PGLYRP2的竞争性多肽及其应用

本发明涉及生物医药领域，具体涉及pglyrp2的竞争性多肽及其应用。

背景技术：

1、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatoticliver disease, masld）是全球最常见的慢性肝病，masld疾病谱包括单纯性脂肪肝和更严重的代谢相关脂肪性肝炎（mash），伴肝细胞气球样变、炎症和不同程度纤维化，可进展为肝硬化、肝细胞癌及肝衰竭。随着全球肥胖和代谢综合征流行，masld患病率显著上升，已成为肝硬化和肝癌增长最快的病因之一。

2、mash伴高血糖是当今最常见的代谢性共病之一，约30%至50%的mash患者同时存在血糖调节异常。这种共病并非简单的疾病叠加，而是两种病理状态相互促进、形成恶性循环的复杂临床实体。一方面，mash作为强有力的催化剂，会显著加速糖尿病患者的大血管和微血管并发症；另一方面，持续的高血糖则通过糖毒性强烈驱动脂肪性肝炎向晚期纤维化、肝硬化和肝细胞癌（hcc）进展。临床数据显示，伴有mash和高血糖的患者进展为晚期纤维化的风险是血糖正常mash患者的2至3倍。这种双重病理所带来的临床和经济负担远超单纯脂肪肝或单纯糖尿病，已成为代谢疾病防治领域亟需重点解决的难题。因此，发现能够同时缓解脂肪性肝炎并恢复血糖稳态的新型治疗策略，具有重要的临床意义。

3、在脂肪肝伴高血糖这种代谢共病中，肝脏作为调控血糖稳态的核心器官，其功能受到显著影响。慢性高血糖通过诱导胰岛素抵抗、促进肝细胞内异常脂质蓄积、引发内质网应激等多种途径，加重肝脏炎症和纤维化，加速从单纯脂肪变性向mash的病理进展。大量研究表明，masld与胰岛素抵抗及2型糖尿病存在密切的双向关联。masld患者患糖尿病的风险显著高于非masld人群，而在脂肪肝伴高血糖患者中，肝细胞胰岛素抵抗导致肝糖异生异常增强，被认为是其增加高血糖风险的主要驱动因素。既往研究进一步证实，有效改善血糖稳态不仅能减轻肝脏脂肪变性，还能显著抑制炎症反应和肝星状细胞活化，从而延缓甚至逆转mash的病理进展。

4、尽管如此，目前临床上仍缺乏能够同时针对脂肪肝和血糖异常的双重作用治疗手段。传统降糖药物在伴有严重脂肪肝的患者中疗效常受限，而单纯护肝治疗又难以有效控制高血糖。因此，深入解析脂肪肝伴高血糖的分子机制，寻找兼顾肝脏保护和血糖调控的新型干预靶点，成为当前代谢共病研究的重要方向。

技术实现思路

1、本发明是要解决现有方法缺少能够同时针对脂肪肝和血糖异常的双重作用治疗手段的问题，提供一种pglyrp2的竞争性多肽及其应用。

2、本发明提供一种pglyrp2的竞争性多肽，其氨基酸序列为aqgvlwillglllwsdpg，如序列表中seq id no：1所示。该段序列为pglyrp2和stat1互作的结合位点序列，能与pglyrp2竞争结合stat1，从而特异性阻断pglyrp2与stat1的相互作用。

3、进一步的，所述pglyrp2的竞争性多肽还包括seq id no：1所示序列经过一个或多个保守氨基酸替换后形成的同源变体。

4、本发明提供一种融合多肽，其含有本发明中任一项所述的pglyrp2的竞争性多肽和细胞穿透肽。所述细胞穿透肽的序列为hlyvspw。

5、优选的，所述融合多肽的序列为hlyvspwaqgvlwillglllwsdpg。

6、本发明提供一种核酸，其编码本发明中任一项所述的pglyrp2的竞争性多肽或者任一项所述的融合多肽。

7、本发明提供一种载体，其包含本发明的核酸。

8、本发明提供一种细胞，其包含本发明的核酸或本发明的载体。

9、本发明提供一种药物组合物，其包含本发明任一项所述的pglyrp2的竞争性多肽或者本发明任一项所述的融合多肽，及药学上可接受的辅料。

10、本发明提供一种药物递送系统，其包含本发明任一项所述的pglyrp2的竞争性多肽、本发明任一项所述的融合多肽、本发明的核酸、本发明的载体或本发明的细胞，以及递送载体。

11、优选的，本发明的药物递送系统，其包括pglyrp2竞争性mrna和脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包裹在pglyrp2竞争性mrna外部。所述pglyrp2竞争性mrna编码本发明任一项所述的pglyrp2的竞争性多肽。

12、进一步的，所述pglyrp2竞争性mrna的序列为：

13、auggcccagggcguccuguggauccugcugggccugcugcuguggagcgaccccggc。如序列表中seq id no：2所示。

14、本发明提供pglyrp2的竞争性多肽、本发明的核酸、本发明的载体、本发明的细胞、本发明的药物组合物或本发明的药物递送系统在制备治疗脂肪肝伴高血糖药物中的应用。

15、本发明提供pglyrp2蛋白作为生物标志物在制备诊断脂肪肝患者血糖异常的试剂或试剂盒中的应用。

16、本发明的有益效果：

17、本发明首次明确了在脂肪肝伴高血糖患者的血清和组织中，pglyrp2表达显著升高。该蛋白通过促进stat1核转位，使stat1作为转录共调控因子上调糖异生关键酶pck1和g6pc的表达，进而增强肝脏糖异生途径，导致血糖异常加重，并加重脂肪肝进程。

18、本发明基于pglyrp2与stat1的特异性相互作用位点，设计了竞争性结合肽段。该肽段可在代谢相关脂肪肝小鼠模型中有效减轻体重，显著改善肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和炎症表型，并降低空腹血糖及肝脏糖异生能力，实现了该分子机制的体内治疗转化。

19、为克服多肽半衰期短的局限，本发明进一步开发了脂质纳米颗粒包裹的pglyrp2竞争性mrna递送系统。动物实验显示，该系统可显著减轻小鼠体重增加，改善脂肪肝组织学病变，并更有效地降低空腹血糖及肝脏糖异生水平，显著提升了药效、稳定性和体内递送效率，展现出优异的治疗效果和应用潜力。

1.pglyrp2的竞争性多肽，其特征在于，其氨基酸序列如序列表中seq id no：1所示。

2.根据权利要求1所述的pglyrp2的竞争性多肽，其特征在于，所述pglyrp2的竞争性多肽还包括seq id no：1所示序列经过一个或多个保守氨基酸替换后形成的同源变体。

3.一种融合多肽，其特征在于，其含有如权利要求1或2所述的pglyrp2的竞争性多肽和细胞穿透肽。

4.一种核酸，其特征在于，其编码权利要求1或2所述的pglyrp2的竞争性多肽或者权利要求3所述的融合多肽。

5.一种载体，其特征在于，其包含权利要求4所述的核酸。

6.一种细胞，其特征在于，其包含权利要求4所述的核酸或权利要求5所述的载体。

7.一种药物组合物，其特征在于，其包含权利要求1或2所述的pglyrp2的竞争性多肽或者包含权利要求3所述的融合多肽，以及药学上可接受的辅料。

8.一种药物递送系统，其特征在于，其包含权利要求1或2所述的pglyrp2的竞争性多肽、权利要求3所述的融合多肽、权利要求4所述的核酸、权利要求5所述的载体或权利要求6所述的细胞，以及递送载体。

9.权利要求1或2所述的pglyrp2的竞争性多肽、权利要求3所述的融合多肽、权利要求4所述的核酸、权利要求5所述的载体、权利要求6所述的细胞、权利要求7所述的药物组合物或权利要求8所述的药物递送系统在制备治疗脂肪肝伴高血糖药物中的应用。

10.pglyrp2蛋白作为生物标志物在制备诊断脂肪肝患者血糖异常的试剂或试剂盒中的应用。