一种基于物理参数微扰的蛋白质相分离预测方法及系统

本发明属于生物信息学，尤其涉及一种基于物理参数微扰的蛋白质相分离预测方法及系统。

背景技术：

1、蛋白质液-液相分离（liquid-liquid phase separation, llps）是细胞内生物大分子（特别是蛋白质和rna）通过多价弱相互作用自发聚集、形成无膜细胞器的核心物理化学机制。近年来的研究表明，llps广泛参与转录调控、应激响应、信号转导等关键细胞过程，其失调与神经退行性疾病、肿瘤等密切相关，因此准确预测蛋白质的相分离能力、解析其分子驱动机制，对于理解细胞区室化原理及发现新型药物靶点具有重要意义。

2、目前，蛋白质相分离能力的计算预测主要存在两条技术路线：一是基于flory-huggins等平均场理论的纯物理模型，此类模型具有清晰的物理可解释性，但严重依赖理想化假设，难以覆盖天然无序蛋白序列和复杂环境条件（如温度、盐浓度的变化），拟合能力较弱；二是基于全连接神经网络等深度学习的纯ai模型，此类模型通常提取序列的固有无序度、芳香族残基含量等特征进行二分类预测，具备较强的非线性拟合能力，在已知数据集上表现良好。

3、但是，现有技术存在难以克服的缺陷：第一，纯ai模型多为端到端的“黑盒”架构，训练中极易对固有无序度产生过度依赖，面对环境条件（如温度、盐浓度）变化时，会产生严重的假阳性等非物理预测，且缺乏内禀物理机制的可解释性；第二，现有物理-人工智能混合模型（如传统的pinn）中，高容量的ai修正分支往往在优化过程中覆盖、压制物理主干分支，导致“ai劫持”现象，使物理模型参数失效、梯度湮灭，模型最终退化为纯黑箱，丧失物理约束带来的外推可靠性；第三，物理公式与ai输出的简单加权融合，无法从结构上确保最终预测结果必须经过严格的物理规律校验。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供一种基于物理参数微扰的蛋白质相分离预测方法、系统、电子设备及存储介质，解决混合模型中ai修正分支易覆盖物理规律导致物理失真，以及模型在复杂环境条件变化下外推能力差、易产生非物理预测的问题。

2、为了达到上述目的，第一方面，本技术解决技术问题的技术方案是提供一种基于物理参数微扰的蛋白质相分离预测方法，包括：获取待测蛋白质的氨基酸序列及环境条件，构建至少包括蛋白质链长的输入特征，所述环境条件至少包括温度和盐浓度；将所述输入特征输入第一神经网络，由所述第一神经网络生成用于构成flory-huggins相互作用参数的物理参数，所述物理参数至少包括盐响应参数、温度响应参数和直接相互作用参数；将所述输入特征输入第二神经网络，由所述第二神经网络输出针对所述物理参数的微扰修正量，所述微扰修正量作为所述物理参数的修正项，用于对所述物理参数进行受限修正；通过受限尺度系数将所述微扰修正量叠加至所述物理参数，得到修正后的物理参数，所述受限尺度系数α为预先经训练获取的全局可学习参数；所述预先经训练的过程包括：在训练所述第一神经网络和所述第二神经网络时，对所述受限尺度系数α施加约束惩罚项，使其满足：|α·δθ|≤λ(|θphys|+εθ)，且所述修正后的物理参数满足θfinal=θphys+α·δθ；其中，θphys为所述物理参数，δθ为所述微扰修正量，α为所述受限尺度系数，λ为大于0且小于1的预设比例系数，εθ为预设的大于0的常数，θfinal为修正后的物理参数，所述第一神经网络、第二神经网络及受限尺度系数α为预先经训练获取的模型及参数；依据所述修正后的物理参数计算flory-huggins相互作用参数，所述相互作用参数包括链长临界项以及由所述盐响应参数、温度响应参数和直接相互作用参数确定的物理贡献项；将所述蛋白质链长的自然对数和所述相互作用参数输入预先基于热力学相平衡数据训练并冻结的代理网络，由所述代理网络输出稀相体积分数的自然对数值；将所述稀相体积分数的自然对数值直接映射为蛋白质饱和浓度的自然对数值，从而获得所述待测蛋白质的饱和浓度预测值。

3、在一个可能的实施方式中，所述输入特征至少包括蛋白质链长、序列组成特征、电荷分布特征、固有无序度特征、以及环境条件特征；在构建所述输入特征之前，还包括：判断所述待测蛋白质的氨基酸序列长度是否大于预设阈值；若是，则执行构建输入特征的步骤；否则，输出不满足相分离条件的预测结果；其中，所述预设阈值为30个氨基酸；对温度区间和盐浓度区间进行显式编码，并将编码后的环境条件特征纳入输入特征。

4、在一个可能的实施方式中，所述第二神经网络输出针对所述物理参数的微扰修正量的具体过程为：利用蛋白语言模型提取所述待测蛋白质的残基嵌入，经掩码均值池化和投影得到序列语义向量；其中，所述蛋白语言模型为经大规模蛋白质序列数据预训练的自监督神经网络模型，用于输出氨基酸残基的向量化嵌入表示；将所述输入特征拼接后输入环境调制网络，输出缩放调制参数和平移调制参数；其中，所述环境调制网络为包含至少一个全连接层的神经网络，该网络的输入为拼接后的特征向量，输出为用于对序列语义向量进行特征级缩放的缩放调制参数和用于进行平移的平移调制参数；对所述序列语义向量中的每个元素，执行该元素与对应的缩放调制参数相乘的运算，并将相乘结果与对应的平移调制参数相加，得到环境调制后的序列表征；基于所述环境调制后的序列表征，输出对所述物理参数进行修正的微扰修正量。

5、在一个可能的实施方式中，所述预设比例系数λ的取值范围为0.01至0.30。

6、在一个可能的实施方式中，所述flory-huggins相互作用参数χ的计算公式为：

7、χ=χcrit+χdirect+χsalt+χtemp；

8、其中，链长临界项χcrit=(1+√n)2/(2n)，n为蛋白质链长；χdirect为直接相互作用项；盐响应参数χsalt采用基于softplus和对数函数组合的平方根离子强度衰减项；温度响应参数χtemp与1/(t+εt)成正比，t为所述环境条件中的温度，εt为预设的极小正温度常数。

9、在一个可能的实施方式中，所述预先基于热力学相平衡数据训练并冻结的代理网络的构建方式为：对预设范围内的蛋白质链长和相互作用参数构造网格，采用flory-huggins相平衡数值求解得到对应的稀相体积分数；以所述网格中的蛋白质链长的自然对数和所述相互作用参数为输入，以对应的稀相体积分数的自然对数值为输出，训练多层感知机代理网络，并在训练中加入随所述相互作用参数的增大而单调递减的单调性惩罚；训练完成后保存权重和归一化元数据，得到所述预先基于热力学相平衡数据训练并冻结的代理网络。

10、在一个可能的实施方式中，在获得所述蛋白质饱和浓度预测值之后，还包括突变效应评估：将所述待测蛋白质序列中的特定关键残基突变为非交联残基，锁定所述环境条件及所述固有无序度特征不变，将突变型序列输入所述第一神经网络和第二神经网络，获取突变型饱和浓度预测值，并与所述待测蛋白质的饱和浓度预测值进行差值比对，以孤立评估特定关键残基或环境因素在驱动相分离过程中的物理贡献度。

11、第二方面，本技术提供一种基于物理参数微扰的蛋白质相分离预测系统，包括特征向量构建模块，用于获取待测蛋白质的氨基酸序列及环境条件，构建至少包括蛋白质链长的输入特征，所述环境条件至少包括温度和盐浓度；物理参数生成模块，用于将所述输入特征输入第一神经网络，由所述第一神经网络生成用于构成flory-huggins相互作用参数的物理参数，所述物理参数至少包括盐响应参数、温度响应参数和直接相互作用参数；微扰输出模块，用于将所述输入特征输入第二神经网络，由所述第二神经网络输出针对所述物理参数的微扰修正量，所述微扰修正量作为所述物理参数的修正项，用于对所述物理参数进行受限修正；受限修正模块，用于通过受限尺度系数将所述微扰修正量叠加至所述物理参数，得到修正后的物理参数，所述受限尺度系数α为预先经训练获取的全局可学习参数；所述预先经训练的过程包括：在训练所述第一神经网络和所述第二神经网络时，对所述受限尺度系数α施加约束惩罚项，使其满足：|α·δθ|≤λ(|θphys|+εθ)，且所述修正后的物理参数满足θfinal=θphys+α·δθ；其中，θphys为所述物理参数，δθ为所述微扰修正量，α为所述受限尺度系数，λ为大于0且小于1的预设比例系数，εθ为预设的大于0的常数，θfinal为修正后的物理参数，所述第一神经网络、第二神经网络及受限尺度系数α为预先经训练获取的模型及参数；参数合成模块，用于依据所述修正后的物理参数计算flory-huggins相互作用参数，所述相互作用参数包括链长临界项以及由所述盐响应参数、温度响应参数和直接相互作用参数确定的物理贡献项；代理映射模块，用于将所述蛋白质链长的自然对数和所述相互作用参数输入预先基于热力学相平衡数据训练并冻结的代理网络，由所述代理网络输出稀相体积分数的自然对数值；浓度预测模块，用于将所述稀相体积分数的自然对数值直接映射为蛋白质饱和浓度的自然对数值，从而获得所述待测蛋白质的饱和浓度预测值。

12、第三方面，本技术提供一种电子设备，包括：输入单元、存储器、至少一个处理器及输出单元，所述存储器中存储有可在所述处理器上运行的程序指令，该处理器调用程序指令能够执行基于物理参数微扰的蛋白质相分离预测方法。

13、第四方面，本技术提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现基于物理参数微扰的蛋白质相分离预测方法。

14、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

15、通过构建“物理参数先生成、ai仅微扰、热力学代理再映射”的三级结构，将人工智能分支的作用范围严格限定为对物理参数的数值修正，使其无法直接决定最终预测结果，从而从架构层面克服了传统物理-人工智能混合模型中ai分支易覆盖物理规律导致“ai劫持”、物理失真及梯度湮灭的问题；同时，利用受限尺度系数α及其数学约束条件，对ai微扰修正量进行小尺度限制，实现了“物理主导、ai微扰”的硬结构限定，从数学底层保证了物理参数的权重不被ai压制，提升了模型的训练稳定性；此外，通过预先基于热力学相平衡数据训练并冻结的代理网络，构建了物理封闭回路，使得模型输出的饱和浓度预测值必须经过严格物理规律的校验，克服了传统纯ai模型在温度、盐浓度等复杂环境条件变化下外推时易产生非物理预测、缺乏物理可解释性的缺陷，提升了模型在条件稀疏区域的外推能力和物理一致性，为蛋白质相分离行为的高精度预测提供了可靠的计算工具。