一种立他司特的制备方法与流程

本发明涉及一种立他司特的制备方法，尤其涉及一种基于固相合成策略的立他司特的制备方法，属于制药领域。

背景技术：

1、立他司特（lifitegrast）为小分子整合素抑制剂，其通过阻断lfa-1与icam-1的相互作用发挥抗炎作用，主要用于治疗干眼症（dry eye disease,ded）的体征和症状，适合久治不愈的中重度患者。

2、

3、立他司特

4、立他司特的常规合成路线如下：

5、。

6、该方法中化合物6采用氢氧化锂水解脱去苄基保护基，其中在碱性条件下酯键会发生水解，手性碳会发生部分外消，导致产品的光学纯度仅为96%~97%左右。即使进行重结晶提纯后，光学纯度也无法提高，不能达到原料药质量要求。另外，采用二环己胺成盐拆分虽然可以提高光学纯度，但是成盐拆分使得产物损失近30%，造成产物利用率不高。常用的脱苄基保护基的方法还有催化加氢脱苄，虽然该方法可以减少手性碳的外消旋，但贵金属钯催化剂成本较高且易产生脱氯杂质、呋喃环氢化杂质，得到的粗品纯度仅为85%左右，也会影响到最终产物的收率和纯度。

技术实现思路

1、发明目的：本发明旨在提供一种高效制备高化学纯度及光学纯度的立他司特的制备方法。

2、技术方案：本发明所述的立他司特的制备方法包括以下步骤：

3、，

4、（1）sma、smb分别经fmoc-cl保护，后处理，分别得到保护产物化合物a、化合物b；

5、（2）将步骤（1）得到的化合物a固定于树脂化合物c上，得到化合物d，然后脱去fmoc保护，得到化合物e；

6、（3）将步骤（2）得到的化合物e与化合物b（fmoc保护的化合物smb）进行反应，得到化合物f，然后脱去fmoc保护，得到化合物g；

7、（4）将步骤（3）得到的化合物g与smc进行反应，然后切除树脂化合物c，后处理，即得立他司特。

8、优选，步骤（1）中在diea催化下，sma经fmoc-cl保护得到化合物a，其中fmoc-cl与sma的摩尔比为1.5:1~2:1，diea与sma的摩尔比为2:1~3:1。

9、进一步优选，步骤（1）中fmoc-cl与sma的摩尔比为1.5:1，diea与sma的摩尔比为2:1。

10、优选，步骤（1）中在diea催化下，smb经fmoc-cl保护得到化合物b，其中fmoc-cl与smb的摩尔比为1.5:1~2:1，diea与smb的摩尔比为2:1~3:1。

11、进一步优选，步骤（1）中fmoc-cl与smb的摩尔比为1.5:1，diea与smb的摩尔比为2:1。

12、优选，步骤（1）中的后处理为采用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应液至中性。

13、优选，步骤（2）中采用的树脂化合物c选自wang树脂或rink amide树脂。

14、进一步优选，步骤（2）中采用的树脂化合物c为wang树脂。

15、优选，步骤（1）得到的化合物a经dmf溶解后固定于树脂化合物c上，得到化合物d。

16、优选，步骤（2）中树脂化合物c与sma的质量比为2:1~4:1。

17、进一步优选，步骤（2）中树脂化合物c与sma的质量比为2:1。

18、优选，步骤（2）中将化合物a经过偶联剂和有机碱催化固定于树脂化合物c上，得到化合物d。

19、进一步优选，步骤（2）中偶联剂选自dic、dcc、cdi，偶联剂与sma的摩尔比为1.5:1~2:1。

20、更进一步优选，步骤（2）中偶联剂为dic，其与sma的摩尔比为1.5:1。

21、进一步优选，步骤（2）中有机碱选自dmap、tea、diea、nmm，有机碱与sma的摩尔比为0.1:1~0.5:1。

22、更进一步优选，步骤（2）中有机碱为dmap，其与sma的摩尔比为0.1:1。

23、优选，步骤（2）中采用20%（m/v）哌啶/dmf溶液将化合物d脱除fmoc保护基，得到化合物e。

24、优选，步骤（3）中化合物e与化合物b经过dic/hobt或hatu/diea体系催化进行缩合反应，步骤（4）中化合物g与smc经过dic/hobt或hatu/diea体系催化进行缩合反应。

25、进一步优选，步骤（3）、步骤（4）中采用dic/hobt体系催化进行缩合反应，其中dic与hobt的摩尔比为1:1。

26、更进一步优选，步骤（3）中采用dic/hobt体系催化进行缩合反应，其中dic与hobt的摩尔比为1:1，dic与smb的摩尔比为1.3:1~1.4:1。

27、更进一步优选，步骤（4）中采用dic/hobt体系催化进行缩合反应，其中dic与hobt的摩尔比为1:1，dic与smc的摩尔比为1.25:1~1.7:1。

28、优选，sma与smb的摩尔比为1:1.1~1:1.5。

29、进一步优选，sma与smb的摩尔比为1:1.1。

30、优选，sma与smc的摩尔比为1:1.2~1:1.5。

31、进一步优选，sma与smc的摩尔比为1:1.2。

32、优选，步骤（3）中采用20%（m/v）哌啶/dmf溶液将化合物f脱除fmoc保护基，得到化合物g。

33、优选，步骤（4）中采用体积比为95:2.5:2.5的tfa-tis-h2o的混合物将化合物h所连接的树脂化合物c切除。

34、优选，步骤（4）中的后处理包含采用体积比为5:3~5:2的丙酮-水混合物对立他司特进行纯化的步骤，其中丙酮-水混合物与立他司特的体积质量比为7:1~8:1，纯化温度为40~50℃。

35、进一步优选，步骤（4）中采用体积比为5:2或5:3丙酮-水混合物进行纯化。

36、进一步优选，步骤（4）中丙酮-水混合物与立他司特粗品的体积质量比为7:1或8:1。

37、进一步优选，步骤（4）中纯化温度为40℃或50℃。

38、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

39、本发明采用固相合成法，高效构建了立他司特结构中的酰胺键，反应位点指向性强，并且不影响手性构型，有效提升了立他司特的化学纯度和光学纯度，利于产物纯化。同时反应工序简短，操作更便捷，避免加氢脱保护以及手性拆分的复杂操作，还降低了副反应发生，提升了原料利用率，整体制备更高效易行，为立他司特高效制备提供了一种新的策略。

1.一种立他司特的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，步骤（1）中在diea催化下，sma经fmoc-cl保护得到化合物a，其中fmoc-cl与sma的摩尔比为1.5:1~2:1，diea与sma的摩尔比为2:1~3:1。

3.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，步骤（1）中在diea催化下，smb经fmoc-cl保护得到化合物b，其中fmoc-cl与smb的摩尔比为1.5:1~2:1，diea与smb的摩尔比为2:1~3:1。

4.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，步骤（2）中采用的树脂化合物c选自wang树脂或rinkamide树脂。

5.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，步骤（2）中树脂化合物c与化合物a的质量比为2:1~4:1。

6.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，步骤（2）中将化合物a经过偶联剂和有机碱催化固定于树脂化合物c上。

7.根据权利要求6所述的立他司特的制备方法，其特征在于，所述的偶联剂选自dic、dcc、cdi，偶联剂与sma的摩尔比为1.5:1~2:1。

8.根据权利要求6所述的立他司特的制备方法，其特征在于，所述的有机碱选自dmap、tea、diea、nmm，有机碱与sma的摩尔比为0.1:1~0.5:1。

9.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，步骤（3）中化合物e与化合物b经过dic/hobt或hatu/diea体系催化进行缩合反应，步骤（4）中化合物g与smc经过dic/hobt或hatu/diea体系催化进行缩合反应。

10.根据权利要求9所述的立他司特的制备方法，其特征在于，步骤（3）、步骤（4）中使用dic/hobt体系进行缩合反应，其中dic与hobt的摩尔比为1:1。

11.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，sma与smb的摩尔比为1:1.1~1:1.5。

12.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，sma与smc的摩尔比为1:1.2~1:1.5。

13.根据权利要求1所述的立他司特的制备方法，其特征在于，步骤（4）中的后处理包含采用体积比为5:3~5:2的丙酮-水混合物对立他司特进行纯化的步骤，其中丙酮-水混合物与立他司特的体积质量比为7:1~8:1。