抗菌的氘代含氮三环化合物及其用途的制作方法

本发明涉及医药领域，具体地，涉及一类抗菌的氘代含氮三环化合物及其用途。

背景技术：

1、自从青霉素被发现以来，抗生素在抗菌治疗领域发挥了重要作用。然而，由于抗生素的滥用，微生物对抗生素耐药性正稳步增长。抗微生物药物耐药性是一场紧迫的全球卫生和社会经济危机。据估计，2019年全球127万人死于耐药细菌感染。抗微生物药物耐药性威胁着所有区域各年龄组人群，低收入和中等收入国家受影响最大。它对人类和动物健康、粮食生产和环境产生重大影响，并威胁到多个可持续发展目标的实现。世界银行估计，如果不加以控制，到2030年，抗微生物药物耐药性将导致国内生产总值每年损失1万亿至3.4万亿美元，到2050年将增加1万亿美元的医疗保健费用。

2、淋病（gonorrhea）是一种经典的性传播疾病，由淋病奈瑟菌（淋球菌，neisseriagonorrhoeae）感染所致，主要表现为泌尿生殖系统黏膜的化脓性炎症。男性最常见的表现是尿道炎，而女性则为宫颈炎。男性局部并发症主要为附睾炎，女性主要为盆腔炎。尿路感染(urinary tract infection)是指由病原微生物在肾脏、输尿管、膀胱和尿道异常繁殖所致的急性或慢性炎症。尿路感染非常常见，大约11％的18岁以上女性每年至少发生1次急性膀胱炎。其中，一半会在其一生中经历1次以上的反复发作。发病高峰发生在18至29岁的年轻、性活跃的女性中。

3、多年来已经使用多种抗生素来治疗淋病和尿路感染，但是由于许多药物的耐药性的出现和全世界扩散，使得淋病和尿路感染的有效治疗迅速减少。因此，亟需开发一种新的抗生素化合物，表现出更有效的抗微生物活性，特别是用于治疗淋病和尿路感染。

技术实现思路

1、本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，为式（ⅰ）所示化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，

2、(ⅰ)

3、其中，

4、r1和r2分别独立地为h、氘、卤素、oh、nh2、cn、conh2、c1-6烷基、c1-6烷硫基或c1-6烷氧基，所述r1和r2分别任选地被1、2、3或4个ra取代；

5、w1和w2分别独立地为crw或n；

6、各rw分别独立地为h、氘、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6氘代烷基或c1-6氘代烷氧基；

7、各ra分别独立地为h、氘、卤素、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-8环烷基；

8、环a为5-10元杂环烷基或5-10元杂环烯基；

9、各r3分别独立地为h、氘、卤素、oh、nh2、cn、cooh、conh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基或4-8元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基和4-8元杂环烷基分别任选地被1、2、3或4个rb取代；

10、各rb分别独立地为h、氘、卤素、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-8环烷基；

11、r4为h、氘、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-8环烷基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-8环烷基分别任选地被1、2、3或4个rc取代；

12、各rc分别独立地为h、氘、卤素、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基或c1-6烷氧基；

13、l为-co-或-crl1rl2-；

14、rl1和rl2分别独立地为h、氘、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-8环烷基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-8环烷基分别任选地被1、2、3或4个rd取代；

15、各rd分别独立地为h、氘、卤素、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基或c1-6烷氧基；

16、x1、x2、x3和x4分别独立地为n或crx1；

17、y1、y2、y3和y4分别独立地为cry1ry2、nry3、o或s；

18、各rx1、ry1和ry2分别独立地为h、氘、卤素、oh、nh2、no2、cn、cooh、conh2、c1-6烷基、c1-6烷硫基、c1-6烷氧基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基羰基或c3-8环烷基，所述c1-6烷基、c1-6烷硫基、c1-6烷氧基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基羰基和c3-8环烷基分别任选地被1、2、3或4个re取代；

19、各re分别独立地为h、氘、卤素、oh、nh2、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

20、各ry3分别独立地为h、氘、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基羰基或c1-6烷基磺酰基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基羰基和c1-6烷基磺酰基任选地被1、2、3或4个rf取代；

21、各rf分别独立地为h、氘、卤素、oh、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

22、m为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

23、所述“杂环烷基”和“杂环烯基”中的杂原子包含n、o或s，所述杂原子的个数为1个、2个、3个或4个；当所述杂原子的个数为多个时，所述杂原子相同或不同；

24、其中，式（ⅰ）所示化合物需满足如下条件：

25、至少有一个r1、r2、rw、r3、r4、rl1、rl2、rx1、ry1、ry2或ry3为氘。

26、根据本发明的实施例，上述化合物还可以进一步包括如下技术特征的至少之一：

27、在本发明一任选实施方案中，r1和r2分别独立地为h、氘、卤素、oh、nh2、cn、conh2、c1-3烷基、c1-3烷硫基或c1-3烷氧基，所述r1和r2分别任选地被1、2、3或4个ra取代。

28、在本发明一任选实施方案中，r1和r2分别独立地为h或氘。

29、在本发明一任选实施方案中，r1为h，r2为h。

30、在本发明一任选实施方案中，r1为h，r2为氘。

31、在本发明一任选实施方案中，各rw分别独立地为h、氘、卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3氘代烷基或c1-3氘代烷氧基。

32、在本发明一任选实施方案中，各rw分别独立地为h、氘、f或甲基。

33、在本发明一任选实施方案中，w1和w2分别独立地为ch或n。

34、在本发明一任选实施方案中，w1为ch，w2为n。

35、在本发明一任选实施方案中，w1为n，w2为ch。

36、在本发明一任选实施方案中，为或。

37、在本发明一任选实施方案中，为。

38、在本发明一任选实施方案中，为或。

39、在本发明一任选实施方案中，为或。

40、在本发明一任选实施方案中，为、、或。

41、在本发明一任选实施方案中，环a为5-6元杂环烷基或5-6元杂环烯基。

42、在本发明一任选实施方案中，环a为二氢吡咯、二氢吡唑、二氢咪唑、四氢吡咯、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、哌嗪、四氢吡啶。

43、在本发明一任选实施方案中，环a为哌啶。

44、在本发明一任选实施方案中，各r3分别独立地为h、氘、卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基或5-6元杂环烷基，所述c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基和5-6元杂环烷基分别任选地被1、2、3或4个rb取代。

45、在本发明一任选实施方案中，各r3分别独立地为h和氘。

46、在本发明一任选实施方案中，m为1、2、3、4、5、6、7、8或9。

47、在本发明一任选实施方案中，为。

48、在本发明一任选实施方案中，为、、、或。

49、在本发明一任选实施方案中，r4为h、氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c3-6环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基和c3-6环烷基分别任选地被1、2、3或4个rc取代。

50、在本发明一任选实施方案中，r4为h。

51、在本发明一任选实施方案中，l为-crl1rl2-。

52、在本发明一任选实施方案中，rl1和rl2分别独立地为h、氘、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c3-6环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基和c3-6环烷基分别任选地被1、2、3或4个rd取代。

53、在本发明一任选实施方案中，rl1和rl2分别独立地为h或氘。

54、在本发明一任选实施方案中，l为-ch2-或-cd2-。

55、在本发明一任选实施方案中，各rx1分别独立地为h、氘、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c3-6环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基和c3-6环烷基分别任选地被1、2、3或4个re取代。

56、在本发明一任选实施方案中，各rx1分别独立地为h或氘。

57、在本发明一任选实施方案中，x1、x2、x3和x4分别独立地为n、ch或cd。

58、在本发明一任选实施方案中，x1、x2和x4分别独立地为ch，x3为n。

59、在本发明一任选实施方案中，x1为cd，x2和x4分别独立地为ch，x3为n。

60、在本发明一任选实施方案中，各ry1和ry2分别独立地为h、氘、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c3-6环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基和c3-6环烷基分别任选地被1、2、3或4个re取代。

61、在本发明一任选实施方案中，各ry1和ry2分别独立地为h或氘。

62、在本发明一任选实施方案中，各ry3分别独立地为h、氘、c1-3烷基或c1-3烷氧基，所述c1-3烷基和c1-3烷氧基任选地被1、2、3或4个rf取代。

63、在本发明一任选实施方案中，各ry3分别独立地为h。

64、在本发明一任选实施方案中，y1、y2、y3和y4分别独立地为ch2、cd2、nh、o或s。

65、在本发明一任选实施方案中，y1、y2和y3分别独立地为ch2，y4为o。

66、在本发明一任选实施方案中，y1为cd2，y2和y3分别独立地为ch2，y4为o。

67、在本发明一任选实施方案中，y1和y3分别独立地为ch2，y2为cd2，y4为o。

68、在本发明一任选实施方案中，y1和y2分别独立地为ch2，y3为cd2，y4为o。

69、在本发明一任选实施方案中，为、、、、或。

70、在本发明一任选实施方案中，为。

71、在本发明一任选实施方案中，为、、、、或。

72、在本发明一任选实施方案中，本发明所述的化合物具有结构式（ⅰ-1）：

73、(ⅰ-1)

74、其中，

75、r1、r2、r3、rl1、rl2、rx1、ry1、ry2和m如本发明所定义；

76、式（ⅰ-1）所示化合物需满足如下条件：

77、至少有一个r1、r2、r3、rl1、rl2、rx1、ry1或ry2为氘。

78、在本发明一任选实施方案中，本发明所述的化合物具有结构式（ⅰ-1a）：

79、(ⅰ-1a)

80、其中，

81、r1、r2、r3、rl1、rl2、rx1、ry1、ry2和m如本发明所定义；

82、式（ⅰ-1a）所示化合物需满足如下条件：

83、至少有一个r1、r2、r3、rl1、rl2、rx1、ry1或ry2为氘。

84、在本发明一任选实施方案中，本发明所述的化合物具有结构式（ⅰ-1b）：

85、(ⅰ-1b)

86、其中，

87、r1、r2、r3、rl1、rl2、rx1、ry1、ry2和m如本发明所定义；

88、式（ⅰ-1b）所示化合物需满足如下条件：

89、至少有一个r1、r2、r3、rl1、rl2、rx1、ry1或ry2为氘。

90、在本发明一任选实施方案中，式（ⅰ-1）、（ⅰ-1a）或（ⅰ-1b）所示化合物中，至少有一个r2、rl1、rl2、ry1或ry2为氘，r1、r3、rx1均为h。

91、在本发明一任选实施方案中，式（ⅰ-1）、（ⅰ-1a）或（ⅰ-1b）所示化合物中，r2为氘。

92、在本发明一任选实施方案中，式（ⅰ-1）、（ⅰ-1a）或（ⅰ-1b）所示化合物中，rl1、rl2为氘。

93、在本发明一任选实施方案中，式（ⅰ-1）、（ⅰ-1a）或（ⅰ-1b）所示化合物中，ry1和ry2为氘。

94、在本发明一任选实施方案中，式（ⅰ-1）、（ⅰ-1a）或（ⅰ-1b）所示化合物中，为。

95、在本发明一任选实施方案中，上述化合物选自下列任一化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐：

96、、、、、、、、、、、、或。

97、在本发明一任选实施方案中，上述化合物选自下列任一化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐：

98、、、、、、、、、、、、、或。

99、本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，其特征在于，其包含上述化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐。

100、在本发明一任选实施方案中，上述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体或赋形剂。

101、本发明的第三方面，本发明提出了上述第一方面所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或本发明的第二方面所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由哺乳动物的细菌引起的感染和所致疾病的药物中的用途。

102、在本发明一任选实施方案中，所述感染包括由淋病奈瑟菌引起的感染或单纯性尿路感染。

103、在本发明一任选实施方案中，所述感染包括由大肠埃希菌或金黄色葡萄球菌引起的感染。

104、术语和定义

105、除非另有说明，用于本发明申请，包括本技术说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。

106、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本技术的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。如本文所用，“r1”、“r1”和“r1”的含义相同，可相互替换。对于r2等其它其他符号，类似定义的含义相同。

107、除非另有规定，术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

108、除非另有规定，术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。

109、除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。

110、除非另有规定，术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。

111、除非另有规定，术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。

112、除非另有规定，术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。

113、依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀d和l或r和s来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。烯烃、c＝n双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括e和z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。

114、当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(r)和(s)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自maehr，j.chem.ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。

115、旋光性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的d和l形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，s和r形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、n-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的色谱柱上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(hplc)法也可以采用超临界流体色谱法(sfc)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。

116、除非另有规定，术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。

117、本发明的实例中，质子可以占据杂环体系的两个或多个位置的环状形式，例如，1h-和3h-咪唑，1h-、2h-和4h-1，2，4-三唑，1h-和2h-异吲哚，四氮唑，以及1h-和2h-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代而处于平衡或空间上固定于一种形式。例如：

118、

119、除非另有说明，用楔形实线键（）和楔形虚线键（）表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键（）和直形虚线键（）表示立体中心的相对构型。

120、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2h)，氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

121、针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

122、除非另有规定，术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。

123、除非另有规定，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即=o)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。

124、除非另有规定，术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

125、除非另有规定，术语“任选被取代的”、“任选地被…取代”或“任选的被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

126、当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。另外，当多环（并环、螺环或桥环）被取代基取代时，表示每一个环上的氢原子均可能会被取代。

127、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基含有1-20个碳原子(c1-20)。在一些实施方案中，烷基包含1至12个碳原子(c1-12)。在一些实施方案中，烷基包含1至10个碳原子(c1-10)。在一些实施方案中，烷基包含1至6个碳原子(c1-6)。在一些实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(c1-3)。烷基的实例包括，但并不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基，等等。

128、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“cα-β烷基”是指在支链或线性关系或这三者的任意组合中包含最小α个和最大β个碳原子的烷基，其中α和β表示整数，亦可用“cα-cβ烷基”的形式表示。c0烷基表示直连键。

129、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团，其中，所述亚烷基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，亚烷基含有1-12个碳原子(c1-12)。在一些实施方案中，亚烷基含有1-12个碳原子(c1-10)。在一些实施方案中，亚烷基含有1-6个碳原子(c1-6)。在一些实施方案中，亚烷基含有1-4个碳原子(c1-4)。在一些实施方案中，亚烷基含有1-3个碳原子(c1-3)。在一些实施方案中，亚烷基含有1-2个碳原子(c1-2)。亚烷基的实例包括，但并不限于，亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚异丙基(-ch(ch3)ch2-)，等等。

130、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“e”和“z”的定位。在一些实施方案中，烯基包含2-12个碳原子(c2-12)。在一些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子(c2-8)。在一些实施方案中，烯基包含2-6个碳原子(c2-6)。在一些实施方案中，烯基包含2-4个碳原子(c2-4)。烯基的实例包括，但并不限于，乙烯基(-ch=ch2)、烯丙基(-ch2ch=ch2)，等等。

131、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，或者表示为烷基-o-烷基，氧原子可以连接在烷基的直链或直链的任何一个碳原子上，其中烷基具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷氧基含有1-12个碳原子(c1-12)。在一些实施方案中，烷氧基含有1-6个碳原子(c1-6)。在一些实施方案中，烷氧基含有1-4个碳原子(c1-4)。在一些实施方案中，烷氧基含有1-3个碳原子(c1-3)。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-l-丁氧基、2-甲基-l-丁氧基、ch3-o-ch2-，等等。

132、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子（-s-）与分子其余部分相连，其中烷基具有如本发明所述的含义。

133、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基羰基”表示烷基基团通过羰基（-co-）与分子其余部分相连，其中烷基具有如本发明所述的含义。

134、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基磺酰基”表示烷基基团通过-s(=o)2-与分子其余部分相连，其中烷基具有如本发明所述的含义。

135、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基羰基”表示烷氧基基团通过羰基（-c(=o)-）与分子其余部分相连，其中烷氧基具有如本发明所述的含义。

136、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。

137、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基，等等。

138、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氘”表示是氢的同位素，又称重氢，化学符号为d或2h。

139、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氘代烷基”表示为被1个或多个氘取代的烷基，即烷基上的氢被氘取代。

140、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氘代烷氧基”表示为被1个或多个氘取代的烷氧基，即烷氧基上的氢被氘取代。

141、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环、双环或三环体系，其中双环或三环体系包括螺环、并环和桥环。在一些实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子(c3-12)。在一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子(c3-8)。在一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子(c3-6)。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。环烷基的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷，等等。

142、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环或三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。在一些实施方案中，芳基包含6-14个碳原子(c6-14)。在一些实施方案中，芳基包含6-12个碳原子(c6-12)。在一些实施方案中，芳基包含6-10个碳原子(c6-10)。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。芳基的实例包括，但并不限于，苯基、萘基、蒽基，等等。

143、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，cn-n+m或cn-cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如c1-12包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、和c12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如c1-12包括c1-3、c1-6、c1-9、c3-6、c3-9、c3-12、c6-9、c6-12、和c9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。

144、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳基”、“杂芳环”或“杂芳环基”可互换使用，表示含有5-12个环原子的单环、双环或者多环环状系统，至少有一个环系具有芳香性，优选5-10个环原子，5-8个环原子，更优选5-6个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自o、n或s，杂原子数量优选为1个、2个或3个。所述“杂芳基”、“杂芳环”或“杂芳环基”任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。“杂芳基”、“杂芳环”和“杂芳环基”的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基（如3-哒嗪基）、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基（如 5-四唑基）、三唑基（如2-三唑基和5-三唑基）、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基（如2-吡唑基）、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基（如 2-吲哚基）、嘌呤基、喹啉基（如 2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基）、异喹啉基（如 1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基）、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。

145、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环基”表示饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，为非芳香结构，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自n、o或s，其余环原子为c。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。优选包含3-12个环原子(3-12元杂环基)，进一步优选包含3-10个环原子(3-10元杂环基)，或3-8个环原子(3-8元杂环基)，或3-6个环原子(3-6元杂环基)，或4-6个环原子(4-6元杂环基)，或5-6个环原子(5-6元杂环基)。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括，但不限于，吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。双环或多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

146、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”表示饱和的如上定义的“杂环基”，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自n、o或s，其余环原子为c。所述杂环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。优选包含3-12个环原子(3-12元杂环烷基)，进一步优选包含3-8个环原子(3-8元杂环烷基)，或5-10个环原子(5-10元杂环烷基)，或5-7个环原子(5-7元杂环烷基)，或4-6个环原子(4-6元杂环烷基)，或5-6个环原子(5-6元杂环烷基)。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。杂环烷基的实例包括，但不限于，氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基，等等。

147、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烯基”是指部分不饱和的如上定义的“杂环基”，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自n、o或s，其余环原子为c。所述杂环烯基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。优选包含4-12个环原子(4-12元杂环烯基)，进一步优选包含5-10个环原子(5-10元杂环烯基)，或5-8个环原子(5-8元杂环烯基)，4-8个环原子(4-8元杂环烯基)，或5-6个环原子(5-6元杂环烯基)，或7个环原子(7元杂环烯基)。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。

148、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“……独立地”应作广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“……独立地”既可以是指在不同基团中，相同符合之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

149、除非另有规定，术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。

150、除非另有规定，术语“包括”或“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

151、除非另有规定，术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。

152、本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：

153、(i) 预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；

154、(ii) 抑制疾病或病症，即遏制其发展；

155、(iii) 缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者，

156、(iv) 减轻该疾病或病症所造成的症状。

157、本发明缩略词的定义如下：mscl表示甲基磺酰氯；et3n表示三乙胺；dcm表示二氯甲烷；mecn表示乙腈；hcl表示盐酸；dmf表示n,n-二甲基甲酰胺；k2co3表示碳酸钾；meoh表示甲醇；nabh(oac)3表示三乙酰氧基硼氢化钠；thf表示四氢呋喃；liald4表示氘化铝锂；ea表示乙酸乙酯；cdi表示n,n-碳酰二咪唑；mtbe表示甲基叔丁基醚；na2so4表示硫酸钠；msoh表示甲基磺酸；tea表示三乙醇胺；tol表示甲苯；tf2o表示三氟甲磺酸酐；lialh4表示四氢铝锂；naoh表示氢氧化钠；chcl3表示氯仿；mn2o表示二氧化锰。

158、有益效果

159、根据本发明的实施例，本发明至少具有如下技术效果至少之一：

160、本发明提供了结构新颖的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其药代动力学性质优良、药效及成药性好，可以有效治疗由哺乳动物的细菌引起的感染和所致疾病，尤其是由淋病奈瑟菌引起的感染或单纯性尿路感染。本发明化合物对由哺乳动物的细菌引起的感染具有较强的抑制作用。本发明化合物对大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌具有明显的抑制作用。