一种盐酸奥洛他定颗粒的流化床工艺制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种盐酸奥洛他定颗粒的微丸上药流化床工艺制备方法。

背景技术：

1、盐酸奥洛他定是一种具有拮抗组胺和稳定肥大细胞膜双重作用的抗过敏药物，广泛应用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等疾病的治疗，其起效快、安全性好，患者依从性高。但盐酸奥洛他定本身具有明显的苦涩味，直接口服会影响用药体验，尤其对于儿童和老年患者的用药依从性造成不利影响。

2、目前，盐酸奥洛他定的制剂形式包括口服片剂、颗粒剂、鼻用制剂和眼用制剂等。其中颗粒剂因服用方便、剂量易于调整，更适合儿童和吞咽困难的患者。现有盐酸奥洛他定颗粒的制备多采用湿法制粒工艺，虽然工艺成熟，但存在颗粒含量均匀度欠佳、体外溶出速度波动大、原料药苦涩味掩盖不充分、制剂长期储存稳定性差等问题。此外，部分制备工艺未对药物进行有效包覆，导致产品稳定性不足，长期储存后可能出现有关物质增加的情况。

3、微丸上药流化床工艺是一种先进的制剂制备技术，通过流化床设备将药物溶液或混悬液喷雾包覆于惰性载体表面，可实现药物的均匀负载，但已公开工艺多存在：隔离层与药层喷涂顺序倒置、单一使用润滑粉防粘效果不足、采用乙醇有机溶剂体系、药物体外溶出速率偏慢等缺陷。本发明通过全水相+三层连续喷雾+药层/隔离层，双重复配胶态二氧化硅+滑石粉，实现工艺与质量双重突破，与现有技术形成显著区别。

4、多层包覆技术，能有效改善药物口感、提高制剂稳定性。本发明选用药用蔗糖-淀粉复合蔗糖丸芯作为惰性载体，该载体具有流动性好、粒径均一、药物生物相容性佳等优点，适合流化床连续喷雾上药生产。胶态二氧化硅和滑石粉均为常用的药用辅料，具有良好的流动性和分散性，可改善制剂的加工性能和稳定性。因此，开发一种在载药层和隔离层中添加胶态二氧化硅与均质后滑石粉的盐酸奥洛他定颗粒制备方法，以进一步优化产品性能，具有重要的实际应用价值。

技术实现思路

1、本发明提供一种盐酸奥洛他定颗粒及其流化床一体化制备工艺，解决现有技术中流化床制备微丸粘壁、颗粒团聚结块、药物含量均匀度差、体外溶出波动大、制剂稳定性差、药物苦涩味掩盖不足、有机溶剂残留风险高等问题。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

2、一种盐酸奥洛他定颗粒，以药用蔗糖-淀粉复合蔗糖丸芯为载体，从内至外依次包括载药层、隔离层和包衣层；

3、1.载药层：包含盐酸奥洛他定、蔗糖、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅和均质后的滑石粉。盐酸奥洛他定作为有效成分，蔗糖即可作为填充剂，还能提高有效成分的稳定性、初步改善药物的口感；羟丙基纤维素作为粘合剂，保障载药层与药用蔗糖-淀粉复合蔗糖丸芯的牢固结合；胶态二氧化硅可提升药液的分散性与微丸的流动性，避免颗粒团聚；均质后的滑石粉粒径细小，能增强药层的润滑性和均匀性;

4、2.隔离层：由羟丙基纤维素、胶态二氧化硅和均质后的滑石粉组成。羟丙基纤维素形成致密隔离膜，提高有效成分稳定性，并且有效隔离载药层与包衣层；胶态二氧化硅与均质后的滑石粉协同作用，进一步提升隔离层的致密性与喷涂加工性能，提升制剂稳定性;

5、3.包衣层：由包衣粉形成，最终掩盖药物苦涩味，改善颗粒外观、提高药物储存稳定性。

6、各层组分的质量百分以所述药用蔗糖-淀粉复合丸芯的干基质量为100%计：

7、1.载药层：盐酸奥洛他定0.5%~0.9%、蔗糖5%~10%、羟丙基纤维素1%~3%、胶态二氧化硅0.5%~1.0%、均质后的滑石粉0.3%~1.0%；

8、2.隔离层：羟丙基纤维素0.8%~2%、胶态二氧化硅0.4%~1.0%、均质后的滑石粉0.4%~1.0%；

9、3.包衣层：包衣粉12%~18%。

10、优选地，所述药用蔗糖-淀粉复合蔗糖丸芯的粒径d90为300~600μm，丸芯中蔗糖与淀粉的质量比为 1:0.1~0.5，该粒径范围的药用蔗糖-淀粉复合蔗糖丸芯流动性优异，适配流化床连续喷雾上药；所述均质后的滑石粉粒径d90≤5μm，超细粒径可确保其在各层中均匀分散，不阻滞药物释放、不影响成品体外溶出指标。

11、优选地，所述包衣粉为欧巴代系列胃溶包衣粉（牌号39g630001-cn），或包含羟丙甲纤维素、聚乙二醇和三氯蔗糖的复合药用胃溶包衣粉；其中聚乙二醇作为增塑剂，可提升包衣层的柔韧性，三氯蔗糖作为矫味剂，可进一步改善颗粒口感。

12、本发明采用微丸上药流化床工艺制备盐酸奥洛他定颗粒，以药用蔗糖-淀粉复合蔗糖丸芯为载体，在载药层和隔离层中创新性添加胶态二氧化硅与均质后的滑石粉，通过多层包覆设计，实现了以下有益效果：

13、1.工艺稳定性提升：采用流化床微丸上药+三层连续喷雾包覆一体化流程，替代传统湿法制粒，从根源上解决药物含量不均、体外溶出波动大的问题；

14、2.辅料协同创新：载药层+隔离层同步加入胶态二氧化硅+超细均质滑石粉，形成分散-润滑双效体系，杜绝流化床喷雾过程中微丸粘壁、颗粒抱团团聚等问题；

15、3.制剂成品稳定性优异：隔离层中羟丙基纤维素、胶态二氧化硅与均质后的滑石粉形成致密防护膜，既避免药层与包衣层相互作用，又能隔绝外界环境因素影响，延长产品货架期；

16、4.药物溶出迅速、生物利用度高：活性成分均匀包覆于药用蔗糖-淀粉复合蔗糖丸芯表面，各层辅料均不阻滞药物释放，成品满足15min药物累计溶出度≥88%，药物在体内的快速吸收，生物利用度高；

17、5.口感显著改善：载药层中的蔗糖与包衣层中的矫味剂协同作用，结合多层包覆结构，有效掩盖了盐酸奥洛他定的苦涩味，适配儿童、老年吞咽困难人群用药，提高了患者用药依从性；

18、6.产安全环保合规：全程采用全水相喷液体系，不使用乙醇有机溶剂，无溶剂残留风险、车间无需防爆改造，降低生产成本与环保处理压力。

19、本发明还提供上述盐酸奥洛他定颗粒的制备方法，采用全水相微丸上药流化床一体化制备工艺，具体步骤如下：

20、1.载药层包覆：将盐酸奥洛他定、蔗糖、羟丙基纤维素溶于水，加入胶态二氧化硅和均质后的滑石粉溶液混合均匀，配置成固含量为8%~15%的含药混悬液，将药用蔗糖-淀粉复合蔗糖丸芯置于流化床设备中，开启设备，控制进风温度40~50℃，物料温度35~40℃，喷液速度5~8rpm，风量20~50m³/h，进行喷雾上药；上药完成后，继续干燥10~20分钟，至微丸水分含量≤3%，得到载药微丸；

21、2.隔离层包覆：将羟丙基纤维素溶于水，加入胶态二氧化硅和均质后的滑石粉溶液，搅拌均匀，配制成固含量3%~8%的隔离层喷液；将步骤（1）所得载药微丸置于流化床中，设定进风温度40~50℃，物料温度35~45℃，喷液速度5~8rpm，风量20-50m³/h，进行喷雾包覆；包覆完成后，干燥20-30分钟，至微丸水分含量≤2.5%，得到带隔离层的微丸；

22、3.包衣层包覆：将包衣粉加入水中，搅拌分散均匀，制成固含量为12%-20%的包衣液，过100目筛去除杂质；将步骤（2）所得带隔离层的微丸置于流化床中原位包衣，设定进风温度45~60℃，物料温度35~45℃，喷液速度6~12rpm，风量30~50m³/h，进行喷雾包衣；包衣完成后，干燥30-50分钟，至颗粒水分含量≤2.0%，筛分后得到盐酸奥洛他定颗粒成品。