依从性差，且难以实现肺部靶向递送，局部药物浓度难以达到有效治疗水平。

2、肺部给药是一种非侵入性的理想药物递送方式，可通过呼吸道将药物直接递送至肺部病灶部位，提高局部药物浓度，降低全身毒副作用。然而，现有利福平制剂难以满足肺部给药的需求，其i晶型和ii晶型原料药为临床常用剂型的主要原料，多为针状或不规则块状晶体，具有晶型不纯、不规则粒径分布、堆密度低、流动性差等问题，导致药物在干粉吸入过程中面临团聚严重、肺部沉积效率低等问题，亟需开发新型利福平制剂以提升临床应用效果。

3、中国发明专利cn108578373b公开了一种利福平负载丝素蛋白纳米微球的制备方法：以丝素蛋白为药物载体，通过自组装、冷冻-解冻及冻干工艺制得载药纳米微球，产物粒径较小且分布均一，具备一定缓释控释效果，可降低利福平的毒副作用。但该技术制备工艺复杂，丝素蛋白前处理需经libr高温溶解、透析除盐、聚乙二醇反透析浓缩等多步耗时操作，载药过程还需冷冻-解冻、多次离心洗涤及冷冻干燥，整体工艺周期长，步骤繁琐且设备要求高，且冷冻干燥步骤易形成硬团聚，丝素蛋白自身的粘性也会导致颗粒聚集，最终导致所得微球团聚粘连现象严重，分散性差，粉体流动性不佳。

4、中国发明专利申请cn117797123a公开了一种用静电喷雾法制备负载利福平的乙基纤维素微球的方法，以二氯甲烷为溶剂，将利福平与乙基纤维素溶液混合超声后，经静电喷雾、干燥制得载药微球，工艺温和简便，微球分散性好、无粘连，具备一定缓释效果，可降低药物副作用。但该技术采用静电喷雾法制备，仅适用于实验室小批量制备，工艺产能低、设备要求严苛，无法实现工业化放大生产；且静电喷雾过程中由于液滴在高压电场作用下被拉伸变形，溶剂快速挥发时乙基纤维素成膜收缩不均，最终形成扁平圆片状结构颗粒球形度差、形貌规整度不足，颗粒间接触面积大，摩擦力与粘附力远高于球形颗粒，导致其粉体性能不佳，制备成药物制剂受限。

5、关于利福平晶型的制备，中国发明专利cn107163065b公开了一种利福平ii晶型的制备方法，采用溶剂介导转晶工艺，将 i 晶型利福平粗品分散于甲醇、乙醇等有机溶剂中形成悬浮液，经恒温搅拌转晶、分离干燥得到 ii 晶型产品，工艺简便、耗能低，产品粒度约130μm，堆密度大于 0.65g/ml，流动性与纯度较好，收率超 90%。但由于采用悬浮液直接转晶的工艺模式，转晶过程中i晶型利福平的溶解速率与ii晶型的成核生长速率难以精准匹配，易导致 i 晶型未完全转化而残留形成 i/ii 混晶；而且由于颗粒间碰撞破碎与团聚行为不可控，导致产物粒径分布难以控制；且 ii 晶型本身溶解度水平一般，无法显著提升利福平的溶解性能。

技术实现思路

1、本发明提供了一种制备利福平无定形球晶的乳液结晶调控的工程方法。所述无定形球晶能通过经肺递送实现高效的肺部部靶向递送，显著提升其溶解性能。本发明利用甘草酸的表面活性特性，在水包油乳液体系中构建限域微环境，调控利福平的成核与生长过程，实现了均匀球形无定形颗粒的可控制备。

2、本发明具体通过以下技术方案实现：

3、一种基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶的制备方法：将利福平溶解在二氯甲烷作为油相，甘草酸溶解在去离子水中作为水相，将油相溶液加入水相中，在超声条件下形成水包油乳液，去除有机溶剂后，干燥得到利福平无定形球晶。

4、为进一步实现本发明目的，优选地，所述利福平在二氯甲烷中的浓度为 10-60mg/ml；所述的甘草酸在去离子水的浓度为 1-10mg/ml。

5、优选地，所述油相与水相溶液的体积比为 1:11~1:5。

6、优选地，所述超声条件为内置超声探头，超声时间为 3~5 min，超声功率为 400-600 w，超声占空比为 30%~66%。

7、优选地，所述的去除有机溶剂是在常压下温度为20~60℃搅拌0.5~1h，控制搅拌速率100~600rpm；所述干燥为真空干燥。

8、一种基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶，由上述的制备方法制得，所述利福平无定形球晶的 x 射线粉末衍射图谱中无尖锐的特征衍射峰，呈现为宽弥散的无定形衍射峰。

9、优选地，所述无定形药物在差示扫描量热分析中具有单一的玻璃化转变温度 tg，为101.50℃。

10、优选地，所述球形颗粒在超高分辨场发射电子显微镜呈1-5μm均匀球形，多分散系数为0.1~0.5；堆密度为0.4~0.57g/cm-3，休止角为25 o~40o。

11、所述的基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶为干粉吸入式抗结核治疗药物中的应用。

12、优选地，所述干粉吸入式抗结核药物用于肺部靶向给药；所述干粉吸入式抗结核药物为胶囊型粉雾剂、泡囊型粉雾剂或储库型粉雾剂；适配被动式干粉吸入器或主动式干粉吸入器给药。

13、相对于现有技术，本发明具有如下优点：

14、1）本发明通过甘草酸构建的水包油乳液限域环境，调控利福平的成核与生长过程，获得纯无定形结构的均匀球形颗粒，有效避免了混晶现象，显著提升了利福平的溶解性能。

15、2）本发明所得利福平无定形球晶具有 1~5 μm 的适宜粒径、高球形度和优异的粉体流动性，堆密度与休止角满足干粉吸入制剂的要求，肺部沉积效率高，适用于肺部靶向给药。

16、3）本发明采用乳液溶剂挥发法，工艺温和简便，重现性好，有机溶剂残留量低，无需特殊复杂设备，易于工业化放大生产。

1.一种基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶的制备方法，其特征在于：将利福平溶解在二氯甲烷作为油相，甘草酸溶解在去离子水中作为水相，将油相溶液加入水相中，在超声条件下形成水包油乳液，去除有机溶剂后，干燥得到利福平无定形球晶。

2.根据权利要求1所述基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶的制备方法，其特征在于，所述利福平在二氯甲烷中的浓度为 10-60mg/ml；所述的甘草酸在去离子水的浓度为1-10mg/ml。

3.根据权利要求1所述基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶的制备方法，其特征在于，所述油相与水相溶液的体积比为1:11-1:5。

4.根据权利要求1所述基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶的制备方法，其特征在于，所述超声条件为内置超声探头，超声时间为3~5min，超声功率为400-600 w，超声占空比为33%~66%。

5.根据权利要求1所述基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶的制备方法，其特征在于，所述的去除有机溶剂是在常压下温度为20~60℃搅拌0.5~1h，控制搅拌速率100~600rpm；所述干燥为真空干燥。

6.一种基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶，其特征在于，由权利要求1-5任一项所述的制备方法制得，所述利福平无定形球晶的 x 射线粉末衍射图谱中无尖锐的特征衍射峰，呈现为宽弥散的无定形衍射峰。

7.根据权利要求6所述基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶，其特征在于，所述无定形药物在差示扫描量热分析中具有单一的玻璃化转变温度 tg，为101.50℃。

8.根据权利要求6所述基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶，其特征在于，所述球形颗粒在超高分辨场发射电子显微镜呈1-5μm均匀球形，多分散系数为0.1~0.5；堆密度为0.4~0.57g/cm-3，休止角为25 o~40o。

9.一种如权利要求6所述的基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶在制备干粉吸入式抗结核药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的基于乳液结晶调控的利福平无定形球晶在制备干粉吸入式抗结核药物中的应用，其特征在于，所述干粉吸入式抗结核药物用于肺部靶向给药；所述干粉吸入式抗结核药物为胶囊型粉雾剂、泡囊型粉雾剂或储库型粉雾剂；适配被动式干粉吸入器或主动式干粉吸入器给药。