保持生物结构拓扑的单细胞数据表示学习方法、装置、设备和介质

本发明涉及细胞数据表示学习，尤其涉及一种保持生物结构拓扑的单细胞数据表示学习方法、装置、设备和介质。

背景技术：

1、造血系统作为研究细胞命运决定、分化轨迹及状态转换的经典生物学体系，为解析细胞状态连续演化过程提供了重要研究背景。不同发育阶段的细胞在谱系中形成连续的状态转换，并共同决定造血稳态维持、疾病发生发展及治疗响应。因此，准确描述细胞之间的连续发育关系，对于理解造血调控机制和疾病异质性具有重要意义。随着单细胞转录组技术的发展，这种连续组织规律得到了进一步揭示，也意味着理想的细胞表示不仅应区分不同细胞群体，还应保留细胞状态演化过程中蕴含的生物学组织结构。

2、单细胞rna测序（single-cell rna sequencing, scrna-seq）技术的发展使研究者能够在单细胞分辨率下解析细胞异质性，并推动了细胞类型鉴定、聚类分析及细胞状态推断等计算方法的发展。然而，现有单细胞分析仍主要依赖预定义的离散细胞标签，通过分类或聚类将连续变化的细胞状态映射为有限类别，难以充分保留细胞状态转换过程中的连续变化及潜在谱系关系。尤其在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, aml）和混合表型急性白血病（mixed phenotype acute leukemia, mpal）等疾病中，异常细胞常表现出跨分化阶段和跨谱系特征，使细胞状态空间呈现更加复杂的连续性和异质性。因此，如何学习能够保留细胞状态连续组织规律和潜在生物结构关系的细胞表示，成为单细胞表示学习的重要挑战。

3、近年来，表示学习方法逐渐成为解析单细胞数据潜在结构的重要工具。不同于传统降维方法，深度表示学习能够通过非线性映射从高维表达数据中学习潜在细胞状态空间，并已广泛应用于细胞类型识别、数据整合和状态推断等任务。进一步地，自监督学习、对比学习以及单细胞基础模型等方法通过引入不同形式的结构约束，为构建更具表达能力的细胞表示提供了新的方向。然而，不同优化目标可能赋予模型不同的结构归纳偏置，从而影响其学习到的细胞表示空间：强化类别间分离虽然能够提高分类性能，但可能同时破坏细胞状态连续演化过程中原有的拓扑关系。目前，不同训练目标所诱导的表示空间是否能够保持细胞状态连续关系和谱系拓扑结构，以及这种影响是否依赖于细胞组织模式，仍缺乏系统研究。

4、随着单细胞表示学习方法的发展，如何评价模型学习得到的细胞表示成为重要问题。现有研究主要采用细胞类型分类性能、聚类质量和表达重建误差等任务指标评价模型能力，然而，这些指标主要反映模型完成特定任务的能力，难以衡量嵌入空间是否保留细胞之间潜在的生物学结构关系。对于连续细胞状态体系，优化分类边界与保持细胞状态拓扑并不一定一致，因此，仅依赖任务性能评价表示质量可能无法真实反映模型对生物学组织规律的学习能力。

5、因此，现有单细胞表示学习方法至少存在以下技术问题：第一，不同表示学习训练目标引入不同层次的结构归纳偏置，而现有方法缺乏对不同生物拓扑场景下结构归纳偏置与细胞内在组织模式之间适配性的系统考虑，导致在同一模型中无法根据不同的细胞状态组织模式灵活调整优化目标，难以在不同拓扑场景下均获得保持生物结构的最优表示空间；第二，现有模型的评价体系主要依赖分类准确率等任务导向指标，缺乏对嵌入空间是否保留细胞状态之间全局发育关系和局部连续关系的直接度量与评价机制，且分类性能与生物结构保持能力之间的不一致性问题尚未得到有效解决；第三，现有方法所学习的表示空间往往受限于单一训练目标，当面对同时具有层级分化、跨谱系混合或离散群体等不同组织特征的细胞状态时，单一优化目标难以兼顾不同尺度的生物学结构约束，导致学习到的嵌入空间无法同时保持细胞状态的整体谱系拓扑和局部连续性关系。上述问题制约了单细胞表示学习方法在不同生物学场景下的结构保持能力和泛化性能。

技术实现思路

1、本发明提供一种保持生物结构拓扑的单细胞数据表示学习方法、装置、设备和介质，旨在解决现有单细胞表示学习中因缺乏对不同细胞状态组织模式与结构归纳偏置之间适配关系的系统考量，以及评价体系过度依赖分类性能而导致嵌入空间难以有效保持细胞状态全局谱系拓扑和局部连续关系的技术问题。本发明通过构建包含线性映射层、transformer编码器、分类分支和对比学习分支的统一表示学习框架，并基于弱结构偏置、实例分离偏置和谱系结构偏置三种不同层次的结构归纳偏置类型分别设置对应的训练目标，结合预设的谱系距离矩阵对所述统一表示学习框架进行联合优化，使训练得到的单细胞表示学习模型能够根据不同的细胞状态组织模式保持相应的生物学拓扑结构；同时，通过对训练后的模型嵌入空间进行结构保持评价，从分类性能、全局拓扑保持能力和局部结构连续性三个维度综合评价模型的结构保持能力，从而为不同生物拓扑场景下表示学习策略的选择与评估提供依据。

2、第一方面，本发明提供一种保持生物结构拓扑的单细胞数据表示学习方法，所述方法包括：

3、获取单细胞rna测序数据，并对所述单细胞rna测序数据进行预处理，得到标准化的细胞表达向量集；

4、构建统一表示学习框架，所述统一表示学习框架包括线性映射层、transformer编码器、分类分支和对比学习分支；所述统一表示学习框架响应于输入的所述标准化的细胞表达向量集，通过所述线性映射层将每个细胞表达向量转换为低维隐藏向量，由所述transformer编码器对所述低维隐藏向量进行编码得到细胞共享表示，再将所述细胞共享表示分别输入至所述分类分支和所述对比学习分支，由所述分类分支通过分类预测函数得到预测类别概率，由所述对比学习分支通过对比学习投影头将所述细胞共享表示映射至对比空间并进行归一化，得到归一化嵌入向量；

5、根据预设的结构归纳偏置类型确定对应的训练目标，并基于所述训练目标、所述预测类别概率、所述归一化嵌入向量以及预设的谱系距离矩阵对所述统一表示学习框架进行联合优化，得到训练后的单细胞表示学习模型；所述谱系距离矩阵用于表征不同细胞类型在造血分化树中的发育关系；

6、对所述训练后的单细胞表示学习模型的嵌入空间进行结构保持评价，获得分类性能评价结果、全局拓扑保持评价结果和局部结构连续性评价结果。

7、在一种可能的设计中，对所述单细胞rna测序数据进行预处理，得到标准化的细胞表达向量集，包括：

8、对不同样本间缺失的基因以零值进行填充，统一基因空间后对原始表达矩阵进行以2为底的对数转换，得到统一的细胞表达矩阵；

9、根据训练集样本中基因的表达方差排序，选择排名靠前的高变基因作为模型输入特征；

10、对所述模型输入特征进行z-score标准化，其中均值和方差参数仅由训练集计算得到，并应用于测试集，得到标准化的细胞表达向量集。

11、在一种可能的设计中，所述统一表示学习框架响应于输入的所述标准化的细胞表达向量集，得到归一化嵌入向量的方式包括：

12、通过如下公式将标准化的细胞表达向量转换为低维隐藏向量：

13、                       (1)

14、其中，

x为高变基因表达向量，

w

p和

b

p为可学习参数，隐藏维度设置为128；

15、将所述低维隐藏向量输入由transformer编码器堆叠构成的编码器，通过如下公式得到细胞共享表示

h：

16、                     (2)

17、其中，transformer表示基于自注意力机制的神经网络编码器，用于对输入序列进行特征提取和上下文建模；

18、将所述细胞共享表示

h输入至分类分支，通过softmax分类器，通过如下公式得到预测类别概率：

19、                      (3)

20、其中，softmax为将实数向量转换为概率分布的归一化指数函数，

w

c为分类权重参数，为预测类别概率；

21、将所述细胞共享表示

h输入至对比学习分支，通过投影头将所述细胞共享表示映射至对比空间并进行归一化，通过如下公式得到归一化嵌入向量

z：

22、                   (4)

23、其中，proj表示由全连接层组成的投影头网络，表示l2范数。

24、在一种可能的设计中，所述预设的结构归纳偏置类型为弱结构偏置，所述训练目标为仅使用交叉熵损失函数进行监督；所述基于所述训练目标、所述预测类别概率、所述归一化嵌入向量以及预设的谱系距离矩阵对所述统一表示学习框架进行联合优化，包括：

25、根据所述预测类别概率和细胞真实类别标签

y，通过如下公式计算交叉熵损失值：

26、                (5)

27、其中，

n为样本数，

c为谱系类别数，

i为样本索引，

c为类别索引，为第

i个样本在第

c个类别上的真实标签，为第

i个样本在第

c个类别上的预测类别概率，

l

ce为交叉熵损失值；

28、以最小化所述交叉熵损失值为优化目标更新所述统一表示学习框架的参数。

29、在一种可能的设计中，所述预设的结构归纳偏置类型为实例分离偏置，所述训练目标为交叉熵损失与实例级对比损失的组合；所述基于所述训练目标、所述预测类别概率、所述归一化嵌入向量以及预设的谱系距离矩阵对所述统一表示学习框架进行联合优化，包括：

30、根据所述预测类别概率和细胞真实类别标签计算交叉熵损失；

31、根据所述归一化嵌入向量z

，通过如下公式计算infonce对比损失：

32、                (6)

33、其中，

s

ij为第

i个样本与第

j个样本之间的余弦相似度，

s

ik为第

i个样本与第

k个样本之间的余弦相似度，

z

i和

z

j分别为第

i个样本和第

j个样本的归一化嵌入向量，

τ为温度参数，用于控制相似度分布的平滑程度，

k为样本索引，

n为样本总数，

linfonce为infonce对比损失值；

34、将所述交叉熵损失与所述infonce对比损失加权求和，得到联合损失值，以最小化所述联合损失值为优化目标更新所述统一表示学习框架的参数。

35、在一种可能的设计中，所述预设的结构归纳偏置类型为谱系结构偏置，所述训练目标为交叉熵损失与谱系引导对比损失的组合；所述基于所述训练目标、所述预测类别概率、所述归一化嵌入向量以及预设的谱系距离矩阵对所述统一表示学习框架进行联合优化，包括：

36、根据所述谱系距离矩阵将细胞类型间距离转换为权重矩阵，其中权重值通过如下公式计算：

37、                    (7)

38、其中，

d

ij为谱系距离矩阵中第

i个细胞与第

j个细胞之间的谱系距离，

σ为控制权重衰减速度的超参数，

w

ij为第

i个细胞与第

j个细胞之间的权重值，

e为自然常数；

39、根据所述预测类别概率和细胞真实类别标签计算交叉熵损失；

40、根据所述归一化嵌入向量

z和所述权重矩阵，通过如下公式计算谱系引导对比损失：

41、              (8)

42、其中，为第

i个样本与第

j个样本在对比空间中归一化嵌入向量的余弦相似度，

n为样本总数，

lphylog

eny谱系引导对比损失值；

43、将所述交叉熵损失与所述谱系引导对比损失加权求和，得到联合损失值，以最小化所述联合损失值为优化目标更新所述统一表示学习框架的参数。

44、在一种可能的设计中，对所述训练后的单细胞表示学习模型的嵌入空间进行结构保持评价的方式包括：

45、获取测试细胞表达向量并输入至所述训练后的单细胞表示学习模型，得到测试细胞归一化嵌入向量和预测测试类别概率；

46、通过如下公式计算分类准确率：

47、              (9)

48、其中，

n为测试样本数量，

i为测试样本索引，

y

i为第

i个测试细胞的真实类别标签，为第

i个测试细胞的预测类别标签，

i()为指示函数，当括号内条件成立时取值为1，否则取值为0，

accuracy为分类准确率；

49、根据所述测试细胞归一化嵌入向量，计算嵌入空间中细胞两两之间的余弦距离，并通过如下公式得到嵌入距离矩阵：

50、                 (10)

51、其中，

z

i和

z

j分别为第

i个测试细胞和第

j个测试细胞的归一化嵌入向量，为嵌入空间中第

i个测试细胞与第

j个测试细胞之间的余弦距离；

52、将所述嵌入距离矩阵与所述预设的谱系距离矩阵进行spearman秩相关性分析，通过如下公式计算spearman秩相关系数：

53、            (11)

54、其中，spearman表示斯皮尔曼秩相关系数计算方法，

d

embed为嵌入距离矩阵，

d

phylogeny为预设的谱系距离矩阵，为spearman秩相关系数，用于衡量嵌入空间中细胞间距离排序与生物学谱系关系排序的一致性；

55、根据所述测试细胞归一化嵌入向量确定每个测试细胞在嵌入空间中的

k个最近邻细胞，并通过如下公式计算平均谱系距离一致性：

56、                 (12)

57、其中，

n

k(

i)为第

i个测试细胞在嵌入空间中余弦距离最近的

k个邻居的索引集合，为索引集合中元素的数量，

d

lineage(

i,

j)为第

i个测试细胞与第

j个测试细胞之间的预设谱系距离，ald为平均谱系距离一致性；

58、根据所述分类准确率、所述spearman秩相关系数和所述平均谱系距离一致性，从分类性能、全局拓扑保持能力和局部结构连续性三个维度综合评价所述训练后的单细胞表示学习模型的嵌入空间结构保持能力。

59、第二方面，本发明提供一种保持生物结构拓扑的单细胞数据表示学习装置，所述装置包括：

60、数据预处理模块，被配置为获取单细胞rna测序数据，并对所述单细胞rna测序数据进行预处理，得到标准化的细胞表达向量集；

61、框架构建模块，被配置为构建统一表示学习框架，所述统一表示学习框架包括线性映射层、transformer编码器、分类分支和对比学习分支；所述统一表示学习框架响应于输入的所述标准化的细胞表达向量集，通过所述线性映射层将每个细胞表达向量转换为低维隐藏向量，由所述transformer编码器对所述低维隐藏向量进行编码得到细胞共享表示，再将所述细胞共享表示分别输入至所述分类分支和所述对比学习分支，由所述分类分支通过分类预测函数得到预测类别概率，由所述对比学习分支通过对比学习投影头将所述细胞共享表示映射至对比空间并进行归一化，得到归一化嵌入向量；

62、模型训练模块，被配置为根据预设的结构归纳偏置类型确定对应的训练目标，并基于所述训练目标、所述预测类别概率、所述归一化嵌入向量以及预设的谱系距离矩阵对所述统一表示学习框架进行联合优化，得到训练后的单细胞表示学习模型；所述谱系距离矩阵用于表征不同细胞类型在造血分化树中的发育关系；

63、结构保持评价模块，被配置为对所述训练后的单细胞表示学习模型的嵌入空间进行结构保持评价，获得分类性能评价结果、全局拓扑保持评价结果和局部结构连续性评价结果。

64、第三方面，本发明实施例提供一种电子设备，包括：至少一个处理器和存储器；所述存储器存储计算机执行指令；所述至少一个处理器执行所述存储器存储的计算机执行指令，使得所述至少一个处理器执行如上第一方面以及第一方面各种可能的设计所述的保持生物结构拓扑的单细胞数据表示学习方法。

65、第四方面，本发明实施例提供一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质中存储有计算机执行指令，当处理器执行所述计算机执行指令时，实现如上第一方面以及第一方面各种可能的设计所述的保持生物结构拓扑的单细胞数据表示学习方法。

66、第五方面，本发明实施例提供一种计算机程序产品，包括计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，实现如上第一方面以及第一方面各种可能的设计所述的保持生物结构拓扑的单细胞数据表示学习方法。

67、本发明提供的保持生物结构拓扑的单细胞数据表示学习方法、装置、设备和介质，其至少具有如下有益效果：

68、（1）本发明通过构建包括线性映射层、transformer编码器、分类分支和对比学习分支的统一表示学习框架，将高维单细胞转录组数据映射至低维嵌入空间，并在优化过程中引入预设的谱系距离矩阵作为生物学结构先验，使模型在训练时能够显式保持细胞状态之间的全局发育拓扑关系和局部连续性关系，克服现有方法因过度依赖分类损失而破坏细胞状态连续演化结构的缺陷。

69、（2）本发明通过设置弱结构偏置、实例分离偏置和谱系结构偏置三种不同层次的训练目标，使统一表示学习框架可根据不同细胞状态组织模式灵活适配相应的结构归纳偏置，在同一基础框架下实现对层级连续分化、跨谱系混合和离散细胞群等多种生物拓扑场景的兼容性表示学习，可提高单细胞表示学习模型在不同生物学场景下的适用性和结构保持能力。

70、（3）本发明通过对训练后的单细胞表示学习模型的嵌入空间进行分类准确率、spearman秩相关系数和平均谱系距离一致性的三维综合评价，从分类性能、全局拓扑保持能力和局部结构连续性三个维度全面刻画模型对生物学组织关系的保持程度，克服现有评价体系仅依赖任务性能指标而无法衡量嵌入空间生物学结构保持能力的不足，为表示学习策略的选择与评估提供可靠依据。