基于通路引导表示学习的多组学动态时间区间生存预测方法

本发明属于生物信息学与人工智能辅助医学分析，具体涉及一种基于通路引导表示学习的多组学动态生存预测方法。

背景技术：

1、癌症是当前全球范围内导致死亡的主要疾病之一，其生存预后评估对于制定个体化治疗方案、优化医疗资源配置及提高患者生存质量具有重要意义。随着高通量测序技术的发展，基因表达、mirna表达及临床信息等多组学数据能够从分子调控、基因表达及临床特征等多个层面反映肿瘤发生发展的生物学机制，为癌症患者生存预后预测提供了更加全面、客观的数据基础。因此，融合多组学数据开展癌症生存预测已成为精准医学和人工智能辅助医疗领域的重要研究方向。

2、然而，现有多组学生存预测技术在实际应用中仍面临诸多技术瓶颈，难以满足精准、动态且具有生物学可解释性的临床预测需求，具体体现在以下几个方面：(1)现有多组学融合方法大多采用各组学独立编码后再进行简单特征拼接，缺乏对基因、生物通路及mirna之间生物学调控关系的显式建模，未充分利用生物通路先验知识及跨组学调控机制，导致模型生物学可解释性不足。(2)现有方法普遍忽略潜在特征的不确定性建模，在高噪声样本或异常样本条件下容易产生过度自信的风险预测结果，难以保证模型预测结果的稳定性与可靠性。(3)现有主流生存预测模型多基于cox比例风险假设，仅能输出静态风险评分，难以刻画患者生存风险随时间动态变化的演化规律；同时，多数模型采用全连接方式学习组学特征，缺乏对基因与生物通路之间稀疏映射关系的利用，未能充分融合生物学先验信息，从而限制了模型对复杂生物调控机制的表达能力及临床应用价值。

技术实现思路

1、为了克服现有多组学生存预测技术中忽略生物通路信息、难以适应动态风险变化及预测结果解释性不足的问题，本发明提出基于通路引导表示学习的多组学动态时间区间生存预测方法，通过引入通路先验知识构建多组学表示学习模型，融合跨组学特征交互与动态时间区间风险预测机制，实现患者生存风险的准确评估，并提供具有生物学依据的可解释预测结果，为肿瘤精准预后分析提供有效技术手段。

2、本发明所采用的技术方案如下：

3、基于通路引导表示学习的多组学动态时间区间生存预测方法，包括以下步骤：

4、a、获取待分析对象的基因表达数据、mirna表达数据、临床变量数据、生存时间及删失状态，对所述多组学数据进行预处理；

5、b、基于所述预处理后的数据构建通路掩码变分自编码器，利用基因与生物通路之间的隶属关系形成稀疏基因——通路连接，对基因表达数据进行编码获得通路表示；进一步构建调控通路注意力机制，以所述通路表示作为查询向量，以mirna特征作为键和值学习mirna对生物通路的跨组学调控关系，并输出潜变量均值及潜变量方差；

6、c、根据所述潜变量方差构建潜在特征精度系数，对潜变量进行自适应置信加权，并结合临床变量通过多模态自注意力机制完成特征融合，获得患者综合预后表示；

7、d、将生存时间划分为多个互不重叠的时间区间，针对各时间区间建立独立风险预测分支，在分段恒定风险模型下预测各时间区间风险率，计算累计风险函数及生存概率，实现患者动态生存风险预测；

8、e、利用多组学数据重构损失和生存负对数似然损失构建联合优化目标，对所述生存预测模型进行端到端训练，并进行患者生存风险的精准预测及具有全局和个体层面可解释性的预测结果。

9、所述步骤a具体操作包括：获取所需多组学数据包括基因表达数据xgene、mirna表达数据xmirna和临床变量，所述临床变量包括年龄、肿瘤分期及族群指示变量；所述生存数据包括受试者生存时间oi和生存状态δi，其中，δi＝1表示受试者已发生研究事件，δi＝0表示受试者为删失样本；对所述基因表达数据、mirna表达数据及临床变量执行数值化、缺失值处理、标准化及维度统一操作。

10、所述步骤b具体操作包括：(1)通过引入通路掩码(pathway mask)在基因层与通路层(pathway layer)之间构建稀疏连接，仅当某基因属于该通路时，二者节点间才存在连接。这种基于生物学先验的稀疏性可减少可训练参数数量，并将分子互作关系直接嵌入模型结构，从而降低过拟合风险。剔除过于通用(＞300个基因)或过于特异(＜15个基因)的通路。通路层将基因层特征聚合为更高层级的生物功能表示hpw，强制模型学习特定的生物学特征，每一个隐藏节点都代表了一个特定通路的激活水平。掩码矩阵m在基因输入层中定义为：其中p代表生物通路的数量。若第i个基因属于第j个通路，则mij＝1，否则为0。该层的有效权重计算公式为：

11、

12、其中⊙表示hadamard积，wgene为可学习的权重参数矩阵，xgene为基因层接收的原始mrna表达数据。隐藏层的输出hpw记为：

13、

14、其中bn为批归一化处理，批归一化可以确保每个通路节点仅汇聚其注释基因的信息，梯度仍可通过非零位置正常回传。通路掩码编码器可以使每个隐藏节点均对应一条特定生物通路，其输出可解释为该通路在患者样本中的潜在激活状态。

15、(2)将下游的通路嵌入hpw作为查询向量(query)，上游的mirna特征xmirna作为键和值向量(key，value)。每个通路节点通过该机制主动查询并吸收与其相关的mirna调控信息。融合后的特征经过残差连接与层归一化(layernorm)，不仅保留了通路的原始语义，还自适应地叠加了mirna的协同作用特征，大幅提升了组学数据间的信息流转效率。在跨注意力模块中，使用三个可学习映射矩阵wq、wk、wv分别计算查询。

16、q＝wqhpw，k＝wkxmirna，v＝wvxmirna

17、随后，通过注意力机制计算通路对不同mirna的关注程度：

18、a＝softmax(qkt)

19、矩阵a的第p行、第j列元素表示第p条通路对第j个mirna的关注程度，具有生物可解释性。注意力输出为a对mirna标量值的加权聚合并压缩末维：

20、aout＝squeeze(av)

21、最终通过残差连接与层归一化更新通路嵌入：

22、

23、其中，残差连接用于保留原始通路语义信息，layernorm用于稳定特征分布并提升训练稳定性。该机制实现了从mirna到通路嵌入的方向性信息流：mirna→通路表达→潜变量，这一设计与mirna上游调控基因表达并进一步影响通路活性的生物学机制相一致。

24、所述步骤c具体操作包括：(1)变分自编码器在重参数化过程中会拟合潜在变量z的均值μ与对数方差log(σ2)。将潜在分布的精度项(precision)定义为特征置信度系数：

25、

26、由于精度与方差成反比，因此当某一潜在维度具有较大方差时，其对应精度系数将自动减小，从而抑制该不稳定特征对下游生存预测的干扰。在输入下游预测网络前，潜在特征被该精度系数进行特征级动态加权：其中，⊙表示逐元素乘积。加权后的潜在表示进一步经过批归一化与线性映射，投影至统一注意力空间：该机制赋予了模型在推理阶段动态识别特征质量的能力，当某一维度的方差较大时，其精度系数ρ趋近于0，自动抑制该不可靠特征对生存预测的干扰。

27、(2)将经过置信度加权后的组学特征ez被线性映射为统一维度的全局组学token。同时，将临床变量分别独立映射为k个临床token。

28、

29、其中k为临床变量的个数。随后，将这k个临床token与经过不确定性加权的潜变量token ez拼接，构成长度为k+1的输入序列t：

30、

31、为捕获临床特征与潜在组学表示之间的高阶非线性交互关系，模型对输入序列t施加多头自注意力机制。序列自身同时作为query、key与value输入，通过不同注意力头从多个特征子空间学习跨模态依赖关系。其整体计算过程表示为：

32、t′＝layernorm(ff(mha(t，t，t)))

33、其中，mha表示多头自注意力模块(multi-head attention)，用于学习不同token之间的全局依赖关系。ff表示前馈神经网络(feed-forward network)，用于进一步增强非线性特征表达能力。layernorm表示层归一化操作，用于稳定训练过程并提升特征分布的一致性。

34、经过注意力交互后，每个token均能够动态聚合来自其他模态的重要信息，从而获得包含跨模态语义依赖的高阶表示。最终，模型分别对交互后的临床模态与组学模态进行均值聚合，提取各自的高阶语义特征，最后通过拼接操作构建出患者的综合预后向量hpatient：

35、elatent＝t′k+1，hpatient＝[eclinic|elatent]

36、所述步骤d具体操作包括：将患者生存的整体时间轴划分为m个不重叠区间(τj-1，τj]。对第j个时间区间，模型使用独立隐藏层生成区间专属特征hj：

37、hj＝tanh(wj[μ；c]+bj)

38、由于时间离散化模型各区间权重wi不共享，所以该模型可动态地识别早期、中期、晚期预后阶段的关键影响因素。综上所述，本文采用分段常数风险假设(pc-hazard)，即每个时间区间内的风险率保持恒定：

39、h(t|x)＝λj(x)，t∈(τj-1，τj]

40、其中λj(x)为模型针对第j个时间区间输出的常数风险率。由此，累计风险函数h(t|x)可表示为已完成区间的总风险与当前区间部分风险之和：

41、

42、式中，k(t)表示时间t所属的时间区间索引，δτk＝τk-τk-1为第k个区间的时长。患者的生存概率s(t|x)可直接由累计风险函数得出：

43、s(t|x)＝exp(-h(t|x))

44、所述步骤e具体操作包括：本模型的总体目标是最小化所有患者的平均负对数似然。令{η1(xi)，...，ηk(xi)}为模型预测的患者i在k个区间中每个区间的常数风险率集合。患者i的负对数似然由三个主要部分组成：

45、1.风险项：对于未删失患者(di＝1)，该项捕捉事件发生时刻的瞬时风险对数对于删失患者，该项为零。

46、2.历史生存项：该项代表在最终区间k(ti)之前所有已完整经历的区间的总累积风险。计算公式为其中δτj＝τj-τj-1是第j个区间的时长。

47、3.当前区间生存项：这代表在事件发生或删失发生的最后一个区间内累积的风险。计算公式为由此，单个患者i的损失函数li为：

48、

49、模型整体生存损失lsurv为所有训练样本损失的平均值：

50、

51、通过计算不同组学特征对生存风险预测结果的贡献程度，获得全局特征重要性及个体患者特征归因结果，实现模型预测过程的可解释分析。

52、本发明提供的技术方案带来的有益效果是：

53、本发明利用生物通路先验知识构建通路引导表示学习模型，通过基因-通路稀疏连接和mirna调控通路注意力机制挖掘多组学间潜在生物调控关系；结合潜变量不确定性构建置信感知特征加权策略，自适应调整潜在特征贡献，降低噪声特征对预测结果的影响；进一步通过多模态自注意力融合机制整合多组学特征与临床变量，并利用动态时间区间风险建模实现患者生存风险的精准预测。同时，引入shap归因方法对模型预测结果进行特征贡献分析，提供全局层面和个体层面的可解释性分析，揭示不同组学特征对患者生存风险预测的影响。与现有方法相比，本发明突破了传统多组学生存预测方法中生物先验信息利用不足、特征不确定性建模缺失以及静态风险预测能力有限的局限，实现了具有动态性、鲁棒性和可解释性的个体化生存风险评估，为癌症精准预后分析提供了一种有效的智能化解决方案。