一种取代苯乙酸医药中间体的制备方法与流程

本发明属于医药中间体合成，一种取代苯乙酸医药中间体的制备方法，具体而言涉及一种3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的制备方法。

背景技术：

1、所述3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸是合成苏泽曲林（suzetrigine / vx-548）的关键中间体，在药物化学领域具有广泛的应用价值。

2、3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸作为重要的含氟芳香羧酸中间体，其苯环上同时具有2个强吸电子的氟原子、1个供电子的甲氧基以及1个羧甲基侧链，电子效应和位阻效应复杂，给该化合物的合成带来较大挑战。其合成方法的关键在于如何高效地在3,4-二氟-2-甲氧基苯环上引入乙酸基（-ch2cooh）侧链。

3、目前已报道的3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的合成方法主要有以下几类：

4、（1）以3,4-二氟-2-甲氧基苯甲醛为原料，经darzens缩水甘油酸酯缩合反应、再经水解、脱羧得到目标产物。该方法虽然原料易得，但darzens反应需要使用强碱（如叔丁醇钾、氢化钠）和α-卤代羧酸酯，反应条件苛刻，反应选择性差，在含氟底物上容易发生芳环上的f原子被烷氧基亲核取代的副反应（即芳环上的亲核芳香取代副反应，snar副反应），导致收率较低、纯化困难，不适合工业化放大。

5、（2）以3,4-二氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，经α-位卤代（如nbs溴代或ncs氯代）、再与氰化钠发生亲核取代得到α-氰基中间体、最后经酸性或碱性水解得到目标产物。该方法路线较长（至少4步反应），且使用了剧毒的氰化钠以及强酸/强碱，三废排放大、安全风险高，不符合绿色化工的要求。

6、中国专利文献cn119285456a用到烷基锂，低温，原子经济型差；cn117858875a报道了类似的方法，但同样面临上述问题，其报道的3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸分离收率均在65至78%之间，hplc纯度在95至98%之间，且均使用碘引发体系，未能从根本上解决苄位卤代物格氏化过程中的副反应问题。

7、因此，迫切需要开发一种能够有效抑制wurtz偶联副反应、避免格氏试剂的过度羧化、反应条件温和、收率和纯度高、且适合工业化生产的3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的制备方法。本发明正是基于这一需求而提出的。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的制备方法。所述方法通过采用特定的有机镁锂复合试剂替代传统金属镁/碘引发体系进行格氏化反应，并结合干冰作为二氧化碳源、低温亲核加成等特殊的反应条件，有效抑制wurtz偶联和过度羧化等副反应，显著提高目标产物的收率和纯度，同时简化操作，降低安全风险，实现3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的绿色、高效、工业化生产。

2、为实现上述目的，本发明提供一种由如下反应式1表示的3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的制备方法，所述方法包括以下步骤：

3、

4、反应式1

5、（1）卤代反应步骤：以3,4-二氟-2-甲氧基苄醇（化合物a）为起始原料，于卤代试剂的作用下，得到1-(卤代甲基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯（化合物b）；

6、（2）格氏化反应步骤：将化合物b与有机镁锂复合试剂在有机溶剂中、在惰性气体保护下，得到含苄基氯化镁氯化锂复合物的格氏试剂溶液（化合物c）；

7、（3）羧化反应步骤：向步骤（2）所得的格氏试剂溶液中加入固体干冰，控制反应温度进行亲核加成反应，得到3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的羧酸锂盐溶液，经后处理后得到3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸纯品化合物d。

8、优选地，步骤（1）中化合物b中的x为cl或br。

9、优选地，步骤（1）中所述卤代试剂选自亚硫酰氯（socl2）、草酰氯（(cocl)2）、n-溴代丁二酰亚胺（nbs）/三苯基膦（pph3）体系、三溴化磷（pbr3）、溴化氢/乙酸体系或氢溴酸/硫酸体系；优选为亚硫酰或n-溴代丁二酰亚胺/三苯基膦，最优选为亚硫酰氯。

10、优选地，步骤（1）中卤代试剂与化合物a摩尔比为1:1.0至1:3.0，更优选为1:1.5至1:2.5。

11、优选地，步骤（1）中反应温度为0至50℃，优选为10至40℃；反应时间为1至10小时，优选为2至6小时。

12、优选地，所述步骤（1）的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈或甲苯中的一种或几种；优选为二氯甲烷。

13、优选地，步骤（2）中的有机溶剂为无水四氢呋喃（thf）、2-甲基四氢呋喃（2-methf）、无水乙醚或无水甲基叔丁基醚中的一种或几种；优选为无水四氢呋喃。

14、优选地，步骤（2）中有机镁锂复合试剂（i-prmgcl·licl）与化合物b的摩尔比为1:1.0至1:2，更优选为1:1.05至1:1.5倍。

15、优选地，步骤（2）中反应温度为-20至30℃，优选为-10至10℃；反应时间为0.5至6小时，优选为1至3小时。

16、优选地，步骤（3）中，化合物b与干冰（固体co2）的摩尔比为1:1.5至1:15，更优选为1:3至1:11。

17、优选地，步骤（3）中，反应温度为-25至-5℃，优选为-20至-10℃；反应时间为0.5至4小时，优选为1至2小时。

18、优选地，步骤（3）中，所述后处理为：向步骤（3）所得的羧酸镁锂盐溶液中加入稀酸水溶液调ph至1至4，使目标产物3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸游离析出，经过滤、洗涤和干燥，得到3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸纯品（化合物d）。

19、优选地，步骤（3）中的后处理具体为：反应完毕后，向反应液中加入1至3倍体积的水稀释，缓慢滴加1至3 mol/l的稀盐酸或稀硫酸调ph至1至4（优选ph=2至3），搅拌30分钟使目标产物3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸完全析出；过滤收集析出的固体，依次用少量冷水、冷乙醇洗涤，在40至60℃下真空干燥4至8小时，得到白色至类白色固体3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸纯品。

20、有益效果

21、与现有技术相比，本发明所述的3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的制备方法具有以下有益效果：

22、本发明通过采用knochel型温和格氏试剂i-prmgcl·licl替代传统金属镁/碘引发体系，并结合干冰作为co2源的低温羧化反应，可使3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的分离收率达到90%以上，显著高于传统金属mg/碘方法的60至78%水平。产品纯度高，反应条件温和，能耗低，三废排放少，绿色环保。

1.一种由如下反应式1表示的3,4-二氟-2-甲氧基苯乙酸的制备方法，所述方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中化合物b中的x为cl或br；

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的有机溶剂为二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中反应温度为10至40℃；反应时间为2至6小时。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述卤代试剂为亚硫酰氯。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的有机溶剂为无水四氢呋喃；

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中反应温度为-10至10℃；反应时间为1至3小时。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，化合物b与干冰的摩尔比为1:1.5至1:15；

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，反应温度为-20至-10℃；反应时间为1至2小时。