一种基于病毒载量与免疫响应特征的乙肝人群筛查方法与流程

本发明涉及医学数据分析领域，更具体地说，涉及一种基于病毒载量与免疫响应特征的乙肝人群筛查方法。

背景技术：

1、乙型肝炎属于以乙肝病毒感染为主要特征的慢性传染性疾病，病毒在体内复制与机体免疫应答相互作用，决定了肝细胞损伤程度、炎症活动水平以及后续纤维化进展的速度。在临床随访管理中，常用的观察信息包括病毒载量检测结果以及反映肝功能与炎症水平的肝脏生化指标检测结果，例如血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、γ谷氨酰转肽酶、白蛋白等。这些检测数据天然具有时间序列属性，能够反映患者在一段时间内病毒复制与肝脏炎症变化的动态过程。

2、现有的筛查与随访实践中，常见困难在于不同患者的免疫反应强弱、反应时点和反应节律存在显著差异，导致病毒载量的变化与肝脏生化指标的波动之间可能存在不一致甚至错位的关系。有的患者病毒载量变化后较快出现生化指标升高，有的患者则出现明显延迟或仅呈现轻微波动；同时，部分患者的炎症波动呈现周期性特征，而单次或少次化验难以捕捉这种节律差异。在人群筛查场景下，如果仅依赖某一次检测值的高低或某一项指标的绝对水平，容易出现两类问题，一类是免疫反应较弱且生化指标长期平稳的个体可能被归入低风险而延误重点随访，另一类是免疫反应较强导致生化指标短期升高的个体可能被过度关注而造成资源错配。由于缺少能够刻画病毒载量序列与肝脏生化指标序列之间时序关系与节律关系的量化描述，筛查体系难以在大样本人群中稳定地区分不同免疫反应模式并进行分层管理，从而影响乙肝人群的持续随访效率与早期风险识别能力。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种基于病毒载量与免疫响应特征的乙肝人群筛查方法，以解决背景技术中提到的问题。

2、为了达到上述目的，本发明采取以下技术方案：

3、一种基于病毒载量与免疫响应特征的乙肝人群筛查方法，包括：

4、采集目标人群在预设周期内的病毒载量检测数据和肝脏生化指标检测数据，将所述病毒载量检测数据按时间顺序构建为病毒载量序列，将所述肝脏生化指标检测数据按时间顺序构建为肝脏生化指标序列；

5、对所述病毒载量序列与所述肝脏生化指标序列执行互相关分析，得到在不同时间平移量下的互相关函数值，确定对应互相关函数值最大的时间平移量作为第一滞后时间；

6、对所述病毒载量序列与所述肝脏生化指标序列进行频域变换，获取两者在主频率下的相位，并计算所述相位差，将所述相位差按主频率对应的周期转换为时间差，作为表征周期性免疫响应差异的第二滞后时间；

7、将目标人群中的如下人群标记为免疫反应迟钝型并提高筛查优先级：对应所述第一滞后时间大于预设的第一阈值且对应所述第二滞后时间大于预设的第二阈值；

8、将目标人群中的如下人群标记为免疫反应活跃型并降低筛查优先级：对应所述第一滞后时间小于第三阈值且所述第二滞后时间小于所述第四阈值；

9、所述第一阈值大于所述第三阈值，所述第二阈值大于所述第四阈值。

10、优选的，所述肝脏生化指标检测数据至少包括血清丙氨酸氨基转移酶alt指标，或还包含如下指标中的一种或多种：天门冬氨酸氨基转移酶ast指标、γ谷氨酰转肽酶γ-gt指标和白蛋白指标；

11、当包含多个指标时，将多个指标归一化并加权后作为所述肝脏生化指标检测数据。

12、优选的，构建所述病毒载量序列和所述肝脏生化指标序列包括：

13、在所述预设周期内按照预设时间间隔采集病毒载量检测数据和肝脏生化指标检测数据，当实际采集时间与所述预设时间间隔不完全一致时，对相邻采集时间点之间的检测数据进行时间插值补齐。

14、优选的，对所述病毒载量序列与所述肝脏生化指标序列执行互相关分析包括：

15、对所述病毒载量序列和所述肝脏生化指标序列进行幅值归一化处理；

16、在预设的滞后时间搜索范围内，对每一个候选滞后时间计算对应的互相关函数值；

17、在所述滞后时间搜索范围内选取互相关函数值最大的候选滞后时间作为所述第一滞后时间。

18、优选的，对所述病毒载量序列与所述肝脏生化指标序列进行频域变换包括：

19、对所述病毒载量序列和所述肝脏生化指标序列分别执行离散傅里叶变换，得到各自的频谱；

20、从每个频谱中选取幅值最大的非零频率分量作为主频率，对应获取病毒载量主频率分量的相位和肝脏生化指标主频率分量的相位；

21、将所述病毒载量主频率分量的相位与所述肝脏生化指标主频率分量的相位之差作为相位差，并按主频率对应的周期转换为所述第二滞后时间。

22、优选的，所述第一阈值和所述第二阈值通过训练数据集获取，所述训练数据集包括对应每一名受试对象的病毒载量检测数据、肝脏生化指标检测数据，并将训练数据集中的受试对象依据人工划分为免疫反应迟钝型和免疫反应活跃型。

23、优选的，获取所述第一阈值、所述第二阈值、所述第三阈值和所述第四阈值的方法具体包括：对所述训练数据集中每一名受试对象计算对应的第一滞后时间和第二滞后时间；

24、在预设的候选阈值搜索空间内组合不同的第一阈值、第二阈值、第三阈值和第四阈值，对于阈值组合，按照免疫反应迟钝型和免疫反应活跃型的判定规则，对训练数据集中的受试对象进行自动分型；

25、针对每一组阈值组合，计算自动分型结果与所述人工划分结果之间的一致性指标，所述一致性指标为自动分型结果与人工划分结果相同的受试对象数量占训练数据集中受试对象总数量的比值；

26、从所述候选阈值搜索空间中选取使所述一致性指标最大的阈值组合。

27、优选的，在获取不同阈值组合之前，对每一名受试对象构建以第一滞后时间为第一分量、以第二滞后时间为第二分量的滞后特征向量，对所述滞后特征向量集合执行聚类分析，得到多个聚类簇；

28、对每一个聚类簇，统计簇内依据人工划分被标记为免疫反应迟钝型内受试对象总数量的第一比值，将所述第一比值最大的聚类簇确定为第一待用簇；对每一个聚类簇，统计簇内依据人工划分被标记为免疫反应活跃型内受试对象总数量的第二比值，将所述第二比值最大的聚类簇确定为第二待用簇；所述第一待用簇用于确定所述第一阈值和所述第二阈值；所述第二待用簇用于确定所述第三阈值和所述第四阈值。

29、优选的，将所述第一待用簇内所有受试对象的第一滞后时间的平均值减去n标准差作为所述第一阈值；将所述第一待用簇内所有受试对象的第二滞后时间的平均值减去n标准差作为所述第二阈值；将所述第二待用簇内所有受试对象的第一滞后时间的平均值加上n标准差作为所述第三阈值；将所述第一待用簇内所有受试对象的第二滞后时间的平均值加上n标准差作为所述第四阈值。

30、优选的，所述方法还包括：

31、对目标人群中每一名受试对象的病毒载量序列和肝脏生化指标序列提取轨迹特征向量，所述轨迹特征向量包括第一滞后时间、第二滞后时间、互相关函数值最大的取值、病毒载量序列的峰值时间以及肝脏生化指标序列的峰值时间；

32、对目标人群的轨迹特征向量集合执行聚类分析，得到多个轨迹类型簇，并将每一名受试对象标注为其所属的轨迹类型簇对应的轨迹类型标签；

33、针对具有后续随访结局标注的历史受试对象，统计每一轨迹类型簇内发生进展结局的历史受试对象数量占该轨迹类型簇内历史受试对象总数量的比值；

34、将比值大于预设进展比值阈值的轨迹类型簇确定为高进展轨迹类型簇，将比值小于预设稳定比值阈值的轨迹类型簇确定为稳定轨迹类型簇；

35、当目标人群中的受试对象被标注为属于高进展轨迹类型簇时，提高该受试对象的筛查优先级，当目标人群中的受试对象被标注为属于稳定轨迹类型簇时，降低该受试对象的筛查优先级。

36、本发明相对于现有技术的优点在于，本发明针对乙肝人群中病毒载量变化与肝脏生化指标波动之间存在时间错位、且部分人群呈现周期性波动而难以稳定分层的问题，引入第一滞后时间与第二滞后时间作为免疫响应特征，能够在大规模筛查中更准确地区分不同免疫反应模式并实现筛查优先级管理。第一滞后时间通过互相关分析获得，其优势在于不依赖单次峰值或单个时间点，而是在预设滞后范围内综合比较两条时间序列的整体对齐程度，能够在噪声、局部异常波动、采样不完全一致的情况下，仍然识别病毒载量变化与肝脏生化指标变化之间的主导延迟关系，从而捕捉病毒先变、炎症后应答的时序错位特征。第二滞后时间通过主频率下的相位差并换算为时间差获得，其优势在于面向周期性免疫响应差异的刻画：当患者的生化指标呈现重复起伏或节律性波动时，单纯依赖时间域相关可能受到幅值变化、局部峰谷漂移的影响，而相位差能够反映两序列在主要周期成分上的先后关系与同步程度，更适于识别节律不同步、周期性响应滞后等免疫模式。两类参数分别从时间域的整体延迟关系与频域的周期同步关系捕捉不同方面的变化，形成互补，使得对免疫反应迟钝型人群的识别更稳定，同时避免将免疫反应活跃导致的短期波动误判为长期高风险，从而提升筛查分层的准确性与资源配置效率。

37、本发明进一步提供了面向多指标场景的数据组织方式，使肝脏生化指标检测数据至少包含血清丙氨酸氨基转移酶并可结合天门冬氨酸氨基转移酶、γ谷氨酰转肽酶、白蛋白等指标，通过归一化与加权构成统一的肝脏生化指标检测数据，增强对不同临床采集方案的适配性。针对实际随访中采样时间不规则的问题，通过预设时间间隔采集与时间插值补齐，使病毒载量序列与肝脏生化指标序列能够在统一时间尺度上分析，提升互相关与频域分析的稳定性。对于互相关与频域计算过程，本发明给出了幅值归一化、滞后时间搜索范围、离散傅里叶变换、主频率与相位差确定等具体实现路径，降低工程落地不确定性。

38、本发明引入训练数据集与人工划分结果，通过候选阈值搜索空间的组合搜索与一致性指标最大化确定阈值组合，并可在此之前对滞后特征向量集合进行聚类分析形成待用簇，再以均值与标准差构造阈值，提升阈值设定在不同人群中的可迁移性与可维护性。进一步地，轨迹特征向量与轨迹类型簇的引入，使筛查从单一滞后判定扩展为轨迹类型驱动的分层管理，并结合随访结局标注统计进展比值，实现对高进展轨迹类型簇的优先筛查与对稳定轨迹类型簇的降级筛查，进一步提高大规模人群筛查的效率与精度。