一种热响应型热塑性聚酯复合可降解骨水泥及其制备方法

本发明涉及医用材料，尤其涉及一种热响应型热塑性聚酯复合可降解骨水泥及其制备方法。

背景技术：

1、骨水泥是一类广泛应用于骨科和口腔修复领域的医用填充及粘接材料，主要用于椎体成形、关节假体固定、骨缺损填充以及复杂骨缺损修复等临床治疗。

2、其中，聚甲基丙烯酸甲酯（pmma）骨水泥因具有较高的力学强度、固化速度快、操作性能优良等特点，已成为目前临床应用最广泛的骨水泥材料之一，但仍存在一定局限性影响其临床应用效果：由于其聚合物主链主要由稳定的碳-碳键构成，导致在体内难以发生有效降解，植入后长期残留于缺损部位，缺乏随新生骨组织形成而逐步降解替代的能力，容易影响骨组织重建，并可能导致无菌性松动等并发症；此外，pmma骨水泥弹性模量较高（1~2gpa），与天然骨组织力学性能存在较大差异，易产生应力遮挡效应，增加邻近骨组织发生继发性骨折的风险；同时，其固化过程中释放大量聚合热（峰值温度普遍超过65℃），可能对周围骨组织及软组织造成热损伤，进一步限制了其在需要骨再生修复场景中的应用。

3、磷酸钙、磷酸镁骨水泥体系作为临床骨缺损修复的重要无机骨水泥材料，具备良好的生物相容性、骨传导性及可体内降解特性，但仍存在诸多固有性能缺陷，限制了其临床应用效果：该类骨水泥以无机矿物晶体堆叠为主体结构，晶体堆积疏松、界面结合强度较弱，固化后材料孔隙分布不均、整体致密性欠佳，结构稳定性较差，在体内体液浸润、局部组织微动及生理力学负荷的持续作用下，易发生碎裂、崩解、脱落，难以长期维持缺损区域的完整支撑形态，无法为骨再生提供稳定的支架环境；同时，传统未改性体系降解可控性差，降解速率普遍快于天然骨组织的再生重建速度，易出现材料降解与新骨生长时序不匹配的问题，在新生骨组织尚未完成长入、实现有效力学整合前，骨水泥支架已提前降解流失，严重干扰骨组织有序修复进程；此外，该类骨水泥力学性能存在明显短板，抗弯、抗冲击及疲劳性能相对薄弱，力学承载能力有限，在承受肢体负重、日常活动等生理性载荷时，易发生开裂、塌陷等力学失效问题，大幅限制了其在高负重、复杂骨再生修复场景中的临床应用。

4、为克服上述传统骨水泥体系的缺陷，近年来已有多种新型可降解骨水泥材料被提出。cn116407689a公开了一种双液相环烯酮骨水泥，采用疏水性乙烯基单体进行共聚，氧化还原体系中还原剂负载无机纳米材料。所得材料具有良好成骨活性与力学性能，但其实施例均采用注射器在牙膏期将材料注入骨缺损部位，并未公开材料能够形成具有可通过手工揉捏和塑形的面团期，无法手工填充形状不规则的复杂大块骨缺损。cn119607269a改进采用亲水性乙烯基单体、并将还原剂游离溶解于液相，同时以磷酸钙、磷酸镁等无机陶瓷粉体作为固相填料，从而改善材料的细胞亲和性与骨整合能力，并利用无机填料通过后续水化固化维持材料力学性能。然而，该体系的实施例虽然提及骨水泥具有面团期，但未涉及材料稳定的可塑操作时间窗口，材料固化时间较快。

5、综上，现有可降解骨水泥仍存在力学性能不足、原位成型能力有限等问题，难以兼顾临床对操作性能和早期力学支撑的需求。因此，开发一种具有良好力学性能、低放热原位快速固化，兼具注射与手工面团塑形双操作模式并具有一定降解能力的新型骨水泥材料，对于拓展可降解骨水泥在骨缺损修复中的应用具有重要意义。

技术实现思路

1、因此，为克服现有技术存在的缺陷，本发明提出一种热响应型热塑性聚酯复合可降解骨水泥，其原料包含混合液a、混合液b以及固相c：

2、所述混合液a包括环烯酮缩醛类单体和氧化还原引发体系中的氧化剂；所述混合液b包括亲水性乙烯基单体、交联剂、氧化还原引发体系中的还原剂；所述固相c为热塑性聚酯类聚合物粉末。

3、进一步地，所述环烯酮缩醛类单体选2-亚甲基-1,3-二氧杂环庚烷(mdo)、2亚甲基4苯基1,3二氧杂环戊烷(mdpl)、5,6苯并2亚甲基1,3二氧杂环庚烷(bmdo)、4 ,7二甲基2亚甲基1,3二氧杂环庚烷(dmmdo)和2-亚甲基-1,3,6-三氧杂环辛烷（mtc）中的一种或多种。

4、所述氧化剂选自过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢、过硫酸铵和过氧化氢中的一种或多种。

5、所述亲水性乙烯基单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和聚 (乙二醇)甲基丙烯酸酯中的一种或多种。

6、所述交联剂为含有两个及以上乙烯基单元的单体，选自聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、二丙烯酰胺聚乙二醇、二甲基丙烯酰胺聚乙二醇、二甲基丙烯酸磷酸酯和二丙烯酸磷酸酯中的一种或多种。

7、所述还原剂选自n ,n-二甲基对甲苯胺、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸亚铁中的一种或多种。

8、所述热塑性聚酯类聚合物粉末优选聚己内酯(pcl)粉末。

9、所述聚己内酯(pcl)的分子量为10～80kda，优选30～50kda。

10、所述聚己内酯(pcl)的粉末粒径为80～300目，优选200～300目。

11、所述可降解骨水泥可通过注射方式或在可塑期内塑形后填充至骨损伤部位。

12、所述填充在包括全关节置换术、椎体成形术、骨缺损重建和感染性病变治疗中任一种中进行。

13、本发明还提供了上述可降解骨水泥的制备方法，包括以下步骤：

14、（1）将氧化剂溶解于环烯酮缩醛类单体，得到混合液a；

15、（2）将亲水性乙烯基单体、交联剂和还原剂混合均匀，得到混合液b；

16、（3）使用前，将所述混合液a、混合液b与固相c混合得到混合物料d，搅拌均匀，室温固化得到可降解骨水泥。

17、其中，混合液 a、混合液 b 必须分开独立储存，临使用前再进行混合，避免提前发生氧化还原聚合。

18、进一步地，为提高粉末混合均匀性和搅拌效率、改善材料制备过程的可操作性，步骤（3）优选将混合液a预先与固相c混合，使固相c充分润湿，再加入混合液b得到混合物料d，后可进行手动塑形或注射操作，材料固化后得到可降解骨水泥。

19、所述氧化剂和环烯酮缩醛类单体的摩尔比为0.001~0.2:1，优选0.01~0.04:1。

20、所述亲水性乙烯基单体与环烯酮缩醛类单体的摩尔比为：0.01~10:1，优选0.5~3:1。

21、所述交联剂与环烯酮缩醛类单体的摩尔比为：0.001~0.5:1，优选0.01-0.2:1。

22、所述还原剂和环烯酮缩醛类单体的摩尔比为0.001~0.2:1，优选0.01~0.04:1。

23、所述固相c的质量（g）与混合液a、混合液b总体积（ml）的比为：0.2~1.3:1，优选0.6~1.0:1；其中所述混合液a、混合液b总体积计算方法为：根据混合液a、混合液b中各组分在纯态下的物质的量（n）、相对分子质量（m）及对应密度（ρ），按公式计算各组分体积并进行加和得出。

24、步骤（3）中所述搅拌为23±4℃条件下手动搅拌，搅拌速度为2±0.5次/秒，搅拌时间为10~30s。

25、在此过程中，可降解骨水泥是通过室温氧化还原引发体系诱导环状单体发生自由基开环聚合反应，在聚合物网络中引入可降解酯键结构；同时，利用原位聚合过程中释放的反应热驱动低熔点热塑性聚酯类聚合物粉末发生软化或部分熔融，并参与复合材料结构的形成，从而获得可降解聚合物基体和热塑性聚酯相协同构成的一种复合骨水泥结构。

26、本发明还提供了一种骨缺陷修复产品，包括由上述技术方案所述的可降解骨水泥或上述技术方案所述的制备方法得到的可降解骨水泥。

27、进一步地，所述骨缺陷修复产品包括但不限于骨水泥成品制剂、骨水泥成套试剂盒、骨水泥独立分装原料组件。

28、与现有技术相比，本发明的有益效果：

29、1、本发明制备的热响应型热塑性聚酯复合可降解骨水泥具有一定的可塑形时间（3~8 min），混合后可形成时长充足、状态稳定的面团期，既可注射器微创注射，也能手工揉捏填充形状不规则、大块、多腔隙骨损伤，临床适用范围更广。

30、2、反应过程无需高温引发，最高放热温度不高于42℃，对组织热损伤较小，不会产生pmma骨水泥式高温灼伤周边骨、软组织，术中使用安全性大幅提升。

31、3、通过改变聚酯分子量、粒径、固液配比，可精准调节材料压缩强度（≥70 mpa）、弹性模量（100~500 mpa），有效缩小与人体松质骨力学差值，显著降低长期植入产生的应力遮挡，避免邻近骨二次骨折。

32、4、本发明制备的骨水泥具备良好的体内生物降解性能，依托环烯酮缩醛可降解单体与热塑性聚酯的复合体系，材料在体内可发生均匀、平稳的渐进降解，无突发性崩解、无局部残留堆积问题。