用于对分子药物进行分类以用于药物优化的方法、系统和装置与流程

本说明书涉及用于在下游计算机模拟、体外和/或体内分析药物优化之前，对一种或多种分子药物是否满足与药理学/药效学效应相关联的一个或多个条件进行分类的方法、系统和装置，其中，每种分子药物由以下各项表示：一组理化值；与药物给药方案和靶标相关联的一组药代动力学（pk）值。

背景技术：

1、单克隆抗体（mab）作为治疗性分子药物已使医疗保健彻底改变，在过去几年中成为最畅销的药物形式。最近，制药行业已对揭示此类抗体的药代动力学（pk）原理表现出极大的兴趣，因为这些原理提供了关于药物疗效和给药方案或给药策略的关键信息。在药物开发期间，通常会迭代地研究分子药物候选物，以获取与吸收、分布、代谢和排泄（adme）或释放adme（ladme）相关联的关键药代动力学（pk）特征曲线以及终点或参数。分子药物（例如，mab）的药代动力学已被广泛研究，其中额外关注了药物的分布和消除属性。其中，新生儿fc受体（fcrn）结合和分子大小已被证明会显著影响此类抗体的全身pk。然而，比如抗体电荷以及与带电细胞组分发生非特异性相互作用的亲和力等特性仍属于少数尚未被完全理解的属性。抗体的理化属性（比如分子量、大小、电荷、fcrn结合亲和力）与其pk反应之间的定量关系目前在很大程度上仍然未知，但对于建立对药物的pk和期望药理学/药效学效应（例如靶标接合或靶标占有率）的初步了解仍然至关重要。

2、在分子药物（例如，mab）发现/优化活动期间，针对靶标具有不可接受的pk特性的候选分子药物通常会被放弃（或进行重新工程改造）。由于预算限制和/或伦理问题，对于在针对具有某些期望理化属性的对应靶标时满足某些期望理化属性的大量可能的候选分子药物，无法进行体内测试、体外湿实验室分析或高通量筛选中的任一种。分子药物与靶标之间存在许多配对组合，而逐一分析所有可能的分子药物候选物与靶标配对是不切实际的。这种穷举式分析将对目前可用的计算资源和实验室资源造成极大压力。这可能会导致有前景的新分子药物（例如，mab）和对应的分子药物治疗的推出出现重大延迟，并增加相关成本。

3、因此，亟需一种分子药物发现机制或框架，该机制或框架不仅能最小化或减少在执行进一步的下游药物优化处理（比如体外和/或体内评估）之前生成候选分子药物（例如，候选分子药物的候选列表）所需的计算资源和实验室资源，而且还能最小化或减少相关联的成本和延迟，这些候选分子药物具有最有前景的pk特性和对应的期望药理学/药效学效应（例如靶标接合或靶标占有率值、疗效和/或毒性效应/终点）。

技术实现思路

1、根据第一方面，提供了一种针对与药理学或药效学效应相关联的一个或多个期望条件对一种或多种候选分子药物进行分类以用于药物优化的计算机实施的方法，该方法包括：

2、接收表示一种或多种候选分子药物的候选分子药物推理数据集，其中，该候选分子药物数据集中的每种候选分子药物由所述候选分子药物的一组理化值以及与所述每种候选分子药物相关的具有给药方案和靶标的一组药代动力学（pk）值表示，并且其中，该候选分子药物数据集中的每种候选分子药物被分类为大分子药物；针对该候选分子药物推理数据集中的每种候选分子药物，将对应的该组理化值和针对该给药方案和靶标的一组pk值应用于机器学习（ml）模型，该机器学习模型被配置用于对所述每种候选分子药物是否满足与药理学或药效学效应相关联的一个或多个期望条件进行分类，其中，该ml模型是使用ml算法进行训练的，以训练定义该ml模型的模型参数，该ml模型用于基于训练数据集对每种候选分子药物是否满足与药理学或药效学效应相关联的一个或多个期望条件进行分类，该训练数据集包括表示多种分子药物的数据，该多种分子药物由已知和/或计算的多组理化值以及与该给药方案相关联的多组pk值表示，并且基于与药理学或药效学效应相关联的该一个或多个期望条件进行了标注；以及输出表示根据与药理学或药效学效应相关联的这些期望条件分类的一组候选分子药物的数据，以用于下游药物优化处理。

3、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，每种候选分子药物都是抗体。作为一种选择，每种候选分子药物都是单克隆抗体。作为另一种选择，该单克隆抗体具有大于或等于50 kda的大小。作为另一种选择，该单克隆抗体被分类为大分子药物。作为一种选择，该靶标是抗原。

4、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，每种分子药物的该组理化值对应于来自由以下各项组成的组的一个或多个理化参数或属性：分子量mw；大小或斯托克斯半径ae；电荷q；疏水性；结合亲和力；等电点pi；糖基化；药物-靶标结合常数kd；以及与每种分子药物相关联的任何其他类型的理化参数或属性。作为一种选择，每种分子药物的该组理化属性至少包括mw、ae、q和kd。

5、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，每种分子药物的该组pk值与对应于吸收、分布、代谢和排泄adme或释放、吸收、分布、代谢和排泄ladme的pk特征曲线、终点、参数和/或属性相关联。

6、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，这些pk特征曲线、终点、参数和/或属性包括来自由以下各项组成的组的一项或多项：剂量（d）；给药间隔（τ）；最大血清浓度（cmax）；达到cmax的最短时间；最小血浆浓度（cmin或cmin,ss）；平均血浆浓度（cav或cav,ss）；稳态浓度（css）；分布容积（vd）；吸收半衰期；吸收速率常数；消除半衰期；达到最小血浆浓度的时间（）、总可溶性（）、膜靶标抑制（）、消除速率常数；单次给药后或稳态时的浓度-时间曲线下面积（aucss）；清除率（c）；以及任何其他类型的pk特征曲线、终点、参数和/或与adme或ladme相关联的属性。作为一种选择，每种分子药物的该组pk特征曲线、终点、参数和/或属性至少包括cmin、aucss、cmax和css。作为一种选择，每种分子药物的该组pk特征曲线、终点、参数和/或属性至少包括cmin、aucss、cmax、css、和。

7、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，该ml算法包括来自由以下各项组成的组的一种或多种ml算法或其组合：基于神经网络的ml算法；基于决策树的分类ml算法；随机森林决策树ml算法；基于自适应提升的ml算法；基于梯度提升的ml算法；基于装袋法（bagging）的ml算法；基于集成的ml算法；适用于训练ml模型的模型参数的任何其他监督式ml算法，该ml模型用于在输入表示一组理化值和与该一种或多种分子药物相对应的针对靶标和给药方案的一组pk值的数据时，输出对一种或多种分子药物是否满足与药理学或药效学效应相关联的一个或多个期望条件的分类。

8、如第一方面所述的计算机实施的方法，进一步包括使用与该ml模型相关联的该ml算法迭代地训练定义该ml模型的模型参数，该训练包括：接收与多种分子药物相关联的训练数据集，该训练数据集包括多个训练实例，每个训练实例与每种分子药物相关联并且包括表示一组已知和/或期望的理化值以及与该给药方案和该靶标相关联的一组对应已知或计算的pk值的数据，并且每个训练实例基于每种分子药物及靶标是否满足与药理学或药效学效应相关联的期望条件进行了标注或标记；迭代地将该训练数据集应用于该ml算法以训练该ml模型的模型参数，直到达到停止标准；以及输出表示经训练的ml模型的模型参数。

9、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，该训练数据集中与这些分子药物相对应的该多组理化值基于在期望的理化值范围内生成的、合成生成的分子药物，其中，针对每种合成生成的分子药物，使用基于生理学的药代动力学pbpk模型来计算与所述每种合成生成的分子药物相对应的对应pk值，这些pk值与该给药方案和该靶标相关联并且与药理学或药效学效应、反应和/或值相关联，该pbpk模型被配置用于：模拟所述合成生成的分子药物在受试者的细胞系统中对该靶标的影响；并且针对所述每种合成生成的分子，输出来自所选pk终点和特征曲线的一组对应的pk值以及与这些期望条件相关联的对应药理学或药效学效应、反应和/或值。

10、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，该训练数据集中与每种分子药物相对应的该多组理化值、与该给药方案和该靶标相关联并且与药理学或药效学效应、反应和/或值相关联的pk值基于真实世界分子药物的已知或测量的理化值、与该给药方案和该靶标相关联并且与药理学或药效学效应、反应和/或值相关联的pk值。

11、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，该训练数据集中与这些分子药物相对应的该多组理化值基于满足期望理化值范围的真实世界分子药物，其中，针对每种真实世界分子药物，使用pbpk模型来计算与所述每种真实世界分子药物相对应的对应pk值，这些pk值与该靶标和该给药方案以及这些药理学或药效学效应、反应和/或值相关联，该pbpk模型被配置用于：模拟所述真实世界分子药物在受试者的生理或细胞系统中对该靶标的影响；并且针对所述每种真实世界分子药物，输出来自所选pk终点和特征曲线的一组对应的pk值以及对应的药理学或药效学效应、反应和/或值。

12、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，该候选分子药物推理数据集中与这些分子药物相对应的该多组理化值基于在期望的理化值范围内生成的、合成生成的分子药物，其中，针对每种合成生成的分子药物，使用pbpk模型来计算与所述每种合成生成的分子药物相对应的对应pk值，这些pk值与该给药方案和这些对应的药理学或药效学效应、反应和/或值相关联，该pbpk模型被配置用于：模拟所述合成生成的分子药物在受试者的生理或细胞系统中对该靶标的影响；并且针对所述每种合成生成的分子，输出来自所选pk终点和特征曲线的一组对应的pk值以及对应的药理学或药效学效应、反应和/或值。

13、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，该候选分子药物推理数据集中与每种分子药物相对应的该多组理化值、与该给药方案和该靶标以及这些药理学或药效学效应、反应和/或值相关联的pk值基于真实世界分子药物的已知或测量的理化值、与该给药方案和该靶标以及药理学或药效学效应、反应和/或值相关联的pk值。

14、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，该候选分子药物推理数据集中与这些分子药物相对应的该多组理化值基于满足一组理化参数中的期望理化值范围的真实世界分子药物，其中，针对每种真实世界分子药物，使用该pbpk模型来计算与所述每种真实世界分子药物相对应的对应pk值，这些pk值与该靶标和该给药方案以及这些药理学或药效学效应、反应和/或值相关联，该pbpk模型被配置用于：模拟所述真实世界分子药物在受试者的细胞系统中对该靶标的影响；并且针对所述每种真实世界分子药物，输出来自所选pk终点和特征曲线的一组对应的pk值以及对应的药理学或药效学效应、反应和/或值。

15、如第一方面所述的计算机实施的方法，进一步包括：接收与每种分子药物相对应的一组理化值；接收与该靶标相对应的一组或多组理化值；接收一组给药方案；针对每个期望给药方案，基于将该分子药物的该组期望理化值与该靶标的该一组或多组期望理化值中的每一组进行配对来生成一个或多个独特的分子药物与靶标数据配对；

16、针对每个给药方案，将每个分子药物与靶标数据配对中该分子药物的该组期望理化值和该靶标的该组期望理化值应用于该pbpk模型；针对每个给药方案以及所述每个分子药物与靶标数据配对，使用该pbpk模型来计算针对所述每个分子药物与靶标数据配对的一组pk值以及与这些期望条件相关联的对应药理学或药效学效应、反应和/或值；针对每个分子药物与靶标配对以及对应的给药方案生成训练数据实例或候选分子药物推理数据实例，该训练数据实例包括至少表示每种分子药物的该组理化属性、该组计算的pk值的数据，并且该训练数据实例基于针对每个分子药物与靶标配对以及对应的给药方案计算的该对应药理学或药效学效应、反应和/或值以及这些期望条件进行了标注；该候选分子药物推理数据实例包括至少表示每种分子药物的该组理化属性以及针对每个分子药物与靶标配对和对应的给药方案计算的该组计算的pk值的数据；存储这些训练数据实例或候选分子药物推理数据实例，以分别用于训练或推理/分类。

17、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，输出满足与药理学或药效学效应相关联的这些期望条件的该组候选分子药物以供下游药物优化使用进一步包括输出候选分子药物的候选列表——每种候选分子药物由一组对应的理化值以及针对该给药方案和该靶标的一组pk值表示——以供下游处理使用，该下游处理包括体外湿实验室分析或高通量筛选。

18、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，输出满足与药理学或药效学效应相关联的这些期望条件的该组候选分子药物以供下游药物优化使用进一步包括输出候选分子药物的候选列表——每种候选分子药物由一组对应的理化值以及针对该给药方案和该靶标的一组pk值表示——以供下游处理使用，该下游处理包括体内试验。

19、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，当该候选分子药物的候选列表中的一种或多种候选分子药物仅由一组理化值和一组pk值表示时，则在进行体外湿实验室分析或高通量筛选或体内试验之前，生成满足该一种或多种候选分子药物的该组对应的理化值、该组pk值的一种或多种真实世界分子药物。

20、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，生成一种或多种真实世界分子药物进一步包括：针对每种对应的候选分子药物，计算实现或合成满足该组对应的理化值、该组pk值和相关联的药理学或药效学效应、反应和/或值的真实世界分子药物所需的结构属性和化学属性。

21、如第一方面所述的计算机实施的方法，其中，输出满足这些期望条件的该组候选分子药物以用于下游药物优化进一步包括输出表示以下任一项的数据：满足这些期望条件的候选分子药物的候选列表，这些候选分子药物具有针对该给药方案和靶标的pk值以及相关联的药理学或药效学效应、反应和/或值，以供一个或多个用户或专家系统审查，从而进一步评估所输出的候选分子药物的候选列表；或者按是否满足这些期望条件进行分类的候选分子药物的列表，这些候选分子药物具有针对该给药方案和靶标的pk值以及相关联的药理学或药效学效应、反应和/或值，以供一个或多个用户或专家系统审查，从而进一步评估所输出的候选分子药物的列表。

22、根据第二方面，提供了一种装置，包括处理器、存储器单元和通信接口，其中，该处理器连接至该存储器单元和该通信接口，其中，该处理器和该存储器被配置为实施第一方面的计算机实施的方法及其任何一个或多个特征。

23、根据第三方面，提供了一种计算机可读介质，包括数据或指令代码，该数据或指令代码当在处理器上执行时使该处理器实施第一方面的计算机实施的方法及其任何一个或多个特征。

24、根据第四方面，提供了一种计算系统，该计算系统包括：分子和靶标生成单元，该分子和靶标生成单元被配置用于生成由多组对应的理化值表示的一种或多种分子以及由期望的理化值表示的一个或多个靶标；基于生理学的pk单元，该基于生理学的pk单元被配置用于为每个分子药物与靶标配对生成一组pk值和/或相关联的药理学或药效学效应、反应和/或值作为训练数据实例或候选分子药物推理数据实例；ml模块/单元，该ml模块/单元被配置用于使用含多个训练数据实例的训练数据集来训练ml模型，以针对特定给药方案对一种或多种分子药物是否满足与药理学或药效学效应相关联的期望条件进行分类；或者用于使用经训练的ml模型进行推理，以针对特定给药方案对一个或多个输入候选分子药物推理数据实例是否满足期望靶标条件进行分类；以及输出模块/单元，该输出模块/单元被配置为输出至少一个满足与药理学或药效学效应相关联的这些期望条件的分子药物的候选列表——每种分子药物由一组理化值和一组pk值表示——以用于生成具有对应特性的真实世界分子，以用于体内试验、体外湿实验室分析和/或高通量筛选实验室分析。

25、如第四方面所述的计算系统，其中，该分子和靶标生成单元、基于生理学的pk单元、ml模块/单元、和输出模块/单元被配置为实施第一方面的计算机实施的方法及其任何一个或多个特征。

26、根据第五方面，提供了一种非暂态有形计算机可读介质，包括数据或指令代码，该数据或指令代码用于针对与药理学或药效学效应相关联的一个或多个期望条件对一种或多种候选分子药物进行分类以用于药物优化，该数据或指令代码当在一个或多个处理器上执行时使这些处理器中的至少一个至少执行以下操作：

27、接收表示一种或多种候选分子药物的候选分子药物推理数据集，其中，该候选分子药物数据集中的每种候选分子药物由所述候选分子药物的一组理化值以及与所述每种候选分子药物相关的具有给药方案和靶标的一组pk值表示，并且其中，该候选分子药物数据集中的每种候选分子药物被分类为大分子药物；针对该候选分子药物推理数据集中的每种候选分子药物，将对应的该组理化值和针对该给药方案和靶标的一组pk值应用于ml模型，该ml模型被配置用于对所述每种候选分子药物是否满足与药理学或药效学效应相关联的一个或多个期望条件进行分类，其中，该ml模型是使用ml算法进行训练的，以训练定义该ml模型的模型参数，该ml模型用于基于训练数据集对每种候选分子药物是否满足该一个或多个期望条件进行分类，该训练数据集包括表示多种分子药物的数据，该多种分子药物由已知和/或计算的多组理化值以及与该给药方案和该靶标相关联的多组pk值表示，并且针对与这些期望条件相关的对应药理学或药效学效应、反应和/或值进行了标注；以及输出表示满足这些期望条件的一组候选分子药物的数据，以用于下游药物优化处理。

28、在各个实施方式中，一种可选地存储在非暂态计算机可读介质上的计算机程序指令，该计算机程序指令当由数据处理装置的一个或多个处理器执行时使该数据处理装置执行这些程序指令以使该一个或多个处理器执行包括上文描述和/或下文描述的实施方式的一个或多个方面（包括所附权利要求的一个或多个方面）的操作。

29、在各个实施方式中，披露了一种装置，该装置包括计算机可读存储介质和一个或多个处理器，该计算机可读存储介质具有包含在其中的程序指令，该一个或多个处理器被配置为执行这些程序指令以使该装置执行包括上文描述和/或下文描述的实施方式的一个或多个方面（包括所附权利要求的一个或多个方面）的操作。该装置可以包括一个或多个处理器或专用计算硬件。