一种烟酰胺-黄芩苷-多元醇三元低共熔溶剂及其制备方法和应用

本发明涉及超分子，具体涉及一种烟酰胺-黄芩苷-多元醇三元低共熔溶剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、黄芩苷（baicalin）是从唇形科植物黄芩（scutellaria baicalensis georgi）中提取的一种天然黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗菌以及调节细胞信号通路等多种生物活性，在药物制剂、功能性食品以及化妆品等领域具有广泛的应用前景。然而，由于黄芩苷分子结构中含有多个羟基、羧基及糖苷基团，分子间氢键作用较强，晶体结构稳定，导致其水溶性较低，在水相环境中的溶解能力和稳定性受到限制，从而影响其进一步开发和应用。

2、目前，提高黄芩苷溶解性的方法主要包括有机溶剂辅助溶解、纳米化技术、脂质载体包埋以及环糊精包合等。其中，有机溶剂辅助溶解虽然能够提高黄芩苷的溶解能力，但部分有机溶剂存在安全性、挥发性及应用限制等问题；纳米化及脂质递送技术通常涉及较复杂的制备过程，并且体系稳定性容易受到粒径变化、组分比例及储存条件影响；环糊精包合技术则受到分子结构匹配性的限制，在提高溶解度和保持活性成分有效释放方面仍存在进一步优化空间。因此，开发一种制备过程简便、组分可调，并能够有效改善黄芩苷溶解性能的新型体系具有重要意义。

3、低共熔溶剂（deep eutectic solvent，简称des）是由两种或多种组分通过氢键、范德华力等相互作用形成的低共熔混合物。由于其组成可调，能够通过优化组分类型及比例调节极性、黏度及溶剂化能力，因此在难溶性天然活性物质的溶解和提取方面显示出一定应用潜力。与传统有机溶剂相比，采用具有良好应用基础的化妆品原料作为des组成成分，有利于提高体系在化妆品及外用制剂领域中的应用适应性。例如，多元醇类组分具有较好的保湿性能和皮肤相容性，可作为功能性溶剂组分参与des体系构建。因此，基于化妆品可用原料构建的des体系，在改善难溶性活性成分溶解性能的同时，有望兼顾体系的应用安全性。

4、黄芩苷溶解性差、渗透性差，难以应用于化妆品。因此，若能通过制备des并利用des的溶解能力，有望拓展黄芩苷在化妆品中的应用前景。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题在于黄芩苷水溶性差、稳定性差、渗透性差，现有提高溶解度的方法存在安全性、复杂性、稳定性等问题。

2、为解决上述技术问题，本发明提供一种烟酰胺-黄芩苷-多元醇三元低共熔溶剂及其制备方法和应用。

3、本发明采用的技术方案如下：

4、一种烟酰胺-黄芩苷-多元醇三元低共熔溶剂，包括烟酰胺、黄芩苷与多元醇，所述多元醇为1,3-丙二醇和/或甘油，烟酰胺、黄芩苷与多元醇的质量比为10:1:89～20:6:74；所述低共熔溶剂为均一透明液体。

5、作为优选的技术方案，所述三元低共熔溶剂中黄芩苷的质量含量为1%～6.0%。

6、作为优选的技术方案，将所述三元低共熔溶剂加水稀释至质量分数为2%～60%时，稀释液中黄芩苷的质量浓度为0.1%～4.0%，在4℃下静置至少一个月，保持稳定均一液态且无固体析出。

7、作为优选的技术方案，所述三元低共熔溶剂中黄芩苷-烟酰胺-多元醇的结合能为-194.8至-202.4 kj/mol。

8、作为优选的技术方案，所述三元低共熔溶剂的xrd谱图中，黄芩苷与烟酰胺的特征衍射峰消失，仅呈现宽泛的弥散峰。

9、作为优选的技术方案，所述多元醇为1,3-丙二醇、甘油中的至少一种。

10、作为优选的技术方案，烟酰胺-黄芩苷-多元醇三元低共熔溶剂体系能在4℃、25℃、48℃下保持两个月稳定无固体析出。

11、作为优选的技术方案，烟酰胺-黄芩苷-多元醇三元低共熔溶剂体系可加水稀释至黄芩苷质量浓度为0.1%～4.0%，无固体析出。

12、作为优选的技术方案，将des体系稀释至10%水溶液后，经hplc测得黄芩苷的溶解度为909.99±1.03 μg/ml，而hplc测得黄芩苷在纯水中溶解度为39.43±0.42 μg/ml，该实施实例实现黄芩苷在水中增溶，增溶倍数为23倍。

13、本发明还公开了一种制备三元低共熔溶剂的方法，包括如下步骤：

14、将烟酰胺、黄芩苷、多元醇按照质量比10:1:89-20:6:74混合，加热搅拌处理，得到均一透明的烟酰胺-黄芩苷-多元醇低共熔溶剂；所述多元醇为1,3-丙二醇和/或甘油。

15、本发明还公开了一种三元低共熔溶剂在制备化妆品或外用制剂中的应用。

16、本发明还公开了一种三元低共熔溶剂在提高黄芩苷水溶性中的应用。

17、与现有技术相比，本发明的有益效果：

18、（1） 本发明提供了一种基于低共熔溶剂（des）的黄芩苷增溶体系，通过选择具有良好应用基础的化妆品可用组分构建des体系，利用组分之间形成的氢键作用、分子间相互作用以及超分子组装效应，改变传统黄芩苷固态晶体结构所导致的低溶解性问题，使黄芩苷能够在des体系中实现有效分散和溶解。与传统物理混合、简单溶剂溶解以及固态共晶技术相比，本发明构建的黄芩苷-des体系具有液态化、组分可调控等特点，可通过调节des组成及比例优化黄芩苷与体系组分之间的相互作用，从而提高黄芩苷在体系中的溶解能力和应用稳定性。

19、（2） 本发明通过构建烟酰胺-黄芩苷-1,3-丙二醇和/或甘油des体系，利用des内部形成的氢键网络及溶剂化作用，降低黄芩苷分子间聚集倾向，提高其在体系中的分散能力和溶解性能。同时，本发明采用烟酰胺、1,3-丙二醇、甘油等具有良好应用基础的美白成分和多元醇类组分作为des组成成分，使所得体系兼具美白保湿作用，有利于拓展黄芩苷在化妆品及外用制剂领域中的应用。

20、（3） 本发明利用des这种特殊的液态超分子结构作为黄芩苷递送载体，通过调节体系极性、黏度以及分子间相互作用，为黄芩苷提供适宜的微环境，有利于促进黄芩苷在应用体系中的均匀分散，提高活性成分的利用效率。与传统水相体系相比，des能够改善难溶性植物活性成分的分散状态，为后续制剂开发及经皮递送应用提供新的载体选择。

21、（4） xrd分析表明，在实施例1-4的xrd谱图中，黄芩苷和烟酰胺的特征衍射峰消失，仅呈现宽泛的弥散峰，说明两组分原有晶体结构被破坏，表明该体系并非两种原料的简单物理混合物，而是形成了具有液态网络结构的非晶态超分子des体系。

22、（5） dft理论计算表明，黄芩苷-烟酰胺-1,3-丙二醇之间的结合能为-194.8121kj/mol，黄芩苷-烟酰胺-甘油之间的结合能为-202.4261 kj/mol，说明当体系中多元醇为甘油时，黄芩苷-烟酰胺-甘油之间的结合能力更强。甘油组des中黄芩苷浓度可达6%不析出，且加高含量水稀释后不析出。

23、（6） 热稳定性分析表明，各体系在低温阶段（<100℃）质量变化较小，具有较好的热稳定性。实施例1最大热分解速率温度为186℃，实施例2为253℃，实施例3为235℃，实施例4为240℃，说明des组成比例对体系热降解行为具有调控作用。