一种高韧性透明胶原水凝胶人工晶状体及其制备方法

本发明属于人工晶状体，具体涉及一种高韧性透明胶原水凝胶人工晶状体及其制备方法。

背景技术：

1、白内障及重度屈光不正等眼科疾病是导致全球患者视力损伤乃至致盲的主要原因之一。人工晶状体iol植入术是目前临床上恢复患者视力的最有效治疗手段。在微创眼科手术（如白内障超声乳化抽吸术）中，通过角膜微切口（通常为2.0～2.8mm）将折叠后的人工晶状体推入眼内囊袋，使其在眼内自动展开并恢复设计形状，从而替代病变或混浊的天然晶状体。因此，人工晶状体材料的光学透过率、生物相容性、力学强度与柔韧性（可折叠推注性能）以及在眼内环境中的长期稳定性，是决定手术疗效与远期并发症发生率的关键因素。

2、现有临床应用的人工晶状体材料主要分为硬质材料（如聚甲基丙烯酸甲基酯pmma）和软质疏水/亲水性丙烯酸酯类高分子材料。临床上广泛应用的折叠式人工晶状体多采用合成疏水性或亲水性丙烯酸酯材料，其制备过程通常通过疏水/亲水单体与交联剂（如二乙烯基苯）发生自由基聚合，模塑成型为包含中央光学部（厚度约0.5～1.2mm）及两侧支撑襻的三维结构；虽然合成丙烯酸酯材料具有良好的折叠性能和光学透明度，但其作为异质合成高分子材料，植入眼内后缺乏生物活性，长期存在诱发后囊膜混浊pco、前囊收缩及眼内慢性异物炎症反应的风险。相比之下，天然生物大分子材料具有天然的生物相容性和细胞亲和性；其中，胶原蛋白collagen作为人体天然晶状体及角膜基质的主要结构蛋白，具有极佳的生物相容性、低免疫原性以及诱导组织修复的能力，被视为理想的新一代生物基人工晶状体基质材料；例如，公开号为cn117357703a的专利文献公开的一种用于角膜损伤修复的胶原基水凝胶，但当直接将其应用或迁移至具有三维复杂几何结构及高屈光精度要求的人工晶状体领域时，存在以下严重的技术缺陷与瓶颈：

3、（1）光学透明度与力学强度的本征矛盾：未经改性的天然胶原分子在交联或成凝胶过程中极易发生自组装聚集，形成微米级或亚微米级的胶原纤维束，产生严重的日光散射，导致水凝胶呈现混浊或半透明状态，无法满足眼科光学器件的高透光率要求；

4、（2）力学韧性不足与微创植入适应性差：普通的胶原水凝胶内部网络较为脆弱、含水率高，拉伸强度与断裂伸长率较低；在通过2.0～2.8mm等微创切口进行推注折叠的过程中，水凝胶极易在应力集中处发生局域应力集中而撕裂、破损或产生不可逆的永久形变，无法满足微创推注植入的技术要求；

5、（3）眼内稳定性欠佳：纯天然胶原水凝胶易受眼内环境（如房水中的酶类及氧化微环境）影响而发生降解，导致结构失稳或光学性能衰减；

6、（4）后处理浸泡法导致三维厚体结构（光学部）内部极性分子扩散不均，引发光学各向异性与屈光度偏差；现有角膜水凝胶技术通常采用“先自组装形成凝胶、再置于丙三醇溶液中浸泡解聚”的后处理浸泡工艺；这种方式仅适用于厚度小于0.2mm的二维薄膜；然而，人工晶状体中央光学部具有显著的三维厚体结构；若直接采用后处理浸泡法，高粘度的丙三醇在厚体凝胶内部的自由扩散受限，导致凝胶表层与中心区域的胶原纤维解聚程度不一致，表层解聚彻底而中心解聚不充分，导致光学部内部产生微观密度梯度与各向异性的应力集中区，光线穿透时会发生双折射与光散射；而且，水凝胶内部各向异性的溶胀率与折射率分布，直接导致晶状体曲面曲率失真，无法精准预测和控制人工晶状体的屈光度数，难以达到眼科光学级成像质量要求；

7、（5）单一胶原网络缺乏大应变分子缠结机制，无法承受微创推注中的剧烈折叠与高剪切挤压，即抗撕裂韧性与推注恢复力不足；人工晶状体在临床微创手术中，需要经历极端的形变过程：晶状体需被卷曲折叠并强行挤入内径仅2.0～2.8mm的窄小推注器管腔中，在推注过程中受到剧烈的弯曲、压缩与高剪切应力，在经历大形变折叠时，局部化学交联键易发生不可逆断裂，特别是在光学部与支撑襻交界处（应力集中区）极其容易发生局域微撕裂或断裂；另外，材料在遭遇大应变挤压后，塑性形变占比高、弹性恢复缓慢，推注出管后易在光学部残留折痕或光学微痕，无法实现秒级无损弹性复原；

8、（6）材料整体弯曲模量偏低，缺乏支撑襻所需的生物力学支撑性与抗囊袋收缩能力；人工晶状体植入眼内后，不仅需要光学区保持透明，其两侧的支撑襻必须抵抗眼内复杂的生物力学环境，而现有胶原水凝胶整体呈现柔软的薄膜形态，其弯曲模量与抗压支撑力较低，造成支撑襻无法提供足够的机械支撑力将晶状体稳定锚定在眼内囊袋赤道部；白内障术后囊袋常发生自然机化与前囊收缩，模量较低的晶状体支撑襻在受压时极易发生弯曲、折断或永久性倾斜，进而引发人工晶状体在眼内的严重偏斜或脱位，导致严重的术后散光与屈光异常。

9、因此，如何在保持胶原水凝胶高光学透明度与良好生物相容性的前提下，同步大幅提升其力学强度与抗折叠撕裂的韧性，并赋予其长效的稳定性以实现微创折叠推注植入，是当前生物基人工晶状体领域亟待解决的核心技术难题。

技术实现思路

1、基于现有技术中存在的上述缺点和不足，本发明的目的之一是至少解决现有技术中存在的上述问题之一或多个，换言之，本发明的目的之一是提供满足前述需求之一或多个的一种高韧性透明胶原水凝胶人工晶状体及其制备方法。

2、为了达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、一种高韧性透明胶原水凝胶人工晶状体的制备方法，包括以下步骤：

4、（1）将ⅰ型胶原蛋白溶解于含丙三醇的冰醋酸溶液中，得到胶原前驱液；

5、（2）将醛基化透明质酸加入胶原前驱液中进行均质，得到均质混合液并调节ph至7.2～7.4，随后去除气泡，得到成模液；

6、（3）将成模液注入人工晶状体模具中，置于25～45℃恒温培养箱中孵育 20～60min，得到胶原-透明质酸原始水凝胶；

7、（4）将胶原-透明质酸原始水凝胶浸泡于交联浸泡液中进行交联，得到交联后的水凝胶；其中，交联浸泡液包括恶唑烷、丙三醇和水；

8、（5）将交联后的水凝胶浸泡于pbs缓冲液中进行溶剂置换，使水凝胶在生理盐水环境中达到溶胀平衡，得到高韧性透明胶原水凝胶人工晶状体；

9、其中，步骤（1）、步骤（2）分别在0～4℃条件下进行。

10、作为优选方案，所述步骤（1）中，含丙三醇的冰醋酸溶液中的丙三醇的体积分数为0.5～2%。

11、作为优选方案，所述步骤（1）中，ⅰ型胶原蛋白与含丙三醇的冰醋酸溶液的比例为（8～15）mg：1ml。

12、作为优选方案，所述步骤（1）中，冰醋酸溶液的浓度为0.5～2m。

13、作为优选方案，所述步骤（2）中，醛基化透明质酸与ⅰ型胶原蛋白的质量比为1：（2～10）。

14、作为优选方案，所述步骤（2）中，均质为：500～1000 rpm速度搅拌或超声混合10～20 min。

15、作为优选方案，所述步骤（2）中，通过滴加氢氧化钠溶液调节ph。

16、作为优选方案，所述步骤（2）中，通过在10000～20000rpm离心5～10 min去除气泡。

17、本发明还提供如上任一项方案所述的制备方法制得的高韧性透明胶原水凝胶人工晶状体。

18、作为优选方案，高韧性透明胶原水凝胶人工晶状体的透光率不低于95%。

19、本发明与现有技术相比，有益效果是：

20、（1）本发明通过在胶原蛋白发生热力学自组装过程中即直接引入极性分子丙三醇，在液相前驱体阶段实现极性分子与胶原分子的分子级均匀混合，进而原位调控胶原纤维的解聚与纳米级自组装，彻底消除厚体凝胶内部的密度梯度与应力集中，从而得到高透光（＞95%）、各向同性且屈光度数精准控制的胶原水凝胶人工晶状体光学部；

21、（2）本发明通过在体系中引入醛基化透明质酸ha-cho构建高分子缠结网络，并配合恶唑烷开环发生多官能团化学交联，形成“物理缠结-共价交联”双重应力耗散高韧性网络，从而赋予人工晶状体卓越的抗撕裂韧性与大形变弹性恢复力，实现可180°折叠、顺利穿越2.0～2.8mm微创推注管腔而不发生微裂纹，且出管后迅速弹性复原；

22、（3）本发明利用醛基化透明质酸高分子链的刚性骨架、多活性氨基位点与恶唑烷的高密度交联网络，协同提升水凝胶的弯曲模量与三维结构稳定性，使得人工晶状体的支撑襻具备充足的生物力学撑开力，能有效抵御白内障术后囊袋的自然机化收缩压，防止晶状体发生偏斜或脱位，确保其在眼内囊袋中的长效居中性与解剖结构稳定性。