STAT5A抑制剂在制备用于提高宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的药物中的应用

本申请涉及肿瘤治疗，特别是涉及stat5a抑制剂在制备用于提高宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的药物中的应用。

背景技术：

1、宫颈癌作为女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，在局部进展期及复发转移性患者中，同步放化疗仍是当前临床指南推荐的标准治疗策略。其中，顺铂被广泛用作放疗增敏剂及基础化疗药物。现有研究及临床实践表明，含顺铂的治疗方案能够在一定程度上改善患者的客观缓解率及生存获益。然而，在实际临床应用中，无论是顺铂单药治疗，还是与紫杉类药物、抗血管生成药物联合使用，其疗效往往受限于肿瘤细胞对顺铂产生的耐药性。顺铂耐药不仅导致治疗失败和疾病复发，也显著缩短患者生存期，已成为制约宫颈癌治疗效果的关键瓶颈之一。

2、顺铂主要通过诱导dna链内或链间交联，导致dna双链断裂，从而激活细胞凋亡通路，抑制肿瘤生长。然而，肿瘤细胞普遍具备高度活跃的dna损伤应答系统，可通过同源重组修复和非同源末端连接等机制快速修复顺铂所引发的dna损伤。已有研究证实，dna损伤修复能力的增强是顺铂获得性耐药的重要分子基础之一。若肿瘤细胞能够高效修复顺铂诱导的dna双链断裂，其对药物诱导的细胞毒性将表现出明显耐受，进而削弱化疗效果。因此，选择性抑制肿瘤细胞的dna损伤修复功能，已成为逆转顺铂耐药、提升化疗敏感性的关键策略之一。

3、当前，针对dna损伤应答通路的干预策略主要集中在atr、chk1/2等关键激酶抑制剂。尽管这类药物在增强顺铂细胞毒性方面展现出一定潜力，但其临床应用受限于靶向选择性不足、系统性毒副作用大以及患者耐受性差等问题。因此，亟需发掘新型、更具肿瘤选择性的dna损伤修复调控靶点，以实现精准化疗增敏、减少正常组织损伤。

4、信号转导及转录激活因子（stat）蛋白家族在肿瘤发生发展中发挥重要调控作用。已有研究表明，stat蛋白可通过调控dna损伤应答相关基因的转录，参与dna修复过程。然而，目前相关研究主要集中于stat3等成员，对于stat5a在dna损伤修复中的作用，尤其是在宫颈癌顺铂耐药中的功能及机制，仍缺乏系统深入的研究。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本申请提供stat5a抑制剂在制备用于提高宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的药物中的应用，通过抑制stat5a介导的rnf8依赖性dna损伤修复过程，以克服现有技术中顺铂疗效受限、耐药发生率高的问题，削弱宫颈癌细胞对顺铂诱导dna损伤的修复能力，使dna双链断裂持续积累，从而显著增强顺铂的细胞毒性作用，达到逆转或减轻宫颈癌铂类化疗耐药性的技术效果。

2、本申请解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、本申请的第一方面，提供stat5a抑制剂在制备用于提高宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的药物中的应用。

4、在一些具体实施方式中，所述stat5a抑制剂选自能够下调stat5a基因mrna表达水平的核酸分子、能够阻断stat5a蛋白磷酸化活化的小分子抑制剂、能够特异性结合stat5a蛋白的中和抗体或靶向多肽中的至少一种；

5、和/或，所述stat5a抑制剂通过抑制stat5a介导的rnf8依赖性dna损伤修复过程，削弱宫颈癌细胞对所述药物诱导dna损伤的修复能力，使dna双链断裂持续积累，从而显著增强顺铂的细胞毒性作用，达到逆转或减轻宫颈癌对铂类化疗药物的耐药性。

6、在一些具体实施方式中，所述铂类化疗药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂中的至少一种。

7、本申请的第二方面，提供一种用于提高宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；所述活性成分包括stat5a抑制剂。

8、在一些具体实施方式中，所述活性成分还包括铂类化疗药物，所述stat5a抑制剂与所述铂类化疗药物的质量比为(0.1~10):1。

9、本申请的第三方面，提供一种用于宫颈癌铂类化疗的联合用药试剂盒，包括第一药瓶、第二药瓶和说明书；

10、所述第一药瓶中装载含有stat5a抑制剂的第一药物制剂；

11、所述第二药瓶中装载含有铂类化疗药物的第二药物制剂；

12、所述说明书中记载有所述第一药物制剂与所述第二药物制剂联合用于提高宫颈癌铂类化疗敏感性的使用说明。

13、本申请的第四方面，提供一种stat5a抑制剂在制备协同增强宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的药物中的应用。

14、本申请的第五方面，提供一种stat5a抑制剂在制备逆转宫颈癌细胞铂类化疗耐药性的药物中的应用。

15、本申请的第六方面，提供一种体外抑制宫颈癌细胞dna损伤修复的试剂，所述试剂为stat5a抑制剂。

16、本申请的第七方面，提供一种体外筛选提高宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的候选化合物的方法，包括以下步骤：

17、s1、取对数生长期的宫颈癌细胞，分为试验组和空白对照组，向试验组中加入待测化合物，空白对照组加入等量溶剂，在相同条件下进行体外培养；

18、s2、培养结束后，分别检测试验组和空白对照组宫颈癌细胞中stat5a的表达水平、磷酸化水平、rnf8的表达水平、e3泛素连接酶活性；

19、s3、与空白对照组相比，若试验组中待测化合物能够显著下调stat5a的表达水平、磷酸化水平、显著下调rnf8的表达水平、提高e3泛素连接酶活性，则判定该待测化合物为提高宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的候选化合物。

20、本申请取得的有益效果为：

21、本申请，通过靶向stat5a-rnf8轴，选择性抑制肿瘤细胞dna损伤修复能力，避免广谱ddr抑制带来的系统毒性；显著增强顺铂诱导的dna双链断裂积累，提高肿瘤细胞对铂类化疗药物的敏感性；为宫颈癌铂类耐药提供新的分子靶点和联合治疗策略，具有明确的临床转化价值；

22、本申请的应用，具有良好的可重复性和可扩展性，可推广至其他依赖dna修复产生耐药的肿瘤类型。

1. stat5a抑制剂在制备用于提高宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述stat5a抑制剂选自能够下调stat5a基因mrna表达水平的核酸分子、能够阻断stat5a蛋白磷酸化活化的小分子抑制剂、能够特异性结合stat5a蛋白的中和抗体或靶向多肽中的至少一种；

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述铂类化疗药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂中的至少一种。

4.一种用于提高宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药学有效量的活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；所述活性成分包括stat5a抑制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分还包括铂类化疗药物，所述stat5a抑制剂与所述铂类化疗药物的质量比为(0.1~10):1。

6.一种用于宫颈癌铂类化疗的联合用药试剂盒，其特征在于，包括第一药瓶、第二药瓶和说明书；

7. stat5a抑制剂在制备协同增强宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的药物中的应用。

8. stat5a抑制剂在制备逆转宫颈癌细胞铂类化疗耐药性的药物中的应用。

9.一种体外抑制宫颈癌细胞dna损伤修复的试剂，其特征在于，所述试剂为stat5a抑制剂。

10.一种体外筛选提高宫颈癌对铂类化疗药物敏感性的候选化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：