液/固杂化材料作为稳定的溴仿及其他抗产甲烷制剂用于反刍动物给药的制作方法

本公开涉及将溴仿（及其他抗产甲烷剂）与分散于交联多孔聚合物材料中的粘性有机液体/固体混合的用途。含卤仿的粘性液体均匀沉积于整个聚合物材料中，从而可在瘤胃中实现可控释放，进而减少肠道甲烷排放。

背景技术：

1、在畜牧管理领域，重大挑战之一在于控制甲烷排放。已知反刍动物（如奶牛、绵羊和山羊）在其消化过程中会产生甲烷作为副产物。这些甲烷释放至大气中，导致温室气体排放和全球变暖。此外，甲烷的产生也意味着动物能量的损失，因为甲烷中所含的能量本可用于生长或产奶。认为，瘤胃发酵产生的甲烷的减少会导致生产力的提高，这是由于能量的重新分配，否则这些能量会被消耗在甲烷的产生上（参见environ. monit. assess., 184(2012)，页数1929-1952）。溴仿正被商业化，作为减少反刍牲畜甲烷排放的化学试剂。遗憾的是，溴仿水溶液因其不利的空气/水分配系数而产生显著挥发性，从而不稳定，这使得在商业化畜牧环境中进行有效给药变得非常困难。

2、目前正在探索各种材料，以期以适合反刍动物给药的方式稳定溴仿及其他卤仿。理想情况下，该材料将充分结合或包封卤仿，使其稳定足够长时间以便喂给动物，随后在瘤胃中实现可控释放。

3、海门冬属（asparagopsis）海藻是溴仿的天然来源，已开发出多种制剂，其中溴仿通过萃取至植物油中而稳定。在植物油中，溴仿与有机液体之间的分子间相互作用（相对于溴仿/水分子间相互作用）要强得多，从而导致挥发性大幅降低。蜡和高熔点脂肪（如氢化椰子油）也可用于稳定溴仿。然而，在这两种情况下，挥发性都会受到液体或固体的比表面积的显著影响。将固体制剂与液体制剂相比较，可以预期固体制剂的挥发性会因粘度更高而降低，因为高粘度会限制溴仿扩散至表面（如爱因斯坦-斯托克斯（einstein-stokes）关系所预测的），在表面上溴仿蒸发至空气中。类似地，在瘤胃中的释放速率也会受到表面积的影响。因此，期望开发一种制剂，使其表面积以及产生的释放特性和蒸发速率均可控，从而既能提供均匀的载体特性（即性质不依赖于表面积与体积之比），又能在瘤胃中实现更均匀的释放。

4、此外，对于反刍动物而言，液体作为饲料添加剂或补充剂的实用性有限。植物油（如菜籽油）常作为反刍动物饲料或补充剂的组成部分。添加这些油可起到多种作用，包括提高日常食物中的脂肪含量、减少饲料/补充剂制造过程中的粉尘以及润滑生产设备。然而，当分散在固体基质中时，比表面积会显著增加，因此挥发性会随之升高，同时瘤胃中的释放性也会增强。采用这种方法时，难以实现在瘤胃中有效给药的方案。

5、本公开解决了对稳定形式溴仿的需求，该溴仿用于减少反刍动物中的甲烷产生，同时不对其健康或生产力产生负面影响。

技术实现思路

1、在一些方面，本公开涉及交联聚合物，其含有从微孔到中孔尺寸不等的孔隙，可有效用作海绵以吸附所公开的含溴仿（或其他卤仿）的液体/固体。粘性有机液体已被掺入多孔交联聚合物中用于二氧化碳捕集应用（参见ind. eng. chem. res. 2021, 60, 41,14758–14767、au2021408141a1以及journal of polymers and the environment (2022)30:5228–5238）。这些材料，无论其是否具有高比表面积，通常均被表征为对有机液体具有高吸附容量（即大于0.2 ml/g 吸附剂）的材料。本质上，这些材料要么是含有孔隙结构的刚性聚合物结构，用于容纳含溴仿的液体/蜡；要么是柔性交联聚合物结构，可在含卤仿的液体/蜡存在下发生溶胀。在这些情况下，液体以微液滴形式存在于聚合物材料的孔隙表面上，从而大幅提高了液体/水或液体/气体的界面表面积。在此背景下，负载于固体基质上的微液滴与周围介质之间的相互作用表面积得到了极大增强。通过使用高度交联的多孔聚合物珠粒，可获得均匀的固体制剂，其中含卤仿的液体/固体分散于整个孔隙空间中。

2、在其他方面，交联聚合物材料可作为固体轻易分散于饲料或补充剂中，而分散于整个聚合物基质中的含溴仿（或其他抗产甲烷剂）的液体/固体从而可有效地与瘤胃中的水相互作用。这使得溴仿能够有效给药，从而实现反刍动物甲烷排放的减少。

3、在一些方面，本公开涉及一种抗产甲烷组合物，包含：i）卤仿；ii）二醇、醇、蜡、油、甘油三酯或它们的组合；以及iii）疏水性多孔聚合物。优选地，卤仿为溴仿。

4、在其他方面，本公开涉及包含本文所述抗产甲烷组合物的动物饲料添加剂和用于动物的营养制剂。优选地，所述抗产甲烷剂为卤仿，更优选为溴仿。

5、在又一些方面，本公开涉及通过向反刍动物（如奶牛、阉牛、公牛、绵羊、山羊和鹿）施用本文所述的饲料添加剂或营养制剂来减少甲烷排放的方法。

6、本公开的又一些方面涉及制备抗产甲烷组合物的方法，其中该方法包括：i）将包含卤仿的水溶液与蜡、油或它们的组合混合，以将卤仿从水溶液中萃取至有机相中；ii）将烃类溶剂与该有机相混合；iii）将有机相与水相分离；iv）从有机相中蒸发除去烃类溶剂；v）将含溴仿的有机相与可混溶的二醇或醇混合，以改善在瘤胃水相中的萃取；以及vi）将该混合物与疏水性聚合物混合，以形成抗产甲烷组合物。

7、在一些方面，本公开涉及一种方法，其中使用具有微孔（<2 nm）、大孔（2 nm至50nm）和中孔（>50 nm）的组合的疏水性交联聚合物材料来容纳溶解有溴仿的有机液体/固体。该粘性液体或固体在毛细管力作用下被保持在聚合物材料的基质中，其中一部分吸附于多孔聚合物表面上。若该粘性液体/固体为水溶性的，则当负载溴仿的聚合物材料被引入瘤胃后，预计释放将非常迅速。若该粘性液体/固体为油溶性的，则当负载溴仿的聚合物材料被引入瘤胃后，释放将较为缓慢，因为瘤胃内容物中的水相部分会通过分配或扩散过程随时间推移萃取溴仿。

8、在其他方面，所公开的抗产甲烷组合物、动物饲料添加剂或营养制剂为珠粒或颗粒形式。在一些方面，珠粒或颗粒的直径为0.01 mm至20 mm、0.01 mm至15 mm、0.01 mm至10mm、0.01 mm至5 mm、0.01 mm至4 mm、0.01 mm至3 mm、0.01 mm至2 mm、0.01 mm至1 mm、0.1mm至20 mm、0.1 mm至15 mm、0.1 mm至10 mm、0.1 mm至5 mm、0.1 mm至4 mm、0.1 mm至3 mm、0.1 mm至2 mm、或0.1 mm至1 mm。在其他方面，珠粒或颗粒直径的下限为0.2 mm、或0.3 mm、或0.4 mm、或0.5 mm。直径的上限可以为例如20 mm、或15 mm、或10 mm、或5 mm、或4 mm、或3mm、或2 mm、或1 mm。在一个优选方面，珠粒或颗粒的粒径为0.3 mm至2.0 mm。

9、以下描述仅作为示例，旨在简单说明与本文所要求保护的公开主题一致的设备、系统和方法的一些选定实施方案。

1.一种抗产甲烷组合物，包含：

2.根据权利要求1所述的抗产甲烷组合物，其中所述卤仿选自溴仿、氯仿、碘仿、氟仿以及它们的组合。

3.根据权利要求2所述的抗产甲烷组合物，其中所述卤仿为溴仿。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗产甲烷组合物，其中所述二醇为平均分子量为约200至约7500的聚乙二醇。

5.根据权利要求4所述的抗产甲烷组合物，其中所述聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85以及它们的组合。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗产甲烷组合物，其中所述蜡选自石蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、小烛树蜡以及它们的组合。

7.根据权利要求6所述的抗产甲烷组合物，其中所述蜡为巴西棕榈蜡。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗产甲烷组合物，其中所述油选自菜籽油、大豆油、葵花籽油、红花油、玉米油、椰子油、氢化椰子油（亦称硬化椰子油）、棕榈油、米糠油、葡萄籽油以及它们的组合。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗产甲烷组合物，其中所述甘油三酯为三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三戊酸甘油酯、三丙酸甘油酯或它们的组合。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的抗产甲烷组合物，其中所述卤仿溶解于所述二醇、醇、蜡、油、甘油三酯或它们的组合中以形成溶液，所述溶液与所述疏水性聚合物混合。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗产甲烷组合物，其中所述疏水性聚合物为超高交联聚合物，所述超高交联聚合物的比表面积为约300 m2/g至约4000 m2/g，和/或所述超高交联聚合物的溶胀容量为至少0.2 ml/g。

12.根据权利要求11所述的抗产甲烷组合物，其中所述超高交联聚合物包括具有大孔结构的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物或具有大孔结构的聚二乙烯基苯聚合物。

13.根据权利要求11所述的抗产甲烷组合物，其中所述超高交联聚合物选自purosorb® pad400、pad500、pad600、pad900、pad1200、pad350、pad610、pad910、pad950、pad950c、amberlite® fpx66、fpx68、amberlite® xad2、xad4、xad16、xad1 180、xad200、xad2010、xad16n、xad1600n、xad18、xad1 180n、xad7hp、diadion® sepabe、xad761® hp20、hp20ss、hp21、sp70、sp700、sp825l、sp850、chp20、chp50、sp207、hp2mgl、lewatit® af 5、seplite® ct10、lx20、lx207、lxa8、lxa10、lxa17、lxa680、lxa1600、lxa1 180、lxa81、lxa816、lxa817、lxa8302、lxa88、lxs868、ab-8以及它们的组合。

14.根据权利要求13所述的抗产甲烷组合物，其中所述超高交联聚合物为非离子型聚二乙烯基苯大孔吸附树脂，优选为purosorb® pad600。

15.根据权利要求1至10中任一项所述的抗产甲烷组合物，其中所述疏水性聚合物为纤维素或其衍生物。

16.根据权利要求15所述的抗产甲烷组合物，其中纤维素的衍生物选自甲基纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素胶、微晶纤维素以及它们的组合。

17.一种动物饲料添加剂，包含权利要求1至16中任一项所述的抗产甲烷组合物。

18.一种用于动物的营养制剂，包含权利要求1至16中任一项所述的抗产甲烷组合物。

19.一种减少甲烷排放的方法，所述方法包括向反刍动物施用有效量的权利要求1至16中任一项所述的抗产甲烷组合物、权利要求16所述的动物饲料添加剂或权利要求17所述的营养制剂，以减少所述反刍动物的甲烷排放。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述反刍动物为奶牛、阉牛、公牛、绵羊、山羊或鹿。

21.一种制备抗产甲烷组合物的方法，其中所述方法包括：

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述烃类溶剂为己烷、庚烷、戊烷、石油醚、乙醚、甲苯或二甲苯。

23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述超高交联聚合物包含具有大孔结构的苯乙烯-二乙烯基苯基团或具有大孔结构的聚二乙烯基苯基团。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述疏水性聚合物为超高交联聚合物，所述超高交联聚合物的比表面积为约300 m2/g至约4000 m2/g，和/或所述超高交联聚合物的溶胀容量为至少0.2 ml/g。