用于调节体重增加的非天然存在的黑皮质素类似物和相关方法与流程

背景技术：

1、在患有各种医学病状和病症的受试者中有效增加体重并维持健康身体质量的能力通常是具有挑战性的。这些病状，其可包括肌肉萎缩、食欲减退以及诸如恶病质等代谢性病症，可能显著影响受试者的整体健康、生活质量以及对医学治疗作出反应的能力。治疗选择常常受限于受试者受损的身体状态，这同时影响治疗干预的持续时间和给药剂量。这些限制可能降低整体治疗疗效，并增加治疗干预不能达到其应有有效性的风险。

2、尽管近年来在改善身体质量和维持健康体重水平的治疗方法方面取得了进展，但仍存在对解决这些挑战的新方法的需求。此类方法应具有良好的耐受性，与常规方法相比具有减少的不良效应，同时为体重管理和维持提供稳健的治疗活性。

技术实现思路

1、本技术包括非天然存在的黑皮质素类似物及其用于增加受试者体重的用途。

2、在一些实施方案中，本技术包括增加有需要的受试者的体重的方法，其包括向受试者施用非天然存在的黑皮质素类似物，该黑皮质素类似物包括式(i)的序列：x1-x2-x3-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8-r9-y1-y2-y3-y4-y5-y6-y7 (i)，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)和d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、d-色氨酸(dtrp)、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由pro、dphe、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)、对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由arg、gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或选自由trp、lys和dpen组成的组；r9不存在或是lys；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；以及当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是：当r3是dtrp或phe时，则r4不是dnal(2')并且r6不是dphe；当r4是p(f)dphe时，则(i) r3选自phe、bip、trp和tyr，或者(ii) r3是pro并且r5是lys，r6是dnal(2')或nal(2')，或者非天然存在的黑皮质素类似物通过r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键环化；当r4是dphe时，则(i) r3是dbip，或者(ii) r3是pro，r2不是trp，并且r5是lys或r6是dnal(2')或nal(2')；当r4是p(cl)dphe时，则r1是nle或ala，r3选自his、dhis、phe、dphe、bip、gln、trp、tyr、dtyr和pro，r2不是trp，y4-y7不存在，并且x1和y3都存在或者x1和y3都不存在；当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3是pro，(ii) r3是his并且r2和r7都是cys，或者(iii) r3不存在，r2是pen，并且r7是dcys；并且当r7是pro或gly时，则(i) r3不是his，或者(ii) r3是his并且r2是glu。

3、在一些实施方案中，本技术包括非天然存在的黑皮质素类似物用于增加有需要的受试者的体重的用途，该非天然存在的黑皮质素类似物包括式(i)的序列：x1-x2-x3-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8-r9-y1-y2-y3-y4-y5-y6-y7 (i)，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)和d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、d-色氨酸(dtrp)、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由pro、dphe、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)、对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由arg、gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或选自由trp、lys和dpen组成的组；r9不存在或是lys；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；以及当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是：当r3是dtrp或phe时，则r4不是dnal(2')并且r6不是dphe；当r4是p(f)dphe时，则(i) r3选自phe、bip、trp和tyr，或者(ii) r3是pro并且r5是lys，r6是dnal(2')或nal(2')，或者非天然存在的黑皮质素类似物通过r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键环化；当r4是dphe时，则(i) r3是dbip，或者(ii) r3是pro，r2不是trp，并且r5是lys或r6是dnal(2')或nal(2')；当r4是p(cl)dphe时，则r1是nle或ala，r3选自his、dhis、phe、dphe、bip、gln、trp、tyr、dtyr和pro，r2不是trp，y4-y7不存在，并且x1和y3都存在或者x1和y3都不存在；当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3是pro，(ii) r3是his并且r2和r7都是cys，或者(iii) r3不存在，r2是pen，并且r7是dcys；并且当r7是pro或gly时，则(i) r3不是his，或者(ii) r3是his并且r2是glu。

4、在一些实施方案中，该方法还包括减少受试者的瘦体重损失、维持瘦体重或促进瘦体重增加。

5、在一些实施方案中，瘦体重是瘦肌肉量。

6、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物以按受试者的体重计约0.5mg/kg至约10mg/kg的剂量每天施用一次。

7、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物以按受试者的体重计约1mg/kg或3mg/kg的剂量每天施用一次。

8、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物以约0.1mg至约100mg的剂量每天施用一次。

9、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物以约10mg或约50mg的剂量每天施用一次。

10、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物是黑皮质素4受体的拮抗剂。

11、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物是黑皮质素4受体的完全拮抗剂。

12、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物是黑皮质素4受体的部分拮抗剂。

13、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物是黑皮质素3受体的拮抗剂。

14、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物是黑皮质素3受体的完全拮抗剂。

15、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物是黑皮质素3受体的部分拮抗剂。

16、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物是黑皮质素3受体的激动剂。

17、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物是黑皮质素3受体的完全激动剂。

18、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物是黑皮质素3受体的部分激动剂。

19、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物不具有黑皮质素3受体活性。

20、在一些实施方案中，该方法或用途还包括相对于对照预防或减轻与代谢性病症相关的一种或多种副作用。

21、在一些实施方案中，本技术包括相对于对照预防或减轻有需要的受试者的恶病质的方法，包括向受试者施用：非天然存在的黑皮质素类似物，其包括式(i)的序列：x1-x2-x3-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8-r9-y1-y2-y3-y4-y5-y6-y7 (i)，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)和d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、d-色氨酸(dtrp)、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由pro、dphe、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)、对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由arg、gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或选自由trp、lys和dpen组成的组；r9不存在或是lys；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；以及当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是：当r3是dtrp或phe时，则r4不是dnal(2')并且r6不是dphe；当r4是p(f)dphe时，则(i) r3选自phe、bip、trp和tyr，或者(ii) r3是pro并且r5是lys，r6是dnal(2')或nal(2')，或者非天然存在的黑皮质素类似物通过r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键环化；当r4是dphe时，则(i) r3是dbip，或者(ii) r3是pro，r2不是trp，并且r5是lys或r6是dnal(2')或nal(2')；当r4是p(cl)dphe时，则r1是nle或ala，r3选自his、dhis、phe、dphe、bip、gln、trp、tyr、dtyr和pro，r2不是trp，y4-y7不存在，并且x1和y3都存在或者x1和y3都不存在；当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3是pro，(ii) r3是his并且r2和r7都是cys，或者(iii) r3不存在，r2是pen，并且r7是dcys；并且当r7是pro或gly时，则(i) r3不是his，或者(ii) r3是his并且r2是glu。

22、在一些实施方案中，本技术包括非天然存在的黑皮质素类似物用于相对于对照预防或减轻有需要的受试者的恶病质的用途，该非天然存在的黑皮质素类似物包括式(i)的序列：x1-x2-x3-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8-r9-y1-y2-y3-y4-y5-y6-y7 (i)，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)和d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、d-色氨酸(dtrp)、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由pro、dphe、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)、对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由arg、gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或选自由trp、lys和dpen组成的组；r9不存在或是lys；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；以及当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是：当r3是dtrp或phe时，则r4不是dnal(2')并且r6不是dphe；当r4是p(f)dphe时，则(i) r3选自phe、bip、trp和tyr，或者(ii) r3是pro并且r5是lys，r6是dnal(2')或nal(2')，或者非天然存在的黑皮质素类似物通过r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键环化；当r4是dphe时，则(i) r3是dbip，或者(ii)r3是pro，r2不是trp，并且r5是lys或r6是dnal(2')或nal(2')；当r4是p(cl)dphe时，则r1是nle或ala，r3选自his、dhis、phe、dphe、bip、gln、trp、tyr、dtyr和pro，r2不是trp，y4-y7不存在，并且x1和y3都存在或者x1和y3都不存在；当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3是pro，(ii) r3是his并且r2和r7都是cys，或者(iii) r3不存在，r2是pen，并且r7是dcys；并且当r7是pro或gly时，则(i) r3不是his，或者(ii) r3是his并且r2是glu。

23、在一些实施方案中，本技术包括相对于对照预防或减轻有需要的受试者的厌食症的方法，包括向受试者施用：非天然存在的黑皮质素类似物，其包括式(i)的序列：x1-x2-x3-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8-r9-y1-y2-y3-y4-y5-y6-y7 (i)，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)和d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、d-色氨酸(dtrp)、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由pro、dphe、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)、对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由arg、gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或选自由trp、lys和dpen组成的组；r9不存在或是lys；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；以及当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是：当r3是dtrp或phe时，则r4不是dnal(2')并且r6不是dphe；当r4是p(f)dphe时，则(i) r3选自phe、bip、trp和tyr，或者(ii) r3是pro并且r5是lys，r6是dnal(2')或nal(2')，或者非天然存在的黑皮质素类似物通过r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键环化；当r4是dphe时，则(i) r3是dbip，或者(ii) r3是pro，r2不是trp，并且r5是lys或r6是dnal(2')或nal(2')；当r4是p(cl)dphe时，则r1是nle或ala，r3选自his、dhis、phe、dphe、bip、gln、trp、tyr、dtyr和pro，r2不是trp，y4-y7不存在，并且x1和y3都存在或者x1和y3都不存在；当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3是pro，(ii) r3是his并且r2和r7都是cys，或者(iii) r3不存在，r2是pen，并且r7是dcys；并且当r7是pro或gly时，则(i) r3不是his，或者(ii) r3是his并且r2是glu。

24、在一些实施方案中，本技术包括非天然存在的黑皮质素类似物用于相对于对照预防或减轻有需要的受试者的厌食症的用途，该非天然存在的黑皮质素类似物包括式(i)的序列：x1-x2-x3-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8-r9-y1-y2-y3-y4-y5-y6-y7 (i)，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)和d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、d-色氨酸(dtrp)、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由pro、dphe、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)、对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由arg、gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或选自由trp、lys和dpen组成的组；r9不存在或是lys；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；以及当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是：当r3是dtrp或phe时，则r4不是dnal(2')并且r6不是dphe；当r4是p(f)dphe时，则(i) r3选自phe、bip、trp和tyr，或者(ii) r3是pro并且r5是lys，r6是dnal(2')或nal(2')，或者非天然存在的黑皮质素类似物通过r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键环化；当r4是dphe时，则(i) r3是dbip，或者(ii)r3是pro，r2不是trp，并且r5是lys或r6是dnal(2')或nal(2')；当r4是p(cl)dphe时，则r1是nle或ala，r3选自his、dhis、phe、dphe、bip、gln、trp、tyr、dtyr和pro，r2不是trp，y4-y7不存在，并且x1和y3都存在或者x1和y3都不存在；当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3是pro，(ii) r3是his并且r2和r7都是cys，或者(iii) r3不存在，r2是pen，并且r7是dcys；并且当r7是pro或gly时，则(i) r3不是his，或者(ii) r3是his并且r2是glu。

25、在一些实施方案中，本技术包括相对于对照增加、维持有需要的受试者的身体质量指数(bmi)水平或减少bmi水平损失的方法，包括向受试者施用：非天然存在的黑皮质素类似物，其包括式(i)的序列：x1-x2-x3-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8-r9-y1-y2-y3-y4-y5-y6-y7 (i)，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)和d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、d-色氨酸(dtrp)、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由pro、dphe、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)、对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由arg、gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或选自由trp、lys和dpen组成的组；r9不存在或是lys；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；以及当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是：当r3是dtrp或phe时，则r4不是dnal(2')并且r6不是dphe；当r4是p(f)dphe时，则(i) r3选自phe、bip、trp和tyr，或者(ii) r3是pro并且r5是lys，r6是dnal(2')或nal(2')，或者非天然存在的黑皮质素类似物通过r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键环化；当r4是dphe时，则(i) r3是dbip，或者(ii) r3是pro，r2不是trp，并且r5是lys或r6是dnal(2')或nal(2')；当r4是p(cl)dphe时，则r1是nle或ala，r3选自his、dhis、phe、dphe、bip、gln、trp、tyr、dtyr和pro，r2不是trp，y4-y7不存在，并且x1和y3都存在或者x1和y3都不存在；当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3是pro，(ii) r3是his并且r2和r7都是cys，或者(iii) r3不存在，r2是pen，并且r7是dcys；并且当r7是pro或gly时，则(i)r3不是his，或者(ii) r3是his并且r2是glu。

26、在一些实施方案中，本技术包括非天然存在的黑皮质素类似物用于相对于对照增加、维持有需要的受试者的bmi水平或减少bmi水平损失的用途，该非天然存在的黑皮质素类似物包括式(i)的序列：x1-x2-x3-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8-r9-y1-y2-y3-y4-y5-y6-y7 (i)，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)和d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、d-色氨酸(dtrp)、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由pro、dphe、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)、对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由arg、gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或选自由trp、lys和dpen组成的组；r9不存在或是lys；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；以及当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是：当r3是dtrp或phe时，则r4不是dnal(2')并且r6不是dphe；当r4是p(f)dphe时，则(i) r3选自phe、bip、trp和tyr，或者(ii) r3是pro并且r5是lys，r6是dnal(2')或nal(2')，或者非天然存在的黑皮质素类似物通过r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键环化；当r4是dphe时，则(i) r3是dbip，或者(ii) r3是pro，r2不是trp，并且r5是lys或r6是dnal(2')或nal(2')；当r4是p(cl)dphe时，则r1是nle或ala，r3选自his、dhis、phe、dphe、bip、gln、trp、tyr、dtyr和pro，r2不是trp，y4-y7不存在，并且x1和y3都存在或者x1和y3都不存在；当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3是pro，(ii) r3是his并且r2和r7都是cys，或者(iii) r3不存在，r2是pen，并且r7是dcys；并且当r7是pro或gly时，则(i)r3不是his，或者(ii) r3是his并且r2是glu。

27、在一些实施方案中，该方法或用途相对于对照在施用非天然存在的黑皮质素类似物之后防止脂肪量增加。

28、在一些实施方案中，该方法或用途相对于对照在施用非天然存在的黑皮质素类似物之后减少增加脂肪量水平。

29、在一些实施方案中，该方法或用途相对于对照在施用非天然存在的黑皮质素类似物期间或之后维持或增加受试者的脑质量。

30、在一些实施方案中，该方法或用途相对于对照在施用非天然存在的黑皮质素类似物期间或之后预防或减少受试者的脑质量损失。

31、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(i)的序列：x1-x2-x3-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8-r9-y1-y2-y3-y4-y5-y6-y7 (i)，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)和d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、d-色氨酸(dtrp)、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由pro、dphe、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)、对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由arg、gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或选自由trp、lys和dpen组成的组；r9不存在或是lys；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；以及当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是：当r3是dtrp或phe时，则r4不是dnal(2')并且r6不是dphe；当r4是p(f)dphe时，则(i) r3选自phe、bip、trp和tyr，或者(ii) r3是pro并且r5是lys，r6是dnal(2')或nal(2')，或者非天然存在的黑皮质素类似物通过r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键环化；当r4是dphe时，则(i) r3是dbip，或者(ii) r3是pro，r2不是trp，并且r5是lys或r6是dnal(2')或nal(2')；当r4是p(cl)dphe时，则r1是nle或ala，r3选自his、dhis、phe、dphe、bip、gln、trp、tyr、dtyr和pro，r2不是trp，y4-y7不存在，并且x1和y3都存在或者x1和y3都不存在；当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3是pro，(ii) r3是his并且r2和r7都是cys，或者(iii) r3不存在，r2是pen，并且r7是dcys；并且当r7是pro或gly时，则(i) r3不是his，或者(ii) r3是his并且r2是glu。

32、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(i)的序列，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)、d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、d-色氨酸(dtrp)、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由pro、dphe、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)、对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由arg、gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或选自由trp、lys和dpen组成的组；r9不存在或是lys；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是非天然存在的黑皮质素类似物不包括选自由以下组成的组的序列：ac-nle-c[asp-dtrp-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 83)；ac-nle-c[asp-phe-phe-pro-his-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 420)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 223)；ac-nle-c[dcys-his-p(f)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 460)；ac-arg-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 464)；ac-lys-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:465)；ac-dlys-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 466)；ac-his-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 467)；ac-dhis-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 468)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 469)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 470)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 474)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 475)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 476)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 477)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 478)；ac-arg-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 481)；ac-lys-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 482)；ac-dlys-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 483)；ac-his-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 484)；ac-dhis-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 485)；ac-nle-c[cys-his-p(f)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 459)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-nal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 472)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-dnal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 471)；ac-darg-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 463)；ac-ala-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 462)；ac-ala-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 479)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dtle-dval-nh2 (seq id no: 473)；ac-darg-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 480)；ac-nle-c[asp-dhis-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 486)；ac-nle-c[asp-gln-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 491)；ac-nle-c[dcys-his-p(f)dphe-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:461)；ac-nle-c[asp-dgln-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 492)；ac-nle-c[asp-dtyr-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 496)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 218)；ac-nle-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 442)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 449)；ac-lys-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 455)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 447)；ac-lys-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 438)；ac-nle-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 450)；ac-ala-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 435)；ac-dlys-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 439)；ac-dhis-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 441)；ac-darg-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 436)；ac-arg-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 454)；ac-ala-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 452)；ac-nle-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 451)；ac-dlys-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 456)；ac-arg-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 437)；ac-his-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 440)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 448)；ac-his-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2(seq id no: 457)；ac-darg-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seqid no: 453)；ac-dhis-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no:458)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dtle-dval-nh2 (seq id no:446)；ac-nle-c[dcys-pro-p(f)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 433)；ac-nle-c[dcys-pro-p(f)dphe-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 434)；ac-nle-c[asp-dphe-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 488)；ac-nle-c[asp-dbip-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 490)；ac-nle-c[asp-dtrp-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 494)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 443)；ac-arg-c[asp-dala-his-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 268)；ac-nle-c[asp-his-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 363)；ac-nle-c[asp-dhis-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 365)；ac-nle-c[asp-gln-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 370)；ac-nle-c[asp-dala-his-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 378)；ac-darg-c[asp-dala-his-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 379)；ac-nle-c[asp-ala-his-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:380)；ac-nle-c[asp-his-dphe-arg-trp-pro-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 418)；ac-nle-c[asp-his-dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-nh2 (seq id no: 621)；ac-arg-c[asp-dala-his-dphe-arg-trp-lys]-nh2 (seq id no: 666)；ac-nle-c[asp-pro-his-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 297)；ac-nle-c[asp-his-dphe-transpro(guan)-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 228)；ac-nle-c[asp-his-dphe-cispro(guan)-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 229)；ac-arg-c[asp-dala-his-dphe-arg-trp-lys]-nh2 (seq id no: 281)；ac-nle-c[asp-leu-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 355)；ac-nle-c[asp-tic-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 362)；ac-nle-c[asp-phe-his-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 424)；ac-nle-c[asp-phe-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:366)；ac-nle-c[asp-bip-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 368)；ac-nle-c[asp-phe-his-dphe-arg-trp-lys]-dleu-dpro-nh2 (seq id no: 422)；ac-nle-c[asp-trp-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 372)；ac-nle-c[asp-tyr-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 374)；ac-nle-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 639)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-gly-lys]-dpro-dpro-lys-asp-nh2 (seq id no: 352)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-gly-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 351)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-trp-nh2 (seq id no: 600)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-orn]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 322)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dasn-nh2(seq id no: 605)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-gly-gly-nh2 (seq id no:610)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-arg-nh2 (seq id no: 581)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-gly-lys]-dpro-dpro-dlys-dasp-nh2 (seq id no: 353)；ac-nle-c[dcys-pro-dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 319)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-asn-dpro-nh2 (seq id no: 607)；ac-nle-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 638)；ac-nle-c[asp-pro-his-phe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 295)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dhyp-nh2 (seq id no: 575)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dlys-dval-dpro-nh2 (seq id no: 587)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-darg-nh2(seq id no: 582)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-arg-pro-val-nh2 (seq idno: 588)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dasn-dpro-nh2 (seq id no: 612)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-lys-pro-val-nh2 (seq id no: 583)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-ala-ala-nh2 (seq id no: 609)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dtle-nh2 (seq id no: 594)；ac-arg-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-darg-dval-dpro-nh2 (seq id no: 631)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-arg-val-pro-nh2 (seq id no: 589)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 597)；ac-nle-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 628)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 591)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-darg-dval-dpro-nh2 (seq id no: 590)；ac-arg-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 311)；ac-nle-nle-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:629)；ac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rg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no:645)；ac-dhis-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 646)；ac-dleu-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 298)；ac-nle-c[asp-ala-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 354)；ac-nle-c[asp-hyp-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 364)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-arg-nh2 (seq id no: 578)；ac-ala-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 300)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-darg-nh2(seq id no: 579)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-darg-dpro-nh2 (seq id no:580)；ac-ala-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 640)；ac-darg-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 641)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dlys-dpro-nh2 (seq id no: 584)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-lys-val-pro-nh2 (seq id no: 585)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-lys-dval-dpro-nh2 (seq id no: 586)；ac-dnle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 301)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 595)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 598)；ac-darg-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 302)；ac-nle-nle-nle-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 630)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-lys-dpro-dval-nh2 (seq idno: 601)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dala-dala-nh2 (seq id no: 602)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dhyp-nh2 (seq id no: 604)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-asp-nh2 (seq id no: 606)；ac-nle-c[cys-pro-dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 318)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-hyp-nh2 (seq id no: 608)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-asp-dpro-nh2(seq id no: 611)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-asn-nh2 (seq id no: 613)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dasp-nh2 (seq id no: 614)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dasn-nh2 (seq id no: 615)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-lys-dpro-nh2 (seq id no: 616)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 599)；ac-nle-c[asp-pro-his-phe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 296)；ac-nle-c[asp-aba-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 198)；ac-nle-c[asp-aia-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 207)；ac-nle-c[asp-ata-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 208)；ac-nle-c[asp-pro-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 225)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dtle-dpro-nh2 (seqid no: 592)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:425)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-nal(1')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 427)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-phe-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 429)；ac-nle-c[pen-dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 325)；ac-nle-c[dpen-dphe-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 326)；ac-nle-c[asp-dile-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 356)；ac-nle-c[asp-dval-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 357)；ac-arg-c[asp-dala-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 376)；ac-darg-c[asp-dala-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:377)；ac-nle-c[asp-trp-dleu-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 396)；ac-nle-c[asp-trp-dval-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 397)；ac-nle-c[asp-trp-pro-dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 398)；ac-nle-c[asp-trp-pro-dphe-arg-dnal(1')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 400)；ac-nle-c[asp-trp-pro-dphe-arg-phe-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 401)；ac-nle-c[asp-trp-pro-dphe-arg-dphe-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 402)；ac-nle-c[asp-trp-pro-dphe-arg-nal(1')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 399)；ac-nle-c[asp-trp-pro-dphe-arg-nal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 404)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-dtrp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 187)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-transpro(guan)-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 231)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-cispro(guan)-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 232)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-aia-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 233)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-aba-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 234)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-ata-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 235)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-dnal(1')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 428)；ac-lys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2(seq id no: 520)；ac-his-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seqid no: 522)；ac-dhis-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq idno: 523)；ac-darg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no:518)；ac-lys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 503)；ac-his-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 505)；ac-arg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 502)；ac-arg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 519)；ac-dhis-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 506)；ac-darg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 501)；ac-dlys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 521)；ac-dlys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 504)；ac-nle-c[asp-dbip-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 528)；ac-nle-c[asp-dgln-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 530)；ac-nle-c[asp-dtrp-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 532)；ac-nle-c[asp-aba-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 209)；ac-nle-c[asp-aia-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 210)；ac-nle-c[asp-ata-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 211)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 512)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 513)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dtle-dval-nh2 (seq id no: 511)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 515)；ac-nle-c[dpen-ala-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2(seq id no: 338)；ac-nle-c[dpen-leu-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 339)；ac-nle-c[dpen-dleu-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 340)；ac-nle-c[dpen-dval-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no:341)；ac-nle-c[dpen-gly-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 342)；ac-nle-c[dcys-his-p(br)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 536)；ac-nle-c[dcys-his-p(cl)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 498)；ac-nle-c[dcys-his-p(cl)dphe-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 499)；ac-nle-c[dcys-his-p(br)dphe-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 537)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 44)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 45)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 46)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 47)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 56)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 57)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 58)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 60)；ac-nle-c[dpen-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 61)；ac-nle-c[dpen-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 62)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 63)；ac-nle-c[asp-his-dnal(2')-arg-trp-pro-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 8)；以及ac-nle-c[asp-pro-glu-dnal(2')-arg-trp-gly-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 258)。

33、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(ia)的序列：x1-x2-x3-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8-y1-y2-y3-y4-y5-y6-y7 (ia)，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)、d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)和对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8是lys或dpen；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；当r1是asp并且r7或r8是lys时，r1与r7或r8之间的内酰胺桥；条件是：当r4是p(br)dphe时，则r1是nle或ala，y4-y7不存在，并且x1和y3中的至少一者不存在；当r4是p(cl)dphe时，则(i) r3选自phe、dphe、bip、trp、tyr、dtyr和pro，或者(ii)r3是his并且r6不是trp；当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3是pro，(ii) r3是his并且r2和r7都是cys，或者(iii) r3不存在，r2是pen，并且r7是dcys；并且当r7是pro或gly时，则(i) r3不是his，或者(ii) r2不是pro。

34、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(ia)的序列，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)、d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、tyr、dtyr、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)、d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)和对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8是lys或dpen；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是非天然存在的黑皮质素类似物不包括选自由以下组成的组的序列：ac-darg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 539)；ac-arg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 540)；ac-lys-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:541)；ac-dlys-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 542)；ac-his-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 543)；ac-dhis-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 544)；ac-darg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 556)；ac-arg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 557)；ac-lys-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 558)；ac-dlys-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 559)；ac-his-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 560)；ac-dhis-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 561)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 550)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 554)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 220)；ac-nle-c[cys-his-p(cl)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 497)；ac-ala-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 500)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 507)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 508)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 514)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 516)；ac-ala-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 517)；ac-nle-c[asp-dhis-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 524)；ac-nle-c[asp-gln-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 529)；ac-lys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seqid no: 520)；ac-his-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no:522)；ac-dhis-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 523)；ac-darg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 518)；ac-lys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 503)；ac-his-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 505)；ac-arg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 502)；ac-arg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 519)；ac-dhis-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 506)；ac-darg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 501)；ac-dlys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 521)；ac-dlys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 504)；ac-nle-c[asp-dbip-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 528)；ac-nle-c[asp-dgln-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 530)；ac-nle-c[asp-aba-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 209)；ac-nle-c[asp-aia-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 210)；ac-nle-c[asp-ata-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 211)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2(seq id no: 512)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2(seq id no: 513)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dtle-dval-nh2(seq id no: 511)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2(seq id no: 515)；ac-nle-c[dpen-ala-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 338)；ac-nle-c[dpen-leu-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 339)；ac-nle-c[dpen-dleu-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no:340)；ac-nle-c[dpen-dval-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no:341)；ac-nle-c[dpen-gly-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 342)；ac-nle-c[dcys-his-p(br)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 536)；ac-nle-c[dcys-his-p(cl)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 498)；ac-nle-c[dcys-his-p(cl)dphe-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 499)；ac-nle-c[dcys-his-p(br)dphe-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 537)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 44)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 45)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 46)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 47)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 56)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 57)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 58)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 60)；ac-nle-c[dpen-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 61)；ac-nle-c[dpen-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 62)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 63)；ac-nle-c[asp-his-dnal(2')-arg-trp-pro-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 8)；以及ac-nle-c[asp-pro-glu-dnal(2')-arg-trp-gly-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 258)。

35、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(ia)的序列，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在或是nle；x3不存在或是nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)和谷氨酸(glu)组成的组；r2选自由dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、tyr、dtyr、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)和d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)和对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys和鸟氨酸(orn)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7选自由gly、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8是lys或dpen；y1选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是：当r4是p(br)dphe时，则r1是nle或ala，r5是arg，y4-y7不存在，并且x1和y3中的至少一者不存在；当r4是p(cl)dphe时，则r3选自phe、dphe、bip、trp、tyr、dtyr和pro；并且当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3是pro并且r1不是darg、arg、dtyr或ala，(ii) r3是his并且r2和r7都是cys，或者(iii) r3不存在，r2是pen，并且r7是dcys。

36、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(ia)的序列，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在或是nle；x3不存在或是nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)和谷氨酸(glu)组成的组；r2选自由dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、谷氨酰胺(gln)、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、tyr、dtyr、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)、联苯丙氨酸(bip)和d-联苯丙氨酸(dbip)组成的组；r4选自由2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)和对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys和鸟氨酸(orn)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、dnal(2')、2'-萘基丙氨酸(nal(2'))、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7选自由gly、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8是lys或dpen；y1选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是非天然存在的黑皮质素类似物不包括选自由以下组成的组的序列：ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 546)；ac-darg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 539)；ac-arg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 540)；ac-darg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 556)；ac-arg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 557)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 550)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 554)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-dnal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 509)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-nal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 510)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 220)；ac-nle-c[cys-his-p(cl)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 497)；ac-ala-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 500)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 507)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 508)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no:514)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq idno: 516)；ac-ala-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no:517)；ac-nle-c[asp-dhis-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 524)；ac-nle-c[asp-gln-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 529)；ac-darg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 518)；ac-arg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 502)；ac-arg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 519)；ac-darg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 501)；ac-nle-c[asp-dbip-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 528)；ac-nle-c[asp-dgln-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 530)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 512)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 513)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dtle-dval-nh2 (seq id no: 511)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 515)；ac-darg-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 329)；ac-arg-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 330)；ac-dtyr-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 332)；ac-ala-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 333)；ac-nle-c[dpen-ala-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 338)；ac-nle-c[dpen-leu-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 339)；ac-nle-c[dpen-dleu-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 340)；ac-nle-c[dpen-dval-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 341)；ac-nle-c[dpen-gly-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 342)；ac-nle-c[dcys-his-p(br)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 536)；ac-nle-c[dcys-his-p(cl)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 498)；ac-nle-c[dcys-his-p(cl)dphe-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 499)；ac-nle-c[dcys-his-p(br)dphe-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 537)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 44)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 45)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 46)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 47)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 56)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 57)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 58)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 60)；ac-nle-c[dpen-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2(seq id no: 61)；ac-nle-c[dpen-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 62)；以及ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no:63)。

37、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(ib)的序列：x1-x2-x3-r1-r2-r3-dnal(2')-r5-r6-r7-r8-y1-y2-y3-y4-y5-y6-y7 (ib)，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)、d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)和1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或是lys或dpen；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是：当非天然存在的黑皮质素类似物通过r2与r7之间的二硫键环化时，则(i) r3不是ala、leu、dleu、dval或gly，并且如果r3不存在，则r2是pen且r7是dcys；并且当r7是pro或gly时，则(i) r3不是his，或者(ii) r3是his并且r2是glu。

38、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(ib)的序列，其中：x1不存在或选自由正亮氨酸(nle)、精氨酸(arg)和d-精氨酸(darg)组成的组；x2不存在、是苯丙氨酸(phe)或nle；x3不存在、是phe或nle；r1不存在或选自由arg、darg、nle、d-正亮氨酸(dnle)、天冬氨酸(asp)、d-甲硫氨酸(dmet)、d-异亮氨酸(dile)、d-亮氨酸(dleu)、d-缬氨酸(dval)、d-丙氨酸(dala)、丙氨酸(ala)、叔亮氨酸(tle)、d-叔亮氨酸(dtle)、正缬氨酸(nva)、甘氨酸(gly)、d-脯氨酸(dpro)、顺式-4-胍基-脯氨酸(cispro(guan))、反式-4-胍基-脯氨酸(transpro(guan))、半胱氨酸(cys)、d-半胱氨酸(dcys)、d-苯丙氨酸(dphe)、d-酪氨酸(dtyr)、酪氨酸(tyr)、二甲基酪氨酸(dmt)、d-谷氨酰胺(dgln)、d-天冬酰胺(dasn)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)、d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2选自由phe、dala、ala、gly、asp、d-天冬氨酸(dasp)、cys、dcys、青霉胺(pen)、d-青霉胺(dpen)、谷氨酸(glu)、co-顺式-ch=ch-co、脯氨酸(pro)和色氨酸(trp)组成的组；r3不存在或选自由phe、dphe、his、dhis、glu、pro、羟脯氨酸(hyp)、ala、dala、b-丙氨酸(b-ala)、dmet、gly、dgln、亮氨酸(leu)、dleu、异亮氨酸(ile)、dile、缬氨酸(val)、dval、trp、cispro(guan)、transpro(guan)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-氨基甲基苯甲酸(mamb)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(acpc)、7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、八氢吲哚-2-甲酸(oic)、1-氨基-1-环己烷甲酸(che)、四氢异喹啉-3-甲酸(tic)、2-氨基茚酮-2-甲酸(aic)和1-氨基-1-环戊烷甲酸(cpe)组成的组；r5不存在或选自由arg、his、ala、glu、lys、鸟氨酸(orn)、cispro(guan)和transpro(guan)组成的组；r6选自由trp、dtrp、tyr、dtyr、phe、dphe、aia、aba、ata、dnal(2')、1'-d-萘基丙氨酸(dnal(1'))和1'-萘基丙氨酸(nal(1'))组成的组；r7不存在或选自由gly、pro、lys、dlys、cys、dcys、pen、dpen、orn和d-鸟氨酸(dorn)组成的组；r8不存在或是lys或dpen；y1不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、d-羟脯氨酸(dhyp)、dtle、dleu、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、dasn、天冬酰胺(asn)、lys、dlys和trp组成的组；y2不存在或选自由val、dval、pro、dpro、hyp、dhyp、dtle、ala、dala、gly、asp、dasp、arg、darg、asn和dasn组成的组；y3不存在或选自由val、dval、pro、dpro、lys和dlys组成的组；y4不存在或选自由dval、dpro、asp和dasp组成的组；y5不存在或是dval；y6不存在或是dval；y7不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：当r1或r2和r7或r8中的每一者独立地选自由cys、dcys、pen和dpen组成的组时，r1或r2与r7或r8之间的二硫键；当r2选自由asp、dasp、glu和co-顺式-ch=ch-co组成的组并且r7或r8选自由lys、dlys、orn和dorn组成的组时，r2与r7或r8之间的内酰胺桥；以及当r1是asp并且r7-r9中的任一者是lys时，r1与r7-r9中的任一者之间的内酰胺桥；条件是非天然存在的黑皮质素类似物不包括选自由以下组成的组的序列：ac-nle-c[dpen-ala-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 338)；ac-nle-c[dpen-leu-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 339)；ac-nle-c[dpen-dleu-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no:340)；ac-nle-c[dpen-dval-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no:341)；ac-nle-c[dpen-gly-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 342)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 44)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 45)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 46)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 47)；ac-nle-c[cys-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 56)；ac-nle-c[dcys-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 57)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 58)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 60)；ac-nle-c[dpen-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 61)；ac-nle-c[dpen-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 62)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 63)；ac-nle-c[asp-his-dnal(2')-arg-trp-pro-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 8)；以及ac-nle-c[asp-pro-glu-dnal(2')-arg-trp-gly-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 258)。

39、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(ic)的序列：x1-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-y1-y2-y3-y4 (ic)，其中：x1不存在或是正亮氨酸(nle)；r1选自由nle、精氨酸(arg)、d-精氨酸(darg)、丙氨酸(ala)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)、d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2是天冬氨酸(asp)或半胱氨酸(cys)；r3是his或脯氨酸(pro)；r4选自由对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)和对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)组成的组；r5是arg或his；r6选自由色氨酸(trp)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、2'-d-萘基丙氨酸dnal(2')和2'-萘基丙氨酸(nal(2'))组成的组；r7是lys或cys；y1选自由d-缬氨酸(dval)、d-脯氨酸(dpro)和d-叔亮氨酸(dtle)组成的组；y2选自由dval、dpro和dtle组成的组；y3不存在或是dval或dpro；y4不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物通过选自由以下组成的组的部分环化：r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键；以及r2处的asp与r7处的lys之间的内酰胺桥；条件是：当r4是p(cl)dphe时，则r1是nle或ala，y4-y7不存在，并且x1和y3都存在或者x1和y3都不存在。

40、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(ic)的序列，其中：x1-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-y1-y2-y3-y4 (ic)，其中：x1不存在或是正亮氨酸(nle)；r1选自由nle、精氨酸(arg)、d-精氨酸(darg)、丙氨酸(ala)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)、d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2是天冬氨酸(asp)或半胱氨酸(cys)；r3是his或脯氨酸(pro)；r4选自由对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对碘-d-苯丙氨酸(p(i)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)和对三氟甲基-d-苯丙氨酸(p(cf3)dphe)组成的组；r5是arg或his；r6选自由色氨酸(trp)、4-氨基-1,2,4,5-四氢-2-苯并氮杂䓬-3-酮(aba)、3-7-氨基-7,8-二氢-4h-[1,2,3]三唑并[1,5-a][1,4]二氮杂䓬-6(5h)-酮(ata)、4-氨基-1,4,5,6-四氢氮杂䓬并[4,3-b]吲哚-3(2h)-酮(aia)、2'-d-萘基丙氨酸dnal(2')和2'-萘基丙氨酸(nal(2'))组成的组；r7是lys或cys；y1选自由d-缬氨酸(dval)、d-脯氨酸(dpro)和d-叔亮氨酸(dtle)组成的组；y2选自由dval、dpro和dtle组成的组；y3不存在或是dval或dpro；y4不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物通过选自由以下组成的组的部分环化：r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键；以及r2处的asp与r7处的lys之间的内酰胺桥；条件是非天然存在的黑皮质素类似物不包括选自由以下组成的组的序列：ac-lys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 520)；ac-his-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 522)；ac-dhis-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 523)；ac-darg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 518)；ac-lys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 503)；ac-his-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 505)；ac-arg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 502)；ac-arg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 519)；ac-dhis-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 506)；ac-darg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 501)；ac-dlys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seqid no: 521)；ac-dlys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 504)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seqid no: 512)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seqid no: 513)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dtle-dval-nh2 (seqid no: 511)；以及ac-nle-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2(seq id no: 515)。

41、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(id)的序列：x1-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-y1-y2-y3-y4 (id)，其中：x1不存在或是正亮氨酸(nle)；r1不存在或选自由nle、精氨酸(arg)、d-精氨酸(darg)、丙氨酸(ala)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)、d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2是天冬氨酸(asp)或半胱氨酸(cys)；r3选自由his、d-组氨酸(dhis)、脯氨酸(pro)、苯丙氨酸(phe)、色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)、谷氨酰胺(gln)和联苯丙氨酸(bip)组成的组；r4选自由dphe、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5选自由arg、lys和his组成的组；r6选自由trp、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))和2'-萘基丙氨酸(nal(2'))组成的组；r7是lys或cys；y1选自由d-缬氨酸(dval)、d-脯氨酸(dpro)和d-叔亮氨酸(dtle)组成的组；y2是dval或dpro；y3不存在、是dval或dpro；y4不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键；以及r2处的asp与r7处的lys之间的内酰胺桥；条件是：当r4是p(br)dphe且r1是nle或ala时，则c末端不是dval-dpro或dtle-dpro，并且如果c末端是dpro-dval-dpro，则x1存在；当r4是p(f)dphe时，则(i) r3选自phe、bip、trp和tyr，或者(ii) r3是pro并且r5是lys，r6是dnal(2')或nal(2')，或者非天然存在的黑皮质素类似物通过r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键环化；当r4是dphe时，则r3是pro并且r5是lys或r6是dnal(2')或nal(2')；并且当r4是p(cl)dphe时，则r1是nle或ala，r3选自his、dhis和gln，r6是trp，并且x1和y3都存在或者x1和y3都不存在。

42、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括根据式(id)的序列，其中：r1不存在或选自由nle、精氨酸(arg)、d-精氨酸(darg)、丙氨酸(ala)、组氨酸(his)、d-组氨酸(dhis)、赖氨酸(lys)、d-赖氨酸(dlys)组成的组；r2是天冬氨酸(asp)或半胱氨酸(cys)；r3选自由his、d-组氨酸(dhis)、脯氨酸(pro)、苯丙氨酸(phe)、色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)、谷氨酰胺(gln)和联苯丙氨酸(bip)组成的组；r4选自由dphe、对氯-d-苯丙氨酸(p(cl)dphe)、对溴-d-苯丙氨酸(p(br)dphe)和对氟-d-苯丙氨酸(p(f)dphe)组成的组；r5选自由arg、lys和his组成的组；r6选自由trp、2'-d-萘基丙氨酸(dnal(2'))和2'-萘基丙氨酸(nal(2'))组成的组；r7是lys或cys；y1选自由d-缬氨酸(dval)、d-脯氨酸(dpro)和d-叔亮氨酸(dtle)组成的组；y2是dval或dpro；y3不存在、是dval或dpro；y4不存在或是dpro；并且该非天然存在的黑皮质素类似物任选地通过选自由以下组成的组的部分环化：r2处的cys与r7处的cys之间的二硫键；以及r2处的asp与r7处的lys之间的内酰胺桥；条件是非天然存在的黑皮质素类似物不包括选自由以下组成的组的序列：ac-nle-c[asp-pro-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 217)；ac-nle-c[asp-dhis-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 562)；ac-nle-c[asp-phe-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 563)；ac-nle-c[asp-bip-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 565)；ac-nle-c[asp-gln-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 567)；ac-nle-c[asp-trp-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 569)；ac-nle-c[asp-tyr-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 571)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:222)；ac-nle-c[cys-his-p(br)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 535)；ac-ala-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 538)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 545)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 546)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-dnal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 547)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-nal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 548)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 552)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 553)；ac-ala-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 555)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 551)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 223)；ac-arg-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 464)；ac-lys-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 465)；ac-dlys-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 466)；ac-his-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 467)；ac-dhis-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 468)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 469)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 470)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 474)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 475)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 476)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 477)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 478)；ac-arg-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 481)；ac-lys-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 482)；ac-dlys-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2(seq id no: 483)；ac-his-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq idno: 484)；ac-dhis-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no:485)；ac-nle-c[cys-his-p(f)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 459)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-nal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 472)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-dnal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 471)；ac-darg-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 463)；ac-ala-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 462)；ac-ala-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 479)；ac-nle-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dtle-dval-nh2 (seq id no: 473)；ac-darg-c[asp-his-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 480)；ac-nle-c[asp-dhis-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 486)；ac-nle-c[asp-gln-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 491)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 218)；ac-nle-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 442)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 449)；ac-lys-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 455)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 447)；ac-lys-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 438)；ac-nle-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 450)；ac-ala-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 435)；ac-dlys-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 439)；ac-dhis-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 441)；ac-darg-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 436)；ac-arg-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no:454)；ac-ala-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 452)；ac-nle-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no:451)；ac-dlys-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 456)；ac-arg-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 437)；ac-his-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 440)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 448)；ac-his-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 457)；ac-darg-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 453)；ac-dhis-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 458)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 443)；ac-nle-c[asp-his-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 363)；ac-nle-c[asp-dhis-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 365)；ac-nle-c[asp-gln-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 370)；ac-nle-c[asp-his-dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-nh2 (seq id no:621)；ac-nle-c[asp-pro-his-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 297)；ac-nle-c[asp-phe-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 366)；ac-nle-c[asp-bip-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 368)；ac-nle-c[asp-trp-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 372)；ac-nle-c[asp-tyr-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 374)；ac-nle-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 639)；ac-nle-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 638)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 295)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 597)；ac-nle-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 628)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq idno: 591)；ac-arg-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 311)；ac-lys-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 313)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-oh (seq id no: 291)；ac-dala-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 299)；his-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 306)；ac-dlys-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 312)；ac-his-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 314)；ac-dhis-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 315)；ac-lys-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 643)；dhis-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 309)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-oh (seq id no: 617)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-nh2 (seq id no: 620)；ac-dlys-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 644)；ac-arg-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 642)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 596)；ac-his-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq idno: 645)；ac-dhis-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 646)；ac-ala-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 300)；ac-ala-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 640)；ac-darg-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 641)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 595)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 598)；ac-darg-c[asp-pro-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 302)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 425)；ac-nle-c[cys-pro-dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 318)；ac-nle-c[asp-pro-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 215)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-dnal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 509)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-nal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 510)；ac-nle-c[asp-phe-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:525)；ac-nle-c[asp-bip-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 527)；ac-nle-c[asp-trp-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 531)；ac-nle-c[asp-tyr-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 533)；ac-lys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 520)；ac-his-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 522)；ac-dhis-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 523)；ac-darg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 518)；ac-lys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 503)；ac-his-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 505)；ac-arg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 502)；ac-arg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 519)；ac-dhis-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 506)；ac-darg-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 501)；ac-dlys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2(seq id no: 521)；ac-dlys-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 504)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2(seq id no: 512)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2(seq id no: 513)；以及ac-nle-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 515)。

43、在一些实施方案中，如果存在的话，非天然存在的黑皮质素类似物的n末端被酰基基团修饰。

44、在一些实施方案中，酰基基团是乙酰基基团。

45、在一些实施方案中，如果存在的话，非天然存在的黑皮质素类似物的n末端未被修饰。

46、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物的c末端被酰胺基团修饰。

47、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物的c末端未被修饰。

48、在一些实施方案中，r4是dnal(2')。

49、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括环化的序列。

50、在一些实施方案中，r3是pro、hyp或his。

51、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro (seq id no: 2)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 3)；ac-nle-c[asp-hyp-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 4)；ac-nle-c[asp-pro-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 5)；ac-nle-c[asp-phe-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dleu-dpro-nh2 (seq id no: 6)；ac-nle-c[asp-phe-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 7)；ac-nle-c[asp-hyp-dnal(2')-arg-trp-pro-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 9)；以及ac-nle-c[asp-pro-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dpro-dval-nh2 (seq id no: 10)，其中c表示通过r1或r2和r7经由内酰胺键环化。

52、在一些实施方案中，r9存在。

53、在一些实施方案中，其中式(i)-(id)中任一者的序列是：ac-nle-c[asp-phe-phe-pro-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 11)，其中c表示通过r1和r9经由内酰胺键环化。

54、在一些实施方案中，r9不存在并且x1-x3存在。

55、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列是：ac-nle-phe-phe-c[asp-phe-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 12)，其中c表示通过r1和r8经由内酰胺键环化。

56、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括在r2与r7之间经由内酰胺键或二硫键环化的序列。

57、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-nle-c[dasp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 38)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-dlys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 39)；ac-nle-c[cys-pro-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 40)；ac-nle-c[dcys-pro-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 41)；ac-nle-c[cys-pro-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 42)；ac-nle-c[dcys-pro-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 43)；ac-nle-c[cys-pro-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 48)；ac-nle-c[dcys-pro-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 49)；ac-nle-c[pen-pro-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 50)；ac-nle-c[pen-pro-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 51)；ac-nle-c[pen-pro-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 52)；ac-nle-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-pen]-dval-dpro-nh2 (seq id no:53)；ac-nle-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 54)；ac-nle-c[pen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 55)；ac-nle-c[pen-dnal(2')-arg-trp-dcys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 59)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-orn]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 64)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-dorn]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 65)；ac-nle-c[glu-pro-dnal(2')-arg-trp-orn]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 66)；ac-nle-c[glu-pro-dnal(2')-arg-trp-dorn]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 67)；以及c[co-cis-ch=ch-co-pro-dnal(2′)-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 197)，其中c表示通过r1或r2和r7经由内酰胺键或二硫键环化。

58、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括通过r1或r2处的asp与r7处的lys之间的内酰胺键环化的序列。

59、在一些实施方案中，r1选自由darg、dmet、dile、dleu、dval、dala、ala、tle、dtle、dnle、nva、gly、dpro、dcys、dphe、dgln、dasn、transpro(guan)、cispro(guan)、dtyr、tyr和dmt组成的组。

60、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-darg-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 15)；ac-dmet-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 16)；ac-dile-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 17)；ac-dleu-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 18)；ac-dval-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 19)；ac-dala-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 20)；ac-ala-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 21)；ac-tle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 22)；ac-dtle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 23)；ac-dnle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 24)；ac-nva-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 25)；ac-gly-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:26)；ac-dpro-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 27)；ac-dcys-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 28)；ac-dphe-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 29)；ac-dtyr-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 30)；ac-dgln-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 31)；ac-dasn-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 32)；ac-transpro(guan)-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 33)；ac-cispro(guan)-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 34)；dtyr-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 35)；tyr-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 36)；以及dmt-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 37)，其中c表示通过r2和r7经由内酰胺键环化。

61、在一些实施方案中，r3不存在或选自由ala、dala、dmet、gly、leu、ile、val、dleu、dile、dval、trp、transpro(guan)、cispro(guan)、b-ala、mamb、acpc、aba、aia、aic、cpe、che、oic、tic和glu组成的组。

62、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-nle-c[asp-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 68)；ac-nle-c[asp-ala-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 69)；ac-nle-c[asp-dala-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 71)；ac-nle-c[asp-dmet-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 72)；ac-nle-c[asp-pro-gly-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 73)；ac-nle-c[asp-gly-gly-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 74)；ac-nle-c[asp-gly-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 75)；ac-nle-c[asp-leu-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 76)；ac-nle-c[asp-ile-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 77)；ac-nle-c[asp-val-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 78)；ac-nle-c[asp-dleu-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:79)；ac-nle-c[asp-dile-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 80)；ac-nle-c[asp-dval-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 81)；ac-nle-c[asp-trp-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 82)；ac-nle-c[asp-transpro(guan)-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 84)；ac-nle-c[asp-cispro(guan)-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 85), ac-nle-c[asp-β-ala-dnal(2′)-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 199)；ac-nle-c[asp-mamb-dnal(2′)-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 200)；ac-nle-c[asp-acpc-dnal(2′) arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 201)；ac-nle-c[asp-aba-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 204)；ac-nle-c[asp-aia-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 205)；ac-nle-c[asp-aic-dnal(2′)-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 239)；ac-nle-c[asp-cpe-dnal(2′)-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 240)；ac-nle-c[asp-che-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 241)；ac-nle-c[asp-oic-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 242)；ac-nle-c[asp-tic-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 244)；以及ac-nle-c[asp-glu-dnal(2′)-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 255)，其中c表示通过r1或r2和r7经由内酰胺键环化。

63、在一些实施方案中，r5不存在或选自由lys、orn、his、ala、transpro(guan)、cispro(guan)和glu组成的组。

64、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 86)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-lys-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 87)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-orn-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 90)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 92)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-ala-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 93)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-glu-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 96)；ac-nle-c[asp-his-dnal(2')-transpro(guan)-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 247)；ac-nle-c[asp-his-dnal(2')-cispro(guan)-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 248)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-transpro(guan)-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 250)；以及ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-cispro(guan)pro-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 251)，其中c表示通过r2和r7经由内酰胺键环化。

65、在一些实施方案中，r6选自由nal(1')、dnal(1')、aia、phe、dphe、tyr、dtyr、dnal(2')、dtrp、aba和ata组成的组。

66、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-nal(1')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 102)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-aia-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 103)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-phe-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 104)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-tyr-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 105)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-dnal(1')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 108)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-dphe-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 109)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-dnal(2']-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 110)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-dtyr-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 111)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-dtrp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 196)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-aba-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 253)；以及ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-ata-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 254)，其中c表示通过r2和r7经由内酰胺键环化。

67、在一些实施方案中，(i) y1选自dpro、val、hyp、dhyp、pro、ala、dala、gly、asp、arg、asn、dasp、darg、dasn、lys、dlys、trp和dtle，并且y2不存在或选自dval、val、hyp、dhyp、pro、ala、dala、gly、asp、arg、asn、dasp、darg、dasn和dtle；或者(ii) y1是dval，y2是dpro，并且非天然存在的黑皮质素类似物的c末端未被修饰。

68、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-val-pro-nh2 (seq id no: 115)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-oh (seq id no: 116)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dpro-dval-oh (seq id no: 117)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-hyp-nh2 (seq id no: 118)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dhyp-nh2 (seq id no: 119)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-val-hyp-nh2 (seq id no: 120)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-val-dhyp-nh2 (seq id no: 121)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-hyp-dval-nh2 (seqid no: 122)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dhyp-dval-nh2 (seq id no:123)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-hyp-val-nh2 (seq id no: 124)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dhyp-val-nh2 (seq id no: 125)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dval-nh2 (seq id no: 126)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dpro-dpro-nh2 (seq id no: 127)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-nh2 (seq id no: 128)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dpro-nh2 (seq id no: 129)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-val-nh2 (seq id no: 130)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-pro-nh2(seq id no: 131)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-ala-nh2 (seq id no:132)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dala-nh2 (seq id no: 133)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dhyp-nh2 (seq id no: 134)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-hyp-nh2 (seq id no: 135)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dala-dala-nh2 (seq id no: 136)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-ala-ala-nh2 (seq id no: 137)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-gly-gly-nh2 (seq id no: 138)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-asp-nh2(seq id no: 139)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-arg-nh2 (seq idno: 140)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-asn-nh2 (seq id no:141)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dasp-nh2 (seq id no: 142)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-darg-nh2 (seq id no: 143)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dasn-nh2 (seq id no: 144)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-asp-dpro-nh2 (seq id no: 145)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-arg-dpro-nh2 (seq id no: 146)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-asn-dpro-nh2 (seq id no: 147)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dasp-dpro-nh2 (seq id no: 148)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-darg-dpro-nh2 (seq id no: 149)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dasn-dpro-nh2 (seq id no: 150)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-asp-nh2 (seqid no: 151)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-arg-nh2 (seq id no: 152)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-asn-nh2 (seq id no: 153)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dasp-nh2 (seq id no: 154)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-darg-nh2 (seq id no: 155)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dasn-nh2 (seq id no: 156)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-lys-pro-val-nh2 (seq id no: 157)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-lys-dpro-dval-nh2 (seq id no: 158)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dlys-dpro-dval-nh2 (seq id no: 159)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-lys-dpro-nh2 (seq id no: 160)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dlys-dpro-nh2 (seq id no: 161)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-lys-val-pro-nh2(seq id no: 162)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-lys-dval-dpro-nh2(seq id no: 163)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dlys-dval-dpro-nh2(seq id no: 164)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-arg-pro-val-nh2 (seqid no: 165)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-arg-dpro-dval-nh2 (seq idno: 166)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-darg-dpro-dval-nh2 (seq idno: 167)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-arg-val-pro-nh2 (seq id no:168)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-arg-dval-dpro-nh2 (seq id no:169)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-darg-dval-dpro-nh2 (seq id no:170)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dtle-dval-dpro-nh2 (seq id no:171)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 172)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dtle-dval-nh2 (seq id no: 173)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dtle-dtle-nh2 (seq id no: 174)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dtle-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 175)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dtle-dtle-dval-nh2 (seq id no: 176)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dpro-dtle-nh2 (seq id no: 177)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dtle-nh2 (seq id no: 178)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-trp-nh2 (seq id no: 203)；以及ac-nle-c[asp-pro-dnal(2′)-arg-trp-lys]-dpro-dpro-dlys-dasp-nh2 (seq id no: 263)，其中c表示通过r2和r7经由内酰胺键环化。

69、在一些实施方案中，y3-y7中的一者或多者存在，并且各自独立地是dval或dpro。

70、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 179)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 180)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 181)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 182)；以及ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 183)，其中c表示通过r2和r7经由内酰胺键环化。

71、在一些实施方案中，x1-x3中的一者或多者存在，并且是nle。

72、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-nle-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 184)；ac-nle-nle-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 185)；以及ac-nle-nle-nle-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:186)，其中c表示通过r2和r7经由内酰胺键环化。

73、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括通过(i) r1处的asp与r7处的lys、(ii) r2处的asp与r8处的lys或(ii) r1处的asp与r8处的lys之间的内酰胺键环化的序列。

74、在一些实施方案中，r2选自asp、trp、pro和glu，r3选自pro、glu和his，并且r7选自由lys、pro和gly。

75、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-nle-c[asp-pro-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 194)；ac-nle-c[asp-trp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 195)；ac-nle-c[asp-pro-glu-dnal(2′)-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 257)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2')-arg-trp-pro-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 245)；ac-nle-c[asp-glu-dnal(2′)-arg-trp-gly-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 256)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2′)-arg-trp-gly-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 259)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2′)-arg-trp-gly-lys]-dpro-dpro-lys-asp-nh2 (seq id no: 260)；ac-nle-c[asp-pro-dnal(2′)-arg-trp-gly-lys]-dpro-dpro-dlys-dasp-nh2 (seq id no:261)；ac-glu-c[asp-pro-dnal(2′)-arg-trp-gly-lys]-dpro-dpro-lys-asp-nh2 (seq idno: 262)；ac-nle-c[asp-glu-his-dnal(2′)-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:264)；以及ac-nle-c[asp-glu-his-dnal(2′)-arg-trp-gly-lys]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 265)，其中c表示通过r1或r2和r7或r8经由内酰胺键环化。

76、在一些实施方案中，r2和r3中的一者是ala或dala。

77、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-nle-c[asp-dala-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 266)；ac-arg-c[asp-dala-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 267)；ac-arg-c[cys-dala-his-dnal(2')-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 269)；ac-darg-c[asp-dala-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 270)；ac-arg-c[asp-dala-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 271)；ac-darg-c[asp-dala-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 272)；ac-nle-c[asp-ala-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 273)；ac-arg-c[asp-ala-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 274)；ac-darg-c[asp-ala-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 275)；ac-arg-c[cys-dala-his-dnal(2')-arg-trp-cys]-nh2 (seq id no: 282)；以及ac-arg-c[asp-dala-his-dnal(2')-arg-trp-lys]-nh2 (seq id no: 283)，其中c表示通过r1或r2和r7经由内酰胺键或二硫键环化。

78、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括通过r2处的dpen与r7或r8处的dpen之间的二硫键环化的序列。

79、在一些实施方案中，r1选自由nle、dleu、dnle、darg、arg、dphe、dtyr、ala、dhis、his、dlys和lys组成的组。

80、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-dleu-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 327)；ac-dnle-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 328)；ac-darg-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 329)；ac-arg-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 330)；ac-dphe-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 331)；ac-dtyr-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 332)；ac-ala-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 333)；ac-dhis-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 334)；ac-his-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 335)；ac-dlys-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 336)；ac-lys-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 337)；ac-nle-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-darg-dval-dpro-nh2 (seq id no: 344)；ac-nle-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dlys-dval-dpro-nh2 (seq id no: 345)；ac-nle-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-darg-dpro-nh2 (seq id no: 346)；ac-nle-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dlys-dpro-nh2 (seq id no: 347)；ac-nle-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dval-dhyp-nh2 (seq id no: 348)；ac-nle-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-dpen]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 349)；以及ac-nle-c[dpen-pro-dnal(2')-arg-trp-gly-dpen]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 350)，其中c表示通过r1或r2和r7或r8经由二硫键环化。

81、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物是线性的。

82、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列是：ac-nle-asp-pro-dnal(2')-arg-trp-lys-dval-dpro-nh2 (seq id no: 13)；或ac-nle-pro-dnal(2')-arg-trp-dval-dpro-nh2 (seq id no: 14)。

83、在一些实施方案中，r4选自由dphe、p(cl)dphe、p(i)dphe、p(br)dphe、p(f)dphe或p(cf3)dphe组成的组。

84、在一些实施方案中，式(i)-(id)中任一者的序列选自由以下组成的组：ac-nle-c[asp-pro-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 215)；ac-nle-c[asp-pro-p(i)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 216)；ac-nle-c[asp-pro-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 217)；ac-nle-c[asp-pro-p(cf3)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 219)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 220)；ac-nle-c[asp-his-p(i)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 221)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 222)；ac-nle-c[asp-his-p(cf3)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 224)；ac-nle-c[asp-pro-p(cf3)dphe-arg-aia-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 236)；ac-nle-c[asp-pro-p(cf3)dphe-arg-aba-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 237)；ac-nle-c[asp-pro-p(cf3)dphe-arg-ata-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 238)；ac-nle-c[asp-dbip-dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq idno: 369)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-lys-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 426)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-dnal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 430)；ac-nle-c[asp-pro-dphe-arg-nal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 431)；ac-nle-c[cys-pro-p(f)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 432)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-dnal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 444)；ac-nle-c[asp-pro-p(f)dphe-arg-nal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 445)；ac-nle-c[asp-phe-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 487)；ac-nle-c[asp-bip-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 489)；ac-nle-c[asp-trp-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 493)；ac-nle-c[asp-tyr-p(f)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 495)；ac-nle-c[cys-his-p(cl)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 497)；ac-ala-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 500)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 507)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 508)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-dnal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 509)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-nal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 510)；ac-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 514)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 516)；ac-ala-c[asp-his-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 517)；ac-nle-c[asp-dhis-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 524)；ac-nle-c[asp-phe-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2(seq id no: 525)；ac-nle-c[asp-dphe-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seqid no: 526)；ac-nle-c[asp-bip-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no:527)；ac-nle-c[asp-gln-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 529)；ac-nle-c[asp-trp-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 531)；ac-nle-c[asp-tyr-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 533)；ac-nle-c[asp-dtyr-p(cl)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 534)；ac-nle-c[cys-his-p(br)dphe-arg-trp-cys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 535)；ac-ala-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 538)；ac-darg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 539)；ac-arg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 540)；ac-lys-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 541)；ac-dlys-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 542)；ac-his-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 543)；ac-dhis-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 544)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 545)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-his-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 546)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-dnal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 547)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-nal(2')-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 548)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dtle-dval-nh2 (seq id no: 549)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dval-dval-dpro-nh2 (seq id no: 550)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 551)；ac-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 552)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 553)；ac-nle-nle-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dpro-dval-dpro-nh2 (seq id no: 554)；ac-ala-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 555)；ac-darg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2(seq id no: 556)；ac-arg-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seqid no: 557)；ac-lys-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no:558)；ac-dlys-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 559)；ac-his-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 560)；ac-dhis-c[asp-his-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dtle-dpro-nh2 (seq id no: 561)；ac-nle-c[asp-dhis-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 562)；ac-nle-c[asp-phe-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 563)；ac-nle-c[asp-dphe-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 564)；ac-nle-c[asp-bip-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 565)；ac-nle-c[asp-dbip-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 566)；ac-nle-c[asp-gln-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 567)；ac-nle-c[asp-dgln-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 568)；ac-nle-c[asp-trp-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 569)；ac-nle-c[asp-dtrp-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 570)；ac-nle-c[asp-tyr-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 571)；以及ac-nle-c[asp-dtyr-p(br)dphe-arg-trp-lys]-dval-dpro-nh2 (seq id no: 572)，其中c表示通过r2和r7经由内酰胺键或二硫键环化。

85、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括seq id no: 2-7、9-12、13-23、24-27、28-30、31-43、48-55、59、64-69、71-76、77-82、84-87、90、92-93、96、102-105、108-111、115-122、123-138、139-157、158-164、165-172、173-182、183-186、194-197、199-201、203-206、215-217、219-222、224、236-242、244-245、247-248、250-251、253-257、259-267、269-275、282-283、327-337、344-350、369、426、430-432、444-445、487、489、493、495、497、500、507-510、514、516-517、524-527、529、531、533-535和538-572的序列中的任一者。

86、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括seq id no: 2-7、9-10、12-23、24-27、28-43、48-55、59、64-69、71-76、77-82、84-87、90、92-93、96、102-105、108-111、115-138、139-157、158-162、164-172、173-182、183-186、194-197、199-201、203-206、215-217、219、221-222、224、236-242、244-245、247-248、250-257、259-267、269-275、282-283、327-337、344-350、509-510、525-527、531、533-535、538、545-549、551-553、555、562-569、571-572的序列中的任一者。

87、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括seq id no: 2-4、13、15-23、24-32、35-43、48-55、59、64-69、71-76、77-82、86-87、90、92-93、96、102、104-105、108-111、115-138、139-162、164、165-186、195-197、199-201、203、215-217、219、221-222、224、240-242、244、255-256、259-267、269-275、327-328、331、344-350、525-527、531、533-535、538、545、547-549、551-553、555、562-569、571-572的序列中的任一者。

88、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括seq id no: 2-7、9-10、12-43、48-55、59、64-69、71-76、77-82、84-87、90、92-93、96、102-105、108-111、115-138、139-162、164、165-186、194-197、199-201、203-206、239-242、244-245、247-248、250-251、253-257、259-267、269-275、282-283、327-337、344-350的序列中的任一者。

89、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括seq id no: 215-217、219-222、224、236-238、497、500、507-510、514、516-517、535、538-561的序列中的任一者。

90、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括seq id no: 220、426、430-432、444-445、487、489、493、495、497、500、507-508、514、516-517、524、529、539-544、550、554、556-561的序列中的任一者。

91、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括seq id no: 3的序列。

92、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物存在于药物组合物中。

93、在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载剂。

94、在一些实施方案中，药物组合物的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载剂包括水。

95、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物如下施用：(i)以约5mg/kg至约20mg/kg的第一剂量每天施用一次，持续约5天至约10天；(ii)在施用第一剂量后，以约10mg/kg至约40mg/kg的第二剂量每天施用一次，持续约5天至约10天；(iii)在施用第二剂量后，以约5mg/kg至约30mg/kg的第三剂量每天施用两次，持续至少约5天至约10天。

96、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物如下施用：(i)以约5mg/kg的第一剂量每天施用一次，持续约7天；(ii)在施用第一剂量后，以约15mg/kg的第二剂量每天施用一次，持续约7天；(iii)在施用第二剂量后，以约10mg/kg的第三剂量每天施用两次，持续至少约7天。

97、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物如下施用：(i)以约10mg/kg的第一剂量每天施用一次，持续约7天；(ii)在施用第一剂量后，以约20mg/kg的第二剂量每天施用一次，持续约7天；(iii)在施用第二剂量后，以约15mg/kg的第三剂量每天施用两次，持续至少约7天。

98、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物如下施用：(i)以约15mg/kg的第一剂量每天施用一次，持续约7天；(ii)在施用第一剂量后，以约25mg/kg的第二剂量每天施用一次，持续约7天；(iii)在施用第二剂量后，以约20mg/kg的第三剂量每天施用两次，持续至少约7天。

99、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物以按受试者的体重计约0.5mg/kg至约10mg/kg的剂量每天施用一次。

100、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物以按受试者的体重计约1mg/kg或3mg/kg的剂量每天施用一次。

101、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物以约0.1mg至约100mg的剂量每天施用一次。

102、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物以约10mg或约50mg的剂量每天施用一次。

103、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物经由腹膜内、静脉内、肠胃外、皮下、肌内、脑室内、鼻内或口服施用进行施用。

104、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物穿过受试者的血脑屏障。

105、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括seq id no: 3的序列，并且以按受试者的体重计0.001mg/kg至25mg/kg范围的量每天至少施用一次。

106、在一些实施方案中，非天然存在的黑皮质素类似物包括seq id no: 3的序列，并且以按受试者的体重计0.5mg/kg至10mg/kg范围的量每天至少施用一次。

107、在一些实施方案中，向受试者施用非天然存在的黑皮质素类似物持续至少1天、1周、1个月、3个月、6个月、1年或5年。

108、在一些实施方案中，向受试者施用非天然存在的黑皮质素类似物持续1天、5天、7天、14天、21天、28天、35天、40天、45天、50天、60天、75天、90天、100天、110天或120天。

109、在一些实施方案中，该方法或用途还包括维持受试者的肌肉量或促进肌肉量增加。