一种纳米交联水凝胶及其制备方法和用途

本发明属于生物材料，具体涉及一种具有优异力学性能的纳米复合水凝胶及其制备方法。本发明还涉及该水凝胶在生物医学、柔性电子及组织工程等领域的应用。

背景技术：

1、水凝胶因其独特的性质，在许多领域如生物医学、传感器、制动器等有着广泛的应用前景。然而，传统的水凝胶在力学性能上存在一些缺陷，水凝胶在面对不同应用环境时，尤其是需要承受较大拉伸力的情况下，容易发生断裂，这限制了其在一些需要高强度材料的应用场景中的使用；水凝胶在受到持续应力作用时，可能会出现塑性变形，即永久性形变，这影响了其在需要良好恢复能力的应用中的性能；在周期性加载下，水凝胶可能会因疲劳而破坏，这限制了其在需要长期稳定性的应用中的使用寿命；水凝胶的固有低机械强度极大地限制了其应用，特别是在需要坚硬、坚韧和抗冲击特性的承重软组织中；在材料学中，强度与韧性往往难以同时兼顾，水凝胶材料中这一矛盾尤为突出，且始终没有得到有效解决。

2、目前，研究人员提出多种方法来改善水凝胶的力学性能。例如，通过构建双网络或多网络结构来提高水凝胶的力学性能；通过设计水凝胶的拓扑结构，如引入高度缠结的聚合物网络，可以提高水凝胶的拉伸强度和韧性；利用超分子相互作用如氢键、疏水作用等来增强水凝胶的力学性能；在双网络聚合物中引入力敏感基团，在聚合物链被拉伸即将达到断裂点时触发力耦合反应，使力敏感基团开环，增加聚合物链段的总长度，进而提高水凝胶韧性；将纳米材料如纳米粒子、纳米纤维等引入水凝胶中，以增强其力学性能等。

3、甲基丙烯酰化明胶（gelma）是一种常用的光交联水凝胶前驱体，它通过在明胶分子上修饰甲基丙烯酰基团而获得，具有良好的生物相容性、可调降解性及易于细胞粘附等优点，广泛应用于生物制造和组织工程。然而，纯gelma水凝胶的力学性能（如弹性模量、拉伸强度、断裂韧性）通常较低，热稳定性也有限，难以满足高力学负荷环境的需求。现有技术中，常通过与其他聚合物（如聚乙二醇、壳聚糖）共混、调整单体浓度或交联密度等方式来调节其性能，但力学性能的改善幅度往往有限，或在提升强度的同时损失了韧性。

4、聚甲基丙烯酸甲酯（pmma）是一种具有高硬度、良好透明性和生物相容性的合成高分子，广泛用于骨水泥、齿科材料等领域。pmma纳米颗粒（pmma nps）作为刚性填料，理论上具有增强聚合物基体力学性能的潜力。然而，如何将pmma nps高效、均匀地引入并牢固整合到gelma等生物水凝胶网络中，形成稳定的纳米复合交联结构，从而协同提升水凝胶的综合力学性能（特别是同时增强强度与韧性），仍是本领域亟待解决的技术问题。现有技术中直接物理混合纳米颗粒的方法，往往存在分散不均、界面结合弱、易团聚等问题，导致增强效果不理想或性能不稳定。

5、因此，开发一种制备工艺简便、纳米填料分散均匀、界面结合强、且能显著且协同提升水凝胶力学性能（尤其是兼具高强度与高韧性）的新型纳米复合水凝胶，具有重要的科学意义和应用价值。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种高力学性能纳米交联水凝胶及其制备方法和用途。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供了一种纳米交联水凝胶，它是由刚性聚合物纳米粒的水分散液与水凝胶基质的水溶液通过交联反应形成；所述刚性聚合物纳米粒的水分散液与所述水凝胶基质的水溶液的体积比为1:(0.5~2)，所述水凝胶基质的水溶液的质量体积浓度为15%~25%；

4、其中，所述刚性聚合物纳米粒由单体和引发剂在水相溶液中反应形成，所述单体为甲基丙烯酸酯类单体，所述引发剂为过硫酸盐类引发剂，所述单体与引发剂的体积质量比为(70~130) μl:(2~14) mg；

5、所述水凝胶基质为甲基丙烯酰化天然高分子。

6、进一步地，所述刚性聚合物纳米粒的表面含有选自双键、羧基或巯基的官能团，用于与所述水凝胶基质进行共价或点击化学交联。

7、进一步地，所述刚性聚合物纳米粒的水分散液与所述水凝胶基质的水溶液的体积比为1:1，所述水凝胶基质的水溶液的质量体积浓度为20%。

8、进一步地，所述甲基丙烯酸酯类单体选自甲基丙烯酸甲酯（mma）、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯中的至少一种；

9、所述过硫酸盐类引发剂选自过硫酸铵（aps）、过硫酸钾、过硫酸钠中的至少一种；

10、所述单体与引发剂的体积质量比为(70~130) μl:(6~14) mg；

11、所述甲基丙烯酰化天然高分子选自甲基丙烯酰化明胶、甲基丙烯酰化透明质酸、甲基丙烯酰化壳聚糖中的至少一种。

12、进一步地，所述甲基丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸甲酯；

13、所述过硫酸盐类引发剂为过硫酸铵；

14、所述单体与引发剂的体积质量比为70 μl:10 mg；

15、所述甲基丙烯酰化天然高分子为甲基丙烯酰化明胶。

16、进一步地，所述单体和水相溶液的体积比为(60~80):(870~890)。

17、进一步地，所述交联反应为热引发自由基聚合交联、光引发交联、点击化学交联、席夫碱反应、酶催化交联、离子螯合交联或温度响应物理交联中的一种。

18、进一步地，制备所述刚性聚合物纳米粒的反应温度为60℃~80℃，时间为10~30分钟；优选地，所述刚性聚合物纳米粒交联的反应温度为70℃，时间为15分钟。

19、本发明还提供了一种制备上述纳米交联水凝胶的方法，包括以下步骤：将刚性聚合物纳米粒与水凝胶基质在水中混合反应，即得纳米交联水凝胶。

20、进一步地，所述反应的温度为60℃~80℃，时间为10~30分钟；优选地，所述反应的温度为70℃，时间为20分钟。

21、本发明还提供了上述的纳米交联水凝胶在制备生物医用材料、组织工程支架、药物递送载体或医用敷料中的用途。

22、本发明取得了以下有益效果：

23、1、本发明通过系统筛选发现，并非所有原料用量条件下都能形成稳定的纳米粒分散液，更非所有原料用量条件都能形成稳定的纳米交联水凝胶。例如，当20% aps用量为10μl时（表1第1-3组），虽然可以形成pmma纳米粒，但其分散液无法与gelma形成稳定凝胶。在表1第7组（即本发明实施例1）原料用量条件下，不仅形成了稳定的纳米粒分散液，而且该纳米粒分散液与gelma水溶液反应形成了稳定的纳米交联水凝胶。

24、2、力学性能显著增强：与纯gelma水凝胶（gelma1、gelma2和gelma3）相比，本发明制备的pmma/gelma纳米交联水凝胶的压缩模量、拉伸强度和断裂能等力学指标获得显著提升引入pmma纳米颗粒显著提升了水凝胶的力学性能。本发明制备的pmma/gelma纳米交联水凝胶中，由表1第7组所得pmma纳米颗粒分散液与gelma水溶液反应获得的pmma/gelma纳米交联水凝胶（即本发明实施例2所得），展现出最佳的综合力学性能，显著高于其他实验组的pmma/gelma纳米交联水凝胶。

25、2、结构均匀且性能平衡：本发明的水凝胶具有均匀多孔的三维网络结构，同时保持了良好的溶胀性能和保水能力。

26、3、制备工艺简便高效：采用“一步法”原位热交联工艺，将纳米颗粒合成与水凝胶交联有机结合，工艺流程简单，条件易控，重复性好。

27、4、生物相容性优良：细胞实验表明，本发明纳米交联水凝胶无明显细胞毒性，支持细胞正常粘附与增殖。相比于参照文献方法制备的mma/gelma直接交联水凝胶，本发明实施例2采用“先制备pmma纳米粒，再加入gelma”的分步策略，制备的pmma/gelma纳米交联水凝胶生物相容性显著提高，对细胞生长具有时间依赖性的促进作用，其后期效应尤为突出。

28、5、综合性能优异：兼具增强的力学性能、适宜的物理结构和良好的生物相容性，在组织工程支架、医用敷料等领域具有应用潜力。本发明所制备的gelma/pmma纳米复合水凝胶，主要应用于生物医学工程领域中的骨组织缺损修复，特别是下颌骨非承重区或低负荷区域的缺损填充与再生引导。下颌骨解剖结构复杂，不同区域受力差异显著，其中部分区域（如牙槽嵴、下颌角区等）在静息状态下承受的力学载荷相对温和，对植入材料的绝对强度要求并非苛刻，但要求材料具备良好的可注射性、原位光交联成型能力、适宜的降解速率以及优异的细胞相容性，以利于新生骨组织的长入和替换。本发明通过将pmma纳米颗粒均匀引入gelma网络，在一定程度上改善了水凝胶的力学稳定性，同时保持了gelma固有的生物活性和可打印性，使其适合于制备个性化骨修复支架或可注射填充体系，用于下颌骨小型缺损、骨裂隙或骨囊肿刮除后的填充修复。此外，该水凝胶也可拓展至其他非承重骨缺损（如颅骨小缺损、上颌窦提升等）的修复场景。

29、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

30、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。