一种铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料及其制备方法和应用

本发明属于生物医用纳米材料领域，具体涉及一种铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料及其制备方法和应用。

背景技术：

1、结直肠癌是常见恶性肿瘤之一。传统治疗方式包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等，但化疗药物普遍存在肿瘤特异性不足、全身毒副作用较大和耐药等问题。开发能够响应肿瘤微环境、提高局部治疗效率并降低正常组织损伤的新型药物递送与联合治疗平台，是结直肠癌治疗研究的重要方向。

2、化学动力学治疗是利用肿瘤组织内相对较高的过氧化氢、弱酸性等微环境特征，通过类芬顿或芬顿样反应生成羟基自由基等活性氧，从而诱导肿瘤细胞氧化损伤和死亡的一类治疗策略。该策略具有一定的肿瘤选择性，现有采用铁基、锰基、铜基等金属材料作为化学动力学治疗的催化剂，具体如fe3o4纳米颗粒、零价铁纳米材料等可通过fe2+/fe3+参与fenton反应产生羟基自由基；mno2等锰基材料可在肿瘤微环境中释放mn2+并发挥类fenton催化作用；cuo、cu2o及铜过氧化物等铜基材料则可通过cu+/cu2+循环催化过氧化氢产生高活性自由基。上述材料在一定程度上能够提高肿瘤组织内活性氧水平，但单一金属组分的催化体系通常受到金属离子价态转化效率、内源性过氧化氢浓度以及肿瘤细胞内谷胱甘肽等抗氧化物质的影响，导致活性氧生成效率和持续催化能力仍有进一步提高的空间。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料及其制备方法和应用，通过以二价锰离子和二价铜离子为金属节点，以2,5-二羟基对苯二甲酸为有机配体，通过自组装配位构筑的层级结构形成铜掺杂锰基金属有机框架，具有孔结构可调、比表面积较大、载药能力较强和功能易整合等优点，适合作为抗肿瘤药物递送和肿瘤微环境响应治疗平台，铜掺杂可增强锰基金属有机框架的过氧化物酶样活性和活性氧生成能力，并在弱酸性和谷胱甘肽存在条件下加快释放，具有弱酸性/还原响应释放、过氧化氢活化能力以及结直肠癌微环境响应特征。

2、本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

3、本发明的第一个目的是提供一种铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料，载药纳米材料包括铜掺杂锰基金属有机框架以及负载于铜掺杂锰基金属有机框架中的阿霉素，铜掺杂锰基金属有机框架以二价锰离子和二价铜离子为金属节点，以2,5-二羟基对苯二甲酸为有机配体，通过自组装配位构筑的层级结构，二价锰离子和二价铜离子的摩尔比为0.5～2：1。

4、进一步的，铜掺杂锰基金属有机框架和阿霉素的质量比为0.5～3：1。

5、进一步的，铜掺杂锰基金属有机框架是以不规则、褶皱及相互交叠的纳米片单元组装形成的层级聚集结构。

6、进一步的，铜掺杂锰基金属有机框架对阿霉素负载包封率≥95%。

7、进一步的，铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料在酸性和谷胱甘肽存在条件下，24h阿霉素释放量≥40%。

8、本发明的第二个目的是提供上述铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料的制备方法，包括以下步骤：

9、s1、以二价锰盐和二价铜盐为原料，分散在混合溶剂中，加入2,5-二羟基对苯二甲酸，通过溶剂热法得到铜掺杂锰基金属有机框架。

10、s2、将铜掺杂锰基金属有机框架分散于含有阿霉素的水中，避光搅拌使阿霉素负载于所述铜掺杂锰基金属有机框架中，离心、洗涤和干燥后得到铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料。

11、进一步的，溶剂热反应的温度为120℃～140℃，反应时间为12h～36h。

12、进一步的，2,5-二羟基对苯二甲酸的摩尔量和金属盐的总摩尔量比为1:1～3。

13、进一步的，二价锰盐为四水合氯化锰，二价铜盐为三水合硝酸铜，混合溶剂是以n,n-二甲基甲酰胺、乙醇和水的体积比为10～20:1:0.5～2混合而成。

14、本发明的第三个目的是提供上述铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料在制备抗结直肠癌药物中的应用。

15、本发明与现有技术相比具有如下有益效果：

16、本发明以二价锰离子和二价铜离子为金属节点、2,5-二羟基对苯二甲酸为有机配体，通过自组装构筑铜掺杂锰基金属有机框架，该材料由不规则、褶皱并相互堆叠的纳米片组装形成层级聚集结构，具有微孔与介孔共存的多级孔特征：微孔提供高比表面积和丰富吸附位点，介孔利于药物分子的进入与扩散，二者协同显著提升药物的负载量和包封效率。基于孔道吸附、氢键及配位作用，该框架对阿霉素的包封率≥95%，最优可达约99.188%，适合作为抗肿瘤药物递送和肿瘤微环境响应治疗平台，铜掺杂可增强锰基金属有机框架的过氧化物酶样活性和活性氧生成能力，并在弱酸性和谷胱甘肽存在条件下加快释放，具有弱酸性/还原响应释放、过氧化氢活化能力以及结直肠癌微环境响应特征。

17、本发明提供的铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料，在肿瘤微环境（弱酸性、高浓度过氧化氢、谷胱甘肽及硫化物等条件）刺激下，该mof结构解体，精准释放阿霉素及mn2+/cu2+金属离子。释放的金属离子催化肿瘤细胞内过量h2o2转化为高毒性的羟基自由基（·oh），而铜掺杂进一步增强了过氧化物酶样活性和活性氧生成能力，尤其在ph5.0～6.5及谷胱甘肽存在下催化活性显著增强，24小时阿霉素释放量≥40%（远高于中性条件）。此外，该材料在硫化氢供体或h2s存在下表现出可见响应，可增强细胞内铜滞留、活性氧生成及细胞杀伤效果。该铜掺杂锰基mof集孔结构可调、高载药、弱酸/还原双响应释放及催化治疗功能于一体，是适用于结直肠癌等肿瘤微环境响应治疗平台的理想纳米递送体系。

1.一种铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料，其特征在于，载药纳米材料包括铜掺杂锰基金属有机框架以及负载于铜掺杂锰基金属有机框架中的阿霉素，铜掺杂锰基金属有机框架以二价锰离子和二价铜离子为金属节点，以2,5-二羟基对苯二甲酸为有机配体，通过自组装配位构筑的层级结构，二价锰离子和二价铜离子的摩尔比为0.5～2：1。

2.根据权利要求1所述的铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料，其特征在于，铜掺杂锰基金属有机框架和阿霉素的质量比为0.5～3：1。

3.根据权利要求1所述的铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料，其特征在于，铜掺杂锰基金属有机框架是以不规则、褶皱及相互交叠的纳米片单元组装形成的层级聚集结构。

4.根据权利要求1所述的铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料，其特征在于，铜掺杂锰基金属有机框架对阿霉素负载包封率≥95%。

5.根据权利要求1所述的铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料，其特征在于，铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料在酸性和谷胱甘肽存在条件下，24h阿霉素释放量≥40%。

6.一种权利要求1～5任一项所述的铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料的制备方法，其特征在于，溶剂热反应的温度为120℃～140℃，反应时间为12h～36h。

8.根据权利要求6所述的铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料的制备方法，其特征在于，2,5-二羟基对苯二甲酸的摩尔量和金属盐的总摩尔量比为1:1～3。

9.根据权利要求6所述的铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料的制备方法，其特征在于，二价锰盐为四水合氯化锰，二价铜盐为三水合硝酸铜，混合溶剂是以n,n-二甲基甲酰胺、乙醇和水的体积比为10～20:1:0.5～2混合而成。

10.一种权利要求1～5任一项所述的铜掺杂锰基金属有机框架载药纳米材料在制备抗结直肠癌药物中的应用。