高崩解速率软胶囊包衣组合物及其制备方法与流程

本技术属于药品制剂制造，尤其涉及一种高崩解速率软胶囊包衣组合物及其制备方法。

背景技术：

1、软胶囊为一类将油性药物溶液、混悬液或者糊状物包裹于囊壳内的口服制剂，具备掩味、提升药物生物利用度的优势。对于胃酸敏感药物，或是为避免脂溶性药物在胃部引发反酸不适，需要制剂在胃环境中不释放药物、抵达肠道后再释放药物，该类释药需求一般通过对软胶囊外表面实施肠溶包衣处理，在囊壳表面形成肠溶衣层，从而得到肠溶软胶囊。

2、然而，现有肠溶软胶囊在实际应用过程中难以同时满足胃内耐酸可靠性与肠道崩解速率的性能要求。现有肠溶衣层依靠肠溶性材料由表及里的表面溶蚀机制实现肠道释药，想要实现胃内耐酸可靠性，必须形成致密连续的肠溶衣层，而致密连续的肠溶衣层会延长肠液渗透与肠溶衣层溶蚀的时间，造成制剂肠道崩解滞后，部分产品甚至出现药物随粪便整粒排出，降低药物疗效。若调整肠溶衣层配方试图加快肠道崩解速率，则需要降低肠溶衣层的致密程度，胃酸容易穿透肠溶衣层进入囊内，破坏胃内耐酸可靠性。

3、现有技术已经尝试多种改进方式试图解决该矛盾，但均存在缺陷：例如提高包衣增重以获得更厚的肠溶衣层，会进一步延长肠道崩解时间；在肠溶衣层中加入水溶性致孔剂，水溶性致孔剂容易在胃酸环境下溶出形成通道，引发药物在胃部提前释放；直接在肠溶衣层中加入常规崩解剂，常规崩解剂缺少ph选择性，在胃酸环境下即可发生溶胀，造成肠溶衣层破损；采用多层复合包衣结构，制备工艺复杂，产品批间稳定性较差。上述各类改进手段均难以同时兼顾胃内耐酸可靠性与肠道崩解速率，无法有效缓解二者相互制约的问题。

技术实现思路

1、本技术的目的在于提供一种高崩解速率软胶囊包衣组合物及其制备方法，可以改善肠溶软胶囊的胃内耐酸可靠性与肠道崩解速率难以兼顾的问题。

2、为实现上述申请目的，本技术采用的技术方案如下：

3、第一方面，本技术提供一种高崩解速率软胶囊包衣组合物，包括以下重量份的组分：

4、耐酸成膜组分60~75份、ph依赖型崩解触发微粒5~20份、增塑剂8~20份、抗黏剂10~25份；其中，

5、所述耐酸成膜组分选自肠溶性聚合物，由所述耐酸成膜组分单独制得的纯膜在37℃、ph值1.2介质中浸泡2h后的增重率不大于5%且不溶解；

6、所述ph依赖型崩解触发微粒为交联羧甲基纤维素钠，所述ph依赖型崩解触发微粒在37℃、ph值1.2介质中的第一体积溶胀倍率为1.0~1.5倍；所述ph依赖型崩解触发微粒在37℃、ph值6.8介质中的第二体积溶胀倍率不小于4.0倍；

7、所述高崩解速率软胶囊包衣组合物形成的包衣膜中，所述ph依赖型崩解触发微粒分散于由所述耐酸成膜组分形成的连续膜相内部，所述ph依赖型崩解触发微粒的中位粒径d50为3~15μm，且所述ph依赖型崩解触发微粒的中位粒径d50不大于所述包衣膜的厚度的1/3；所述包衣膜在25℃、相对湿度50%条件下平衡后的断裂伸长率不小于15%、拉伸强度为3~15mpa。

8、本技术提供的高崩解速率软胶囊包衣组合物，60~75份耐酸成膜组分选自肠溶性聚合物，由耐酸成膜组分单独制得的纯膜在37℃、ph值1.2介质中浸泡2h后的增重率不大于5%且不溶解，耐酸成膜组分可在高崩解速率软胶囊包衣组合物形成的包衣膜内部构建连续完整的致密膜相结构，有利于维持包衣后软胶囊在胃内酸性环境下的整体结构稳定性；5~20份ph依赖型崩解触发微粒为交联羧甲基纤维素钠，ph依赖型崩解触发微粒在37℃、ph值1.2介质中的第一体积溶胀倍率为1.0~1.5倍，ph依赖型崩解触发微粒在胃内酸性环境下溶胀幅度有限，在胃内环境下不易产生足以破坏包衣膜连续结构的楔入应力；ph依赖型崩解触发微粒在37℃、ph值6.8介质中的第二体积溶胀倍率不小于4.0倍，可以使ph依赖型崩解触发微粒具备差异化的ph选择性溶胀特性，进入肠道中性偏碱性环境后可快速吸水溶胀，在ph依赖型崩解触发微粒与周围膜相界面处产生楔入应力；高崩解速率软胶囊包衣组合物形成的包衣膜中，ph依赖型崩解触发微粒分散于由耐酸成膜组分形成的连续膜相内部，ph依赖型崩解触发微粒的中位粒径d50为3~15μm，且ph依赖型崩解触发微粒的中位粒径d50不大于包衣膜厚度的1/3，该尺寸约束有助于使ph依赖型崩解触发微粒被连续膜相完整包埋，减少形成贯穿包衣膜渗漏通道的概率，同时可在包衣膜内部形成分散的应力触发位点；包衣膜在25℃、相对湿度50%条件下平衡后的断裂伸长率不小于15%、拉伸强度为3~15mpa，该力学性能可使包衣膜在胃环境下具备适宜的结构稳定性，在肠道环境下可响应ph依赖型崩解触发微粒溶胀产生的楔入应力萌生微裂纹，推动包衣膜解体；8~20份增塑剂用于调节包衣膜的韧性与延展性，与上述力学指标相匹配，有利于降低包衣膜过脆或过软的概率，有利于稳定成膜质量；10~25份抗黏剂可降低软胶囊包衣过程中囊壳之间相互粘连的概率，适配工业化包衣生产工艺。整体而言，该高崩解速率软胶囊包衣组合物可将常规肠溶衣由表及里缓慢溶蚀的崩解模式转变为溶蚀与局部楔裂协同的解体模式，在维持胃内耐酸可靠性的前提下加快肠道崩解速度，改善肠溶软胶囊的胃内耐酸可靠性与肠道崩解速率难以兼顾的问题。

9、需要说明的是，本技术中ph依赖型崩解触发微粒具备双重作用，一方面ph依赖型崩解触发微粒在肠道ph环境下溶胀，在包衣膜内部产生楔入应力触发包衣膜解体；另一方面，在软胶囊包衣打底阶段，ph依赖型崩解触发微粒会沉积在软胶囊裸丸光滑囊壳表面，形成粗糙锚固位点，提升包衣膜与囊壳界面结合能力，可在更低包衣增重条件下形成无渗漏缺陷的包衣膜。

10、第二方面，本技术提供一种如第一方面所述的高崩解速率软胶囊包衣组合物的制备方法，包括：

11、对所述ph依赖型崩解触发微粒进行粉碎分级处理，控制所述ph依赖型崩解触发微粒的中位粒径d50为3~15μm，得到粒径受控的ph依赖型崩解触发微粒；

12、将所述耐酸成膜组分溶于有机溶剂，得到耐酸成膜组分溶液；

13、向所述耐酸成膜组分溶液中加入所述增塑剂和所述抗黏剂，混合后得到耐酸成膜液；

14、将所述粒径受控的ph依赖型崩解触发微粒分散至所述耐酸成膜液中，得到分散液；

15、去除所述分散液中的有机溶剂，得到所述高崩解速率软胶囊包衣组合物。

16、本技术第二方面提供的高崩解速率软胶囊包衣组合物的制备方法，对ph依赖型崩解触发微粒进行粉碎分级处理，控制ph依赖型崩解触发微粒的中位粒径d50为3~15μm，得到粒径受控的ph依赖型崩解触发微粒，可以调控ph依赖型崩解触发微粒的颗粒尺寸，有利于使ph依赖型崩解触发微粒在后续成膜后满足中位粒径不大于包衣膜厚度1/3的尺寸匹配关系，降低颗粒尺寸过大造成包衣膜产生缺陷的可能性；将耐酸成膜组分溶于有机溶剂，得到耐酸成膜组分溶液，可以使耐酸成膜组分充分溶解在有机溶剂中，形成分子分散状态的液相体系，有利于后续形成连续完整的包衣膜，减少包衣膜出现孔洞或者断膜的情况；向耐酸成膜组分溶液中加入增塑剂和抗黏剂，混合后得到耐酸成膜液，可以调节由耐酸成膜组分形成的包衣膜的力学性能，降低包衣膜的脆性，同时减少包衣膜在成型过程中发生相互粘连的可能性；将粒径受控的ph依赖型崩解触发微粒分散至耐酸成膜液中，得到分散液，可以在液相环境中将ph依赖型崩解触发微粒均匀分散在耐酸成膜液内部，降低ph依赖型崩解触发微粒发生团聚的概率，有利于实现ph依赖型崩解触发微粒在后续形成的包衣膜中均匀分布；去除分散液中的有机溶剂，得到高崩解速率软胶囊包衣组合物，可以除去体系内的挥发性有机溶剂，使溶解状态下的耐酸成膜组分重新固化形成连续固态包衣膜基体，将分散在液相内的ph依赖型崩解触发微粒固定在连续固态包衣膜基体内部。

17、第三方面，本技术提供一种采用如第一方面所述的高崩解速率软胶囊包衣组合物对软胶囊裸丸进行包衣处理后得到的软胶囊成品，包括包衣膜、囊壳、内容物；

18、所述软胶囊成品经37℃、ph值1.2盐酸缓冲液浸泡2h后，所述包衣膜保持完整且所述内容物无释放；

19、所述软胶囊成品转移至37℃、ph值6.8磷酸盐缓冲液中，崩解时限不大于10min；

20、所述包衣膜内部，所述ph依赖型崩解触发微粒在由所述耐酸成膜组分形成的连续膜相内部无团聚体。

21、本技术第三方面提供的采用高崩解速率软胶囊包衣组合物对软胶囊裸丸进行包衣处理后得到的软胶囊成品，包括包衣膜、囊壳、内容物，可以依托包衣膜作为屏障层，将囊壳以及内容物与外部介质分隔，为实现胃内环境下的防护作用提供结构基础；软胶囊成品经37℃、ph值1.2盐酸缓冲液浸泡2h后，包衣膜保持完整且内容物无释放，有利于让软胶囊成品在胃部酸性环境中维持结构完整，降低内容物提前释放的可能性；软胶囊成品转移至37℃、ph值6.8磷酸盐缓冲液中，崩解时限不大于10min，有利于软胶囊成品到达肠道环境之后快速崩解，促进内部内容物释放；包衣膜内部，ph依赖型崩解触发微粒在由耐酸成膜组分形成的连续膜相内部无团聚体，有利于ph依赖型崩解触发微粒均匀分布在连续膜相之中，使ph依赖型崩解触发微粒在肠道环境下稳定发挥溶胀触发作用，减少局部ph依赖型崩解触发微粒聚集造成包衣膜性能波动的情况。整体而言，该软胶囊成品可以改善肠溶软胶囊的胃内耐酸可靠性与肠道崩解速率难以兼顾的问题。

22、上述说明仅是本技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本技术的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本技术的上述和其它目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举本技术的具体实施方式。